A New Target in CTCL: Treating the Skin, Blood, and Lymph Nodes

december 7, 2021admin

H&O Wat zijn de belangrijkste subtypen van cutaan T-cel lymfoom?

SH Cutaan T-cellymfoom (CTCL) verwijst naar een groep van non-Hodgkin-lymfomen die zich voornamelijk of uitsluitend in de huid presenteren. De meest voorkomende subtypen zijn mycosis fungoides, dat vaak synoniem wordt gebruikt met CTCL, en het syndroom van Sézary.

Mycosis fungoides is een epidermotroop T-cellymfoom; de kwaadaardige T-cellen bevinden zich in de buurt van de epidermis in de dermale epidermale junctie. Patiënten kunnen huidlaesies hebben die bestaan uit patches, plaques of tumoren, of een diffuse rode huid die wordt aangeduid met erythroderma.

Het syndroom van Sezary werd vroeger beschouwd als een leukemische variant van mycosis fungoides, maar het wordt nu erkend als een apart subtype van CTCL. De kwaadaardige cellen die geassocieerd worden met mycosis fungoides en het syndroom van Sézary zijn vergelijkbaar maar niet identiek. Het syndroom van Sézary gaat vaak gepaard met erythrodermie.

In de Verenigde Staten is de incidentie van mycosis fungoides en het syndroom van Sézary ongeveer 2000 nieuwe gevallen per jaar. De prevalentie ligt waarschijnlijk veel hoger, omdat veel patiënten met een ziekte in een vroeger stadium of patiënten die baat hebben bij nieuwere behandelingen, vaak langdurige of zelfs normale overlevingskansen hebben.

H&O varieert de prognose?

SH De prognose varieert afhankelijk van het ziektestadium. Het stadium is gebaseerd op het type huidlaesies (vlekken en plaques versus tumoren versus erythroderma), de omvang van het lichaamsoppervlak (minder of meer dan 10%), de aan- of afwezigheid van extracutane betrokkenheid, en, indien aanwezig, het type extracutane betrokkenheid. Bijvoorbeeld, patiënten met vlekken en/of plaques die minder dan 10% van hun lichaamsoppervlak beslaan worden geclassificeerd als 1A, en die met vlekken en/of plaques die meer dan 10% beslaan worden geclassificeerd als 1B. Patiënten met tumorziekte (2B) of extracutane manifestaties waarbij bloed, lymfeklieren of organen betrokken zijn, worden beschouwd als patiënten met een verder gevorderde ziekte.

De meerderheid van de patiënten met mycosis fungoides presenteert zich met ziekte in een vroeg stadium, en deze patiënten hebben meestal een goede of normale prognose. Patiënten met ziekte in stadium 1A, en veel patiënten met ziekte in stadium 1B, zullen dezelfde levensverwachting hebben als mensen van vergelijkbare leeftijd en gezondheid zonder mycosis fungoides. Dit is gedeeltelijk te danken aan de lage percentages van progressie naar ziekte in een hoger stadium, wat gedeeltelijk kan worden toegeschreven aan het succes van huidgerichte therapie.

Patiënten met een vergevorderd ziektestadium (2B of hoger) hebben vaak een kortere levensverwachting. Ons inzicht in hun prognose is echter grotendeels gebaseerd op historische gegevens. In het afgelopen decennium zijn verschillende nieuwe systemische therapieën ontwikkeld, en het is mogelijk dat de prognose voor patiënten met ziekte in een gevorderd stadium verbetert.

H&O Wat is het doel van de behandeling?

H Het doel van de behandeling is meestal een effectieve behandeling van het lymfoom om de symptomen te verbeteren (kwaliteit van leven verbeteren) en het risico van progressie te minimaliseren (hopelijk de lengte van het leven verlengen). Hoewel er geen afdoende gegevens zijn die aantonen dat een specifieke therapie de algehele overleving kan verbeteren, is de hoop dat met langdurige, veilige ziektecontrole (vaak met continue of onderhoudstherapie) het mogelijk is de overleving te maximaliseren en tegelijkertijd de dagelijkse symptomen van de ziekte en de bijwerkingen van therapieën te minimaliseren.

H&O Hoe werken dermatologen en oncologen samen om patiënten met CTCL te behandelen?

SH CTCL wordt naar mijn mening het best behandeld in een interdisciplinaire setting. Voor de meeste patiënten is de eerste horde een juiste diagnose. De diagnose van mycosis fungoides wordt meestal gesteld door een dermatoloog die biopten heeft genomen van klinisch verdachte laesies (vaak multipele), in samenwerking met een patholoog (dermatopatholoog of hematopatholoog) met ervaring in cutane lymfomen. Bij het syndroom van Sézary moet de diagnose worden gesteld door onderzoek van huidbiopsieën en van het perifere bloed, indien de ziekte klinisch wordt vermoed. In veel gevallen kan de diagnose niet worden gesteld op basis van een huidbiopsie alleen, maar is een klinisch-pathologische correlatie vereist om andere processen uit te sluiten, zoals medicijnreacties en andere typen huiduitslag, lymfomen of mimische ziektebeelden.

Veel patiënten met een ziekte in een vroeg stadium zullen alleen worden behandeld met een op de huid gerichte therapie, zoals lokale corticosteroïden, fototherapie of andere geneesmiddelen. Deze patiënten worden adequaat behandeld door een dermatoloog alleen. Door de integratie van meer systemische middelen die veilig en effectief zijn in eerdere behandelingslijnen, spelen oncologen nu echter vaak een integrale rol eerder in het behandelingsverloop, in tegenstelling tot het alleen voorschrijven van chemotherapie aan patiënten met zeer vergevorderde ziekte. Oncologen kunnen orale retinoïden, interferonen, histon deacetylase (HDAC) remmers, antilichaam drug conjugaten, nieuwe antilichamen, andere immunotherapieën en uiteindelijk chemotherapie voorschrijven. Natuurlijk kunnen in elke klinische setting de belangstelling, het comfort en de deskundigheid van de individuele arts buiten zijn of haar specifieke opleiding (oncologie versus dermatologie) dicteren wie in de eerste plaats welke behandelingen begeleidt en beheert. Zelfs als de oncoloog in de eerste plaats de systemische therapie geeft, kan de dermatoloog een cruciale expertise inbrengen om de huidsymptomen aan te pakken, die vaak sterk correleren met de levenskwaliteit van de patiënt. Bovendien wordt immunotherapie steeds meer geïntegreerd in de standaardtherapie, waardoor het identificeren van behandelingsgerelateerde huiduitslag – en het onderscheiden ervan van progressie van het lymfoom – een essentieel onderdeel wordt van de behandeling van CTCL.

H&O Hoe wordt de therapie geselecteerd?

SH In eerste instantie wordt de therapiekeuze grotendeels gebaseerd op het ziektestadium. Bij de meeste patiënten zal de ziekte op lange termijn worden behandeld, meestal met opeenvolgende therapieën.

Als de ziekte alleen de huid betreft, kan deze goed worden behandeld met een op de huid gerichte therapie, al dan niet met een milder systemisch middel. Er zijn veel therapieën beschikbaar en er zijn weinig gegevens die een voorkeursvolgorde aangeven. Patiënten beginnen de behandeling echter meestal met de veiligste of minst toxische therapie die een kans heeft om de ziekte onder controle te krijgen. Bij patiënten met ziekte in een vroeger stadium of met minder symptomen is de gekozen therapie niet altijd de krachtigste optie. Vaak is het doel bij deze patiënten de ziekte op lange termijn onder controle te houden en daarbij ernstige bijwerkingen tot een minimum te beperken en cumulatieve toxiciteit te vermijden. Voorbeelden van deze strategie zijn patiënten met huidziekten in een vroeg stadium die fototherapie krijgen, zoals smalband ultraviolet B, of patiënten met het Sézary-syndroom met een lage belasting die extracorporale fotoferese krijgen. Bij beide behandelingen kan meer tijd nodig zijn om een respons te zien, maar ze kunnen veilig worden gegeven, vaak gedurende jaren, zonder cumulatieve toxiciteit. Voor patiënten met zeer symptomatische of sneller progressieve ziekte kan een “slow go”-aanpak natuurlijk niet voldoende zijn. Behandelingsplannen moeten worden geïndividualiseerd en regelmatig opnieuw worden beoordeeld.

Patiënten met een significante ziekte buiten de huid moeten systemisch worden behandeld, vaak in combinatie met een op de huid gerichte therapie. In ons centrum bestaat de eerstelijns systemische therapie, indien van toepassing, vaak uit mildere middelen, zoals orale retinoïden of lage doses oraal methotrexaat. Veel centra gebruiken interferon voor patiënten met vroege ziekte. Voor patiënten met een hogere ziektelast kunnen HDAC-remmers, zoals romidepsine (Istodax, Celgene), een snellere respons geven.

Nieuwe gegevens over therapieën met een hoge werkzaamheid, zoals mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) en brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics), ondersteunen het belang van toevoeging van deze middelen aan de routinezorg. Deze therapieën werden aanvankelijk bestudeerd in de multipel-relapsed setting, maar sommige worden nu eerder in het behandelingsverloop gebruikt op grond van de aangetoonde hoge respons in gerandomiseerde studies waarin ze werden vergeleken met andere standaardmedicijnen. Wij hebben de neiging de meer traditionele cytotoxische chemotherapieën voor latere behandelingslijnen te reserveren, omdat deze middelen niet noodzakelijkerwijs doeltreffender zijn dan andere therapieën en tot meer significante immunosuppressie kunnen leiden.

H&O Wat voor soort geneesmiddel is mogamulizumab?

SH Mogamulizumab is een monoklonaal antilichaam dat zich richt tegen de chemokinereceptor type 4 (CCR4), met versterkte antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit als zijn primaire werkingsmechanisme. Mogamulizumab wordt in eerste instantie wekelijks en vervolgens om de week toegediend via een intraveneus infuus. Het werd voor het eerst onderzocht in Japan bij patiënten met humaan T-cel leukemie/lymfoom virus type 1 (HTLV-1)-geassocieerd lymfoom. CCR4 komt tot expressie op veel T-cellen, en de meeste patiënten met mycosis fungoides of het syndroom van Sézary zijn CCR4-positief. In vroege studies bleek mogamulizumab werkzaam bij patiënten met deze ziekten, met bijzonder hoge responspercentages bij patiënten met het syndroom van Sézary.

H&O Wat laten de fase-3-gegevens zien?

De resultaten van deze vroege studies leidden tot de grote, gerandomiseerde fase 3-studie MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). In deze studie werden patiënten willekeurig toegewezen aan mogamulizumab (n=186) of de orale HDAC-remmer vorinostat (Zolinza, Merck; n=186). Patiënten die in aanmerking kwamen, hadden eerder behandelde mycosis fungoides of het syndroom van Sézary. Patiënten werden uitgesloten indien zij een grootceltransformatie van mycosis fungoides hadden. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. Secundaire eindpunten waren totale respons, duur van de respons, veiligheid, verbetering in kwaliteit van leven, en respons per compartiment (de huid, bloed, lymfeklieren, en viscera).

Progressievrije overleving was meer dan het dubbele met mogamulizumab versus vorinostat, met 7,7 maanden versus 3,1 maanden (hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; gestratificeerde log-rank P<.0001). Het totale responspercentage was 28% voor mogamulizumab versus 5% voor vorinostat, een significant verschil. Mogamulizumab was bijzonder effectief bij patiënten met het syndroom van Sézary, met een responspercentage van 37% (versus 2% met vorinostat). Bij patiënten met mycosis fungoides was de respons 21% voor mogamulizumab versus 7% voor vorinostat.

Vorinostat werd in 2006 goedgekeurd. Een fase 2-studie door Duvic en collega’s toonde een responspercentage van 24,2% in de intention-to-treat populatie. In een daaropvolgende fase 2b-studie door Olsen en collega’s was de totale respons 29,7%. Enigszins verrassend was dat de respons van vorinostat in de MAVORIC-studie slechts 5% bedroeg. Deze discrepantie wordt gedeeltelijk verklaard door het striktere gebruik van een globale respons (beoordeling van alle compartimenten) in de MAVORIC-studie in vergelijking met een primaire huidbeoordeling in de spilfase 2-studie van vorinostat. Wanneer alleen het huidcompartiment werd onderzocht, was het responspercentage 42% voor mogamulizumab versus 16% voor vorinostat. Respons in het bloed werd waargenomen in 67% van de mogamulizumab-arm versus 18% van de vorinostat-arm. De lymfeklierrespons was 15% versus 4%. In beide behandelingsgroepen was het responspercentage in de ingewanden 0%.

De studie beoordeelde ook de kwaliteit van leven. Symptomen, functie en algehele kwaliteit van leven waren verbeterd met mogamulizumab versus vorinostat op alle studiepunten. Patiënten met de hoogste niveaus van symptoomlast en functionele beperkingen ondervonden het sterkste voordeel van mogamulizumab voor de kwaliteit van leven.

H&O Wat is het belang van progressievrije overleving als eindpunt bij CTCL?

Het dagelijks belasten van patiënten met CTCL met de symptomen van de huidziekte is een van de grootste problemen. Verbetering van de kwaliteit van leven is vaak gebaseerd op de respons van het lymfoom op de behandeling. Hoe langer de behandeling effectief is, hoe langer de symptomen onder controle kunnen worden gehouden. Bij patiënten met een ziekte in een gevorderd stadium kunnen de doelstellingen van de therapie echter meer gericht zijn op het minimaliseren van het risico op progressie of overlijden. In beide gevallen – ervan uitgaande dat de bijwerkingen van de behandeling beheersbaar zijn – zal een langere progressievrije overleving waarschijnlijk correleren met een langer klinisch voordeel.

Tot op heden heeft geen enkele therapie bij CTCL een voordeel aangetoond voor de algehele overleving, hoewel er weinig gerandomiseerde trials zijn afgerond om dit eindpunt te beoordelen. Bovendien worden patiënten over het algemeen behandeld met sequentiële therapie, dus tenzij een behandeling curatief is, kan het moeilijk zijn om vast te stellen hoe een bepaalde therapie onafhankelijk de algehele overleving beïnvloedt. De MAVORIC-studie toonde echter aan dat mogamulizumab de progressievrije overleving deed toenemen met een redelijk responspercentage, terwijl ook de levenskwaliteit verbeterde. Mogamulizumab verbeterde dus zowel hoe patiënten zich voelden als zorgde voor controle van de ziekte op langere termijn.

H&O Wat zijn de toxiciteiten geassocieerd met mogamulizumab?

SH In de MAVORIC-studie traden graad 3 of 4 bijwerkingen van welke oorzaak dan ook op bij een percentage van 41% in beide behandelingsgroepen. In het algemeen werd mogamulizumab relatief goed verdragen. Uitslag, een bekende bijwerking, trad op bij 35% van de patiënten. Graad 3 of 4 uitslag trad op bij 5%. De meeste huiduitslag verdween na behandeling met corticosteroïden. Het kan een uitdaging zijn om te onderscheiden of de huiduitslag een symptoom van de ziekte is of een behandelingsgerelateerde bijwerking. Het is soms mogelijk om dat oordeel klinisch te vellen, maar een biopsie kan nodig zijn.

De percentages all-grade infecties van de bovenste luchtwegen waren 22% met mogamulizumab versus 16% met vorinostat. Huidinfecties traden op in respectievelijk 19% vs 13%. Infusiegerelateerde reacties van alle ernst, die worden waargenomen bij andere antilichamen, werden gemeld bij 33% van de patiënten die werden behandeld met mogamulizumab.

Een studie in Japan identificeerde een potentieel veiligheidsrisico bij patiënten die werden behandeld met mogamulizumab voor volwassen T-cel leukemie lymfoom (ATL) en die vervolgens overgingen tot allogene stamceltransplantatie. Een retrospectieve analyse suggereerde dat patiënten die binnen 2 maanden na hun laatste injectie met mogamulizumab werden getransplanteerd, een hoger percentage hooggradige graft-vs-hostziekte hadden. In de MAVORIC-studie werden slechts weinig patiënten met CTCL getransplanteerd, zodat er geen gegevens waren om de waarneming bij ATL-patiënten in Japan te ondersteunen of te weerleggen. Artsen moeten zich echter bewust zijn van dit risico wanneer het behandelingsverloop behandeling met mogamulizumab inhoudt, direct of onmiddellijk gevolgd door allogene transplantatie.

H&O Wat zijn uw conclusies uit de MAVORIC-studie?

SH Op basis van de MAVORIC-studie is mogamulizumab een belangrijke en hoognodige nieuwe therapie voor CTCL. De werkzaamheid van mogamulizumab is mogelijk het grootst in het bloedcompartiment en de respons is het grootst bij patiënten met het syndroom van Sézary. De sterke activiteit in het bloed verhoogt de mogelijkheid dat mogamulizumab, naast het gebruik als enkelvoudig middel, kan worden gebruikt in combinatie met huidgerichte therapieën of andere behandelingen die synergetisch kunnen werken met een monoklonaal antilichaam.

Disclosure

Dr Horwitz heeft adviesvergoedingen en onderzoeksfinanciering ontvangen van ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda, en Seattle Genetics. Hij is consultant voor Corvus, Innate, miRagen, en Portola. Hij heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van Celgene Corporation en Verastem.

A New Target in CTCL: Treating the Skin, Blood, and Lymph Nodes

Geef een antwoord Antwoord annuleren