Alpha 2 Adrenerge Receptor
α2-Adrenoceptoren
α2-Adrenoceptoren zijn ook wijd verspreid over het lichaam. Wellicht de meest uitvoerig gekarakteriseerde werking is de prejunctioneel gemedieerde remming van neurotransmitter-afgifte uit vele perifere en centrale neuronen. De demonstratie dat dit effect een ander farmacologisch profiel heeft dan acties gemedieerd door postjunctionele α-adrenoceptoren, zoals vasculaire contractie, leidde oorspronkelijk tot de indeling van α-adrenoceptoren in de α1- en α2-subtypes. Activatie van prejunctionele α2-autoreceptoren op sympathische neuronen resulteert in een sympatholytische werking. α2-adrenoceptoren zijn ook aanwezig op postjunctionele plaatsen, waar zij acties bewerkstelligen zoals gladde spiercontractie, bloedplaatjesaggregatie en remming van de insulinesecretie. Veel reacties van α2-adrenoceptor agonisten worden gemedieerd door remming van adenylyl cyclase als gevolg van interactie van het agonist-receptor complex met Gi, hoewel andere second messengers nog gekarakteriseerd moeten worden.
Drie α2-adrenoceptor eiwitten zijn gekloond. Deze recombinante receptoren resulteren in vier verschillende farmacologische profielen, aangezien de α2A-adrenoceptor blijkt te bestaan als soort-orthologs, waarbij die van mens, varken, en konijn een profiel hebben dat wordt aangeduid als α2A, terwijl die van rat, muis, cavia, en koe farmacologische profielen vertonen die worden aangeduid als α2D. α2A- en α2D-adrenoceptor-gemedieerde responsen kunnen worden onderscheiden door de lage gevoeligheid van de α2D-adrenoceptor voor blokkade door de algemeen gebruikte antagonisten yohimbine en rauwolscine.
Studies in de rat tonen het bestaan aan van mRNA voor alle drie α2-adrenoceptor subtypes in het CZS. α2A-adrenoceptor mRNA is het meest verspreid, en wordt gevonden in de cerebrale cortex, locus coeruleus, amygdala, hypothalamus paraventriculaire kern, nucleus tractus solitarii, ventrolaterale reticulaire formatie, ruggenmerg, en dorsale wortel ganglia. Boodschappen voor de α2B-adrenoceptor worden bijna uitsluitend in de thalamus gevonden. De α2C-adrenoceptor wordt aangetroffen in de bulbus olfactorius, de Calleja-eilanden, de cerebrale en cerebellaire cortex, de hippocampusvorming, en de achterwortelganglia. In de menselijke hersenen tonen radioligandbindingstests de aanwezigheid van α2A-adrenoceptoreiwit aan in de frontale cortex, het cerebellum en de hippocampusvorming, waarbij een ander subtype (α2B of α2C) overheerst in het neostriatum.
α2-adrenoceptoren in het CZS zijn al lang bekend als betrokken bij de antihypertensieve werking van clonidine en andere α2-adrenoceptoragonisten. Hoewel de betrokkenheid van een niet-adrenerge imidazoline receptor bij deze werking is gepostuleerd, ondersteunt het falen van α2-adrenoceptor agonisten om een sympatholytische werking te produceren in muizen waar de α2A-adrenoceptor is uitgeschakeld of gemuteerd, functionele experimenten bij ratten en konijnen die een α2-adrenoceptor-gemedieerde werking suggereren, ten minste voor systemisch toegediende agonisten. Naast remming van de sympathische uitstroom, lijken de verdovende en analgetische effecten van α2-adrenoceptor agonisten gemedieerd te worden door de α2A-adrenoceptor. De hypertensieve werking van α2-adrenoceptor agonisten is waarschijnlijk het gevolg van de activering van vasculaire α2B-adrenoceptoren. In overeenstemming met de duidelijke rol van de α2B-adrenoceptor bij het handhaven van de vasculaire tonus, ontwikkelden muizen zonder dit receptorsubtype geen zoutgeïnduceerde hypertensie. Vandaar dat een selectieve α2A-adrenoceptor agonist wellicht de voorkeur verdient als centraal werkzaam geneesmiddel, hoewel sedatieve en antihypertensieve effecten blijkbaar niet kunnen worden gescheiden door selectiviteit van het subtype. Het α2A- of α2D-adrenoceptorsubtype (afhankelijk van de soort) lijkt verantwoordelijk te zijn voor veel andere door de α2-adrenoceptor gemedieerde reacties, waaronder de belangrijkste component van de prejunctionele modulatie van de sympathische neurotransmissie.
Knockout van de α2C-adrenoceptor heeft geen duidelijk cardiovasculair effect. Echter, terwijl knock-out of mutatie van het α2A-adrenoceptor subtype slechts een gedeeltelijke verzwakking van de α2-adrenoceptor-gemedieerde remming van de afgifte van zenders veroorzaakt, resulteert eliminatie van zowel α2A- als α2C-adrenoceptoren in een volledig verlies van de prejunctionele modulatie van adrenerge neurotransmissie en induceert pathologische effecten gerelateerd aan overmatige adrenerge tonus. Vandaar dat de α2C-adrenoceptor ook kan deelnemen aan de prejunctionele modulatie van neurotransmissie. De α2C-adrenoceptor kan ook betrokken zijn bij koude-geïnduceerde verhoging van α-adrenoceptor-gemedieerde vasoconstrictie.
α2C-adrenoceptoren lijken betrokken te zijn bij de schrikreflex en isolatie-geïnduceerde agressie, aangezien knock-out van α2C-adrenoceptoren in muizen resulteerde in een verhoogde schrikreactie en verkorte aanvalslatentie, terwijl overexpressie van deze receptor het tegenovergestelde effect op beide parameters veroorzaakte. Evenzo werd de hypothermische respons op een α2-adrenoceptor agonist verzwakt in α2C-adrenoceptor knock-out muizen, en deze respons werd geaccentueerd door α2c-adrenoceptor overexpressie. Gedragsstoornissen in de geforceerde zwemtest werden versterkt of geremd door α2C-adrenoceptor overexpressie of knock-out, respectievelijk. Overexpressie van de α2C-adrenoceptor vermindert de prestaties van muizen in een waterdoolhof.
Ondanks klinische trials voor verschillende indicaties is geen molecuul dat specifiek is ontworpen om de α2-adrenoceptor te blokkeren met succes ontwikkeld als geneesmiddel, hoewel de α2-adrenoceptor antagonistische activiteit een belangrijke rol kan spelen in antidepressiva zoals mirtazepine. Naast hun gebruik als antihypertensiva worden selectief centraal werkende α2-adrenoceptor agonisten gebruikt als hulpmiddel bij algemene anesthesie bij de behandeling van opiaatontwenning, ADHD en het syndroom van Gilles de la Tourette. Hun vermogen om veel van de symptomen van opiaatontwenning te verlichten is waarschijnlijk het gevolg van het vermogen van zowel opiaatagonisten als α2-adrenoceptoragonisten om het vuren van de locus coeruleus te remmen, hoewel een werking in spinale centra ook kan bijdragen. Op basis van gegevens in een rattenmodel kan activering van α2-adenoceptoren bijdragen aan de werking van methylfenidaat bij ADHD.