Alcoholmetabolisme: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Alcoholmetabolisme: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Zwaar drinken brengt mensen in gevaar voor veel nadelige gevolgen voor de gezondheid, waaronder alcoholisme, leverbeschadiging en diverse vormen van kanker. Maar sommige mensen lijken een groter risico te lopen dan anderen om deze problemen te ontwikkelen. Waarom drinken sommige mensen meer dan anderen? En waarom ontwikkelen sommige mensen die drinken problemen en andere niet?

Onderzoek toont aan dat alcoholgebruik en alcoholgerelateerde problemen worden beïnvloed door individuele variaties in het alcoholmetabolisme, of de manier waarop alcohol door het lichaam wordt afgebroken en geëlimineerd. Het alcoholmetabolisme wordt bepaald door genetische factoren, zoals variaties in de enzymen die alcohol afbreken, en door omgevingsfactoren, zoals de hoeveelheid alcohol die een persoon consumeert en zijn of haar algemene voeding. Door verschillen in het alcoholmetabolisme lopen sommige mensen een groter risico op alcoholproblemen, terwijl anderen in ieder geval enigszins beschermd zijn tegen de schadelijke effecten van alcohol.

Deze Alcohol Alert van het National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism beschrijft het basisproces dat betrokken is bij de afbraak van alcohol, en hoe giftige bijproducten van het alcoholmetabolisme kunnen leiden tot problemen zoals alcoholische leverziekte, kanker en pancreatitis. Deze waarschuwing beschrijft ook bevolkingsgroepen die een bijzonder risico lopen op problemen als gevolg van het alcoholmetabolisme, alsmede mensen die genetisch “beschermd” kunnen zijn tegen deze schadelijke effecten.

De CHEMISCHE AFBREUK VAN ALCOHOL

Alcohol wordt via verschillende processen of routes gemetaboliseerd. Bij de meest voorkomende daarvan zijn twee enzymen betrokken: alcoholdehydrogenase (ADH) en aldehyde-dehydrogenase (ALDH). Deze enzymen helpen de alcoholmolecule te splitsen, waardoor deze uit het lichaam kan worden verwijderd. Eerst metaboliseert ADH alcohol tot acetaldehyde, een zeer giftige stof en bekend carcinogeen (1). Vervolgens wordt acetaldehyde in een tweede stap verder gemetaboliseerd tot een ander, minder actief bijproduct, acetaat genaamd (1), dat vervolgens wordt afgebroken tot water en kooldioxide, zodat het gemakkelijk kan worden geëlimineerd (2).

Andere enzymen-

De enzymen cytochroom P450 2E1 (CYP2E1) en catalase breken alcohol ook af tot acetaldehyde. CYP2E1 is echter alleen actief nadat een persoon grote hoeveelheden alcohol heeft geconsumeerd, en catalase metaboliseert slechts een klein deel van de alcohol in het lichaam (1). Kleine hoeveelheden alcohol worden ook verwijderd door een wisselwerking met vetzuren, waarbij verbindingen worden gevormd die vetzuurethylesters (FAEE’s) worden genoemd. Aangetoond is dat deze verbindingen bijdragen tot schade aan de lever en alvleesklier (3).

De chemische afbraak van alcohol

De chemische naam voor alcohol is ethanol (CH3CH2OH). Het lichaam verwerkt en verwijdert ethanol in afzonderlijke stappen. Chemische stoffen, enzymen genaamd, helpen om het ethanolmolecuul op te splitsen in andere verbindingen (of metabolieten), die gemakkelijker door het lichaam kunnen worden verwerkt. Sommige van deze tussenmetabolieten kunnen schadelijke effecten op het lichaam hebben.

De meeste ethanol in het lichaam wordt in de lever afgebroken door een enzym dat alcoholdehydrogenase (ADH) wordt genoemd, dat ethanol omzet in een giftige verbinding die acetaldehyde (CH3CHO) wordt genoemd, een bekend carcinogeen. Acetaldehyde is echter over het algemeen van korte duur; het wordt snel afgebroken tot een minder giftige verbinding die acetaat (CH3COO-) wordt genoemd, door een ander enzym dat aldehydede dehydrogenase (ALDH) wordt genoemd. Acetaat wordt vervolgens afgebroken tot kooldioxide en water, voornamelijk in andere weefsels dan de lever.

Acetaldehyde: een giftig bijproduct- Veel van het onderzoek naar het alcoholmetabolisme is gericht op een tussenproduct dat vroeg in het afbraakproces optreedt – acetaldehyde. Hoewel acetaldehyde van korte duur is en gewoonlijk slechts korte tijd in het lichaam aanwezig is voordat het verder wordt afgebroken tot acetaat, kan het aanzienlijke schade veroorzaken. Dit is vooral duidelijk in de lever, waar het grootste deel van het alcoholmetabolisme plaatsvindt (4). Een deel van het alcoholmetabolisme vindt ook plaats in andere weefsels, waaronder de alvleesklier (3) en de hersenen, waardoor schade aan cellen en weefsels kan ontstaan (1). Bovendien worden kleine hoeveelheden alcohol gemetaboliseerd tot acetaldehyde in het maagdarmkanaal, waardoor deze weefsels worden blootgesteld aan de schadelijke effecten van acetaldehyde (5).

Naast de toxische effecten geloven sommige onderzoekers dat acetaldehyde verantwoordelijk kan zijn voor sommige van de gedragsmatige en fysiologische effecten die eerder aan alcohol werden toegeschreven (6). Wanneer acetaldehyde bijvoorbeeld wordt toegediend aan proefdieren, leidt dit tot incoördinatie, geheugenstoornissen en slaperigheid, effecten die vaak in verband worden gebracht met alcohol (7).

Andere onderzoekers melden echter dat acetaldehydeconcentraties in de hersenen niet hoog genoeg zijn om deze effecten te veroorzaken (7). Dit komt omdat de hersenen een unieke barrière van cellen hebben (de bloed-hersenbarrière) die helpt de hersenen te beschermen tegen giftige producten die in de bloedbaan circuleren. Het is echter mogelijk dat acetaldehyde in de hersenen zelf wordt geproduceerd wanneer alcohol wordt gemetaboliseerd door de enzymen catalase (8,9) en CYP2E1 (10).

De GENETISCHE BEHINDING VAN METABOLISME

Hoeveel iemand ook drinkt, het lichaam kan slechts een bepaalde hoeveelheid alcohol per uur metaboliseren (2). Die hoeveelheid varieert sterk van individu tot individu en hangt af van een reeks factoren, waaronder de grootte van de lever (1) en de lichaamsmassa.

Bovendien blijkt uit onderzoek dat verschillende mensen verschillende variaties van de ADH- en ALDH-enzymen dragen. Deze verschillende versies kunnen worden herleid tot variaties in hetzelfde gen. Sommige van deze enzymvarianten werken meer of minder efficiënt dan andere; dit betekent dat sommige mensen alcohol sneller kunnen afbreken tot acetaldehyde, of acetaldehyde tot acetaat, dan anderen. Een snel ADH-enzym of een traag ALDH-enzym kan ertoe leiden dat giftig acetaldehyde zich in het lichaam ophoopt, waardoor gevaarlijke en onaangename effecten ontstaan die ook van invloed kunnen zijn op iemands risico op verschillende alcoholgerelateerde problemen, zoals het ontwikkelen van alcoholisme.

Het is aangetoond dat het type ADH en ALDH dat iemand bezit van invloed is op hoeveel hij of zij drinkt, wat op zijn beurt van invloed is op zijn of haar risico op het ontwikkelen van alcoholisme (11). Bijvoorbeeld, hoge niveaus van acetaldehyde maken drinken onaangenaam, met als gevolg blozen in het gezicht, misselijkheid, en een snelle hartslag. Deze “blozende” reactie kan zelfs optreden wanneer slechts matige hoeveelheden alcohol worden geconsumeerd. Mensen die drager zijn van genenvariëteiten voor snelle ADH of langzame ALDH, die de verwerking van aceetaldehyde in het lichaam vertragen, zullen bijgevolg minder drinken en zijn dus enigszins “beschermd” tegen alcoholisme (hoewel zij, zoals later besproken, een groter risico lopen op andere gevolgen voor hun gezondheid wanneer zij toch drinken).

Genetische verschillen in deze enzymen kunnen helpen verklaren waarom sommige etnische groepen meer of minder aan alcohol gerelateerde problemen hebben. Zo komt een versie van het ADH-enzym, ADH1B*2 genaamd, veel voor bij mensen van Chinese, Japanse en Koreaanse afkomst, maar zelden bij mensen van Europese en Afrikaanse afkomst (12). Een andere versie van het ADH-enzym, ADH1B*3 genaamd, komt voor bij 15 tot 25 procent van de Afro-Amerikanen (13). Deze enzymen beschermen tegen alcoholisme (14) door alcohol zeer efficiënt te metaboliseren tot acetaldehyde, wat leidt tot verhoogde acetaldehydegehaltes die het drinken onaangenaam maken (15). Anderzijds vond een recente studie van Spence en collega’s (16) dat twee variaties van het ALDH enzym, ALDH1A1*2 en ALDH1A1*3, geassocieerd kunnen worden met alcoholisme bij Afro-Amerikaanse mensen.

Hoewel deze genetische factoren drinkpatronen beïnvloeden, zijn omgevingsfactoren ook belangrijk bij de ontwikkeling van alcoholisme en andere alcoholgerelateerde gevolgen voor de gezondheid. Higuchi en collega’s (17) vonden bijvoorbeeld dat naarmate de alcoholconsumptie in Japan tussen 1979 en 1992 toenam, het percentage Japanse alcoholisten die de beschermende ADH1B*2 genversie droegen, toenam van 2,5 tot 13 procent. Bovendien, ondanks het feit dat meer inheemse Amerikanen sterven aan alcoholgerelateerde oorzaken dan enige andere etnische groep in de Verenigde Staten, toont onderzoek aan dat er geen verschil is in de percentages van alcoholmetabolisme en enzympatronen tussen inheemse Amerikanen en blanken (18). Dit suggereert dat de percentages alcoholisme en alcoholgerelateerde problemen worden beïnvloed door andere omgevings- en/of genetische factoren.

HEALTH CONSEQUENCES OF ALCOHOL USE

Alcoholmetabolisme en kanker-Alcoholgebruik kan bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van verschillende vormen van kanker, waaronder kanker van de bovenste luchtwegen, de lever, de dikke darm of het rectum, en de borst (19). Dit gebeurt op verschillende manieren, onder meer door de toxische effecten van acetaldehyde (20).

Waar vindt het alcoholmetabolisme plaats

Alcohol wordt in het lichaam voornamelijk door de lever gemetaboliseerd. De hersenen, alvleesklier en maag metaboliseren alcohol ook.

Veel zware drinkers krijgen geen kanker, en sommige mensen die slechts matig drinken krijgen wel alcoholgerelateerde kanker. Onderzoek suggereert dat net zoals sommige genen mensen kunnen beschermen tegen alcoholisme, genetica ook kan bepalen hoe kwetsbaar iemand is voor de kankerverwekkende effecten van alcohol (5).

Ironiek genoeg kunnen juist de genen die sommige mensen beschermen tegen alcoholisme, hun kwetsbaarheid voor alcoholgerelateerde kankers vergroten. Het Internationaal Instituut voor Kankeronderzoek (21) stelt dat acetaldehyde als kankerverwekkende stof moet worden geclassificeerd. Acetaldehyde bevordert kanker op verschillende manieren – bijvoorbeeld door het kopiëren (d.w.z. repliceren) van DNA te verstoren en door een proces te remmen waarbij het lichaam beschadigd DNA herstelt (5). Uit studies is gebleken dat mensen die aan grote hoeveelheden acetaldehyde worden blootgesteld, een groter risico lopen om bepaalde vormen van kanker te ontwikkelen, zoals mond- en keelkanker (5). Hoewel deze mensen vaak minder vaak grote hoeveelheden alcohol consumeren, suggereren Seitz en collega’s (5) dat wanneer zij wel drinken, hun risico voor het ontwikkelen van bepaalde kankers hoger is dan drinkers die aan minder acetaldehyde worden blootgesteld tijdens het alcoholmetabolisme.

Acetaldehyde is niet het enige kankerverwekkende bijproduct van het alcoholmetabolisme. Wanneer alcohol door CYP2E1 wordt gemetaboliseerd, worden zeer reactieve zuurstofhoudende moleculen – reactieve zuurstofsoorten (ROS) – geproduceerd. ROS kunnen eiwitten en DNA beschadigen of met andere stoffen interageren om kankerverwekkende verbindingen te maken (22).

Foetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD)-Zwangere vrouwen die zwaar drinken lopen een nog groter risico op problemen. Slechte voeding kan ertoe leiden dat de moeder alcohol langzamer metaboliseert, waardoor de foetus gedurende langere tijd aan hoge alcoholniveaus wordt blootgesteld (23). Een verhoogde blootstelling aan alcohol kan ook verhinderen dat de foetus de nodige voeding via de placenta krijgt (24). Bij ratten is aangetoond dat ondervoeding van de moeder bijdraagt tot een trage groei van de foetus, een van de kenmerken van FASD, een spectrum van geboorteafwijkingen die in verband worden gebracht met drinken tijdens de zwangerschap (23). Deze bevindingen suggereren dat het beheersen van de voeding bij zwangere vrouwen die drinken, kan helpen om de ernst van FASD te verminderen (25).

Alcoholische leverziekte – als het belangrijkste orgaan dat verantwoordelijk is voor de afbraak van alcohol, is de lever bijzonder kwetsbaar voor de effecten van het alcoholmetabolisme. Meer dan 90 procent van de mensen die zwaar drinken, krijgt leververvetting, een vorm van leverziekte. Toch zal slechts 20 procent de ernstiger alcoholische leverziekte en levercirrose ontwikkelen (26).

Alcoholische pancreatitis-Alcoholmetabolisme vindt ook plaats in de alvleesklier, waardoor dit orgaan wordt blootgesteld aan hoge niveaus van giftige bijproducten zoals acetaldehyde en FAEE’s (3). Toch ontwikkelt minder dan 10 procent van de zware alcoholgebruikers alcoholische pancreatitis – een ziekte die de pancreas onomkeerbaar vernietigt – wat suggereert dat alcoholgebruik alleen niet voldoende is om de ziekte te veroorzaken. Onderzoekers speculeren dat omgevingsfactoren zoals roken en de hoeveelheid en het patroon van drinken en voedingsgewoonten, alsook genetische verschillen in de wijze waarop alcohol wordt gemetaboliseerd, ook bijdragen tot de ontwikkeling van alcoholische pancreatitis, hoewel geen van deze factoren definitief in verband is gebracht met de ziekte (27).

CONCLUSIE

Onderzoekers blijven de redenen onderzoeken waarom sommige mensen meer drinken dan anderen en waarom sommigen ernstige gezondheidsproblemen ontwikkelen ten gevolge van hun drankgebruik. Verschillen in de manier waarop het lichaam alcohol afbreekt en verwijdert, kunnen de sleutel zijn tot de verklaring van deze verschillen. Nieuwe informatie zal onderzoekers helpen bij het ontwikkelen van op metabolisme gebaseerde behandelingen en behandelaars betere instrumenten geven om te bepalen wie het risico loopt alcoholgerelateerde problemen te ontwikkelen.