Annals of Clinical Hypertension

Rol van de nieren in de regulering van de intra- en extra-renale bloeddruk

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 en Odetola O Anthony2

1Departement Humane Fysiologie, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria
2Departement Humane Fysiologie, Faculteit Geneeskunde, Nnamdi Azikiwe University, Awka, Nigeria

* Correspondentieadres: Seriki A. Samuel, Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

Data: Ingediend: 05 juli 2018; Goedgekeurd: 16 juli 2018; Gepubliceerd: 17 juli 2018

Hoe dit artikel aan te halen: Samuel SA, Francis AO, Anthony OO. Rol van de nieren in de regulatie van de Intra- en Extra-Renale bloeddruk. Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

Copyright: © 2018 Samuel SA, et al. Dit is een open access artikel verspreid onder de Creative Commons Naamsvermelding Licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, mits het originele werk goed geciteerd wordt.

Keywords: Hypertensie; Renine Angiotensine Systeem; Natriurese; Natriumbalans homeostase

Dat de nier een rol speelt bij hypertensie weten we al bijna 200 jaar. Een onderzoeker stelde dat afwijkingen in de urineproductie door de nier het bloed zodanig veranderde dat de vasculaire weerstand toenam, wat leidde tot een hoge bloeddruk en een toename van het hartvolume. Vele jaren later induceerde Harry Goldblatt ook kwaadaardige hypertensie bij honden door een van de nierslagaders te vernauwen. Arthur Guyton en zijn collega’s stelden in 1970 eveneens een hypothese op die suggereerde dat de nier het niveau van de bloeddruk regelt door het extracellulaire vloeistofvolume te regelen. Zij betoogden dat het evenwicht normaal wordt bereikt door de uitscheiding van zout en water via de urine af te stemmen op de inname via de voeding, waardoor het extracellulaire vloeistofvolume en de bloeddruk constant blijven. Zij legden uit dat wanneer de bloeddruk om welke reden dan ook toeneemt, ook de renale perfusiedruk toeneemt, waardoor de natrium- en wateruitscheiding toeneemt, wat Guyton aanduidde als druk-natriurese.

Gebaseerd op het vermogen van de nier om natrium uit te scheiden, zou dit bloeddruk-veranderende mechanisme voldoende voordeel moeten hebben om het intravasculaire volume te beperken en dientengevolge de bloeddruk te verlagen als reactie op een reeks stimuli, van verhoogde hartslag tot verhoogde perifere vasculaire weerstand . Bovendien is een permissieve wijziging van de druk-natriurese respons voorspelbaar vereist om een chronische verhoging van de intra-arteriële druk te bestendigen, waarbij het evenwichtspunt voor de uitscheiding van zout en water wordt verschoven naar een hoger niveau van arteriële bloeddruk. Ook heeft een reeks studies naar transplantatie van nieren aangetoond dat de intrinsieke functies van de nier een sleutelrol spelen bij de pathogenese van hypertensie. Genetisch compatibele donor- en ontvangerstammen werden gebruikt om afstoting te omzeilen, waarbij beide nieren werden verwijderd zodat de volledige excretiefunctie door de getransplanteerde nier wordt geleverd.

Ook studies in spontaan hypertensieve ratten en Milan hypertensieve ratten recapituleerden deze bevindingen. Hetzelfde principe lijkt ook op te gaan voor mensen, waar resistente hypertensie kan worden verlicht na een succesvolle niertransplantatie. Samen wijzen deze studies op het feit dat een defect in de natriumuitscheiding door de nier vatbaarheid voor verhoogde bloeddruk met zich meebrengt.

Bloeddruk en hypertensie

Hypertensie is een van de meest voorkomende chronische ziekten van de mens, waaraan wereldwijd meer dan een miljard mensen lijden . Hoewel een verhoogde bloeddruk meestal geen duidelijke symptomen veroorzaakt, zijn de gevolgen van chronische hypertensie, waaronder harthypertrofie, hartfalen, beroertes en nierziekten, verantwoordelijk voor een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Behandelingen die de bloeddruk effectief verlagen, kunnen deze complicaties voorkomen. Echter, in de afgelopen tijd werd de bloeddruk verlaagd tot de streefwaarden bij minder dan 50% van de patiënten die een behandeling voor hypertensie kregen, en dit percentage was minder dan 40% bij personen die ook chronische nierziekte (CKD) hadden .

De redenen voor deze slechte resultaten zijn onder meer problemen in de gezondheidszorg rond zorgprocessen, therapietrouw en patiëntenvoorlichting. Bovendien is de precieze oorzaak van hypertensie bij de overgrote meerderheid van de patiënten met hypertensie niet duidelijk. Beperkingen in het begrijpen van de pathogenese van hypertensie bij individuele patiënten vormen een belemmering voor het toepassen van geïndividualiseerde benaderingen voor preventie en behandeling en voor het identificeren van nieuwe, specifieke therapieën.

De nieren en hun invloed op de bloeddruk

De nieren spelen een centrale rol in de regulatie van de arteriële bloeddruk. Uit een groot aantal experimentele en fysiologische gegevens blijkt dat de niercontrole van het extracellulaire volume en de renale perfusiedruk nauw betrokken zijn bij het in stand houden van de arteriële circulatie en de bloeddruk. De perfusiedruk van de nierslagader regelt rechtstreeks de uitscheiding van natrium, een proces dat bekend staat als druknatriase, en beïnvloedt de activiteit van verschillende vasoactieve systemen zoals het renine-angiotensine-aldosteron (RAS) systeem. Samen met de vaatmorfologie is de viscositeit van het bloed een van de sleutelfactoren die de weerstand en dus de bloeddruk beïnvloedt. Een belangrijke modulator van de bloedviscositeit is het renine-angiotensinesysteem (RAS) of het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), een hormoonsysteem dat de bloeddruk en de waterhuishouding regelt.

De bloeddruk in het lichaam hangt af van:

– De kracht waarmee het hart het bloed uit de hartkamers pompt – en deze is afhankelijk van de mate waarin de hartspier wordt uitgerekt door het instromende bloed in de hartkamers.

– De mate waarin de slagaders en arteriolen vernauwen – dit verhoogt de weerstand tegen de bloedstroom, waardoor een hogere bloeddruk nodig is.

– Het volume van het bloed dat door het lichaam circuleert; als het volume hoog is, raken de hartkamers meer gevuld en wordt de hartspier meer uitgerekt.

De nier beïnvloedt de bloeddruk door:

-Door te zorgen dat de slagaders en aders zich vernauwen

Het circulerende bloedvolume te vergroten

Gespecialiseerde cellen, macula densa genaamd, bevinden zich in een deel van de distale tubulus dat zich in de buurt en in de wand van de afferente arteriole bevindt. Deze cellen nemen het Na in het filtraat waar, terwijl de arteriële cellen (juxtaglomerulaire cellen) de bloeddruk waarnemen. Wanneer de bloeddruk daalt, daalt ook de hoeveelheid gefilterd Na. De arteriële cellen voelen de daling van de bloeddruk, en de daling van de Na-concentratie wordt aan hen doorgegeven door de macula densa cellen. De juxtaglomerulaire cellen laten dan een enzym los dat renine heet.

Renine zet angiotensinogeen (een peptide, of aminozuurderivaat) om in angiotensine-1. Angiotensine-1 wordt vervolgens omgezet in angiotensine-2 door een angiotensine-converterend enzym (ACE), dat zich in de longen bevindt. Angiotensine-2 zorgt ervoor dat de bloedvaten samentrekken — door de toegenomen vernauwing van de bloedvaten stijgt de bloeddruk. Wanneer het bloedvolume laag is, scheiden de arteriële cellen in de nieren renine rechtstreeks in de circulatie af. Plasma renine zorgt vervolgens voor de omzetting van angiotensinogeen, dat door de lever wordt afgegeven, in angiotensine-1. Angiotensine-1 wordt vervolgens omgezet in angiotensine-2 door het enzym angiotensine converting enzyme dat zich in de longen bevindt. Angiotensine-2m een krachtig vasoactief peptide zorgt ervoor dat de bloedvaten zich vernauwen, wat resulteert in een verhoogde bloeddruk. Angiotensine-2 stimuleert ook de afscheiding van het hormoon aldosteron uit de bijnierschors.

Aldosteron zorgt ervoor dat de tubuli van de nieren meer natrium en water in het bloed gaan reabsorberen. Hierdoor neemt het vochtvolume in het lichaam toe, waardoor ook de bloeddruk stijgt. Als het renine-angiotensine-aldosteronsysteem te actief is, zal de bloeddruk te hoog zijn. Veel geneesmiddelen onderbreken verschillende stappen in dit systeem om de bloeddruk te verlagen. Deze geneesmiddelen zijn een van de belangrijkste manieren om hoge bloeddruk (hypertensie), hartfalen, nierfalen en de schadelijke effecten van diabetes onder controle te krijgen. Aangenomen wordt dat angiotensine-1 een geringe activiteit heeft, maar angiotensine-2 is het belangrijkste bioactieve product. Angiotensine-2 heeft verschillende effecten op het lichaam: in het hele lichaam is het een krachtige vasoconstrictor van arteriolen.

Hoe de nieren het circulerende bloedvolume vergroten

Angiotensine-2 stimuleert ook de bijnier tot de afscheiding van een hormoon dat aldosteron wordt genoemd. Aldosteron stimuleert meer Na-reabsorptie in de distale tubulus, en water wordt samen met het Na gereabsorbeerd. De verhoogde Na en water reabsorptie uit de distale tubulus vermindert de urineproductie en verhoogt het circulerend bloedvolume. Het toegenomen bloedvolume helpt de hartspier op te rekken en zorgt ervoor dat deze bij elke slag meer druk genereert, waardoor de bloeddruk toeneemt. Het circulerende bloedvolume is recht evenredig met de rek van de hartspier.

De acties die de nier onderneemt om de bloeddruk te reguleren zijn vooral belangrijk tijdens traumatisch letsel, wanneer ze nodig zijn om de bloeddruk op peil te houden en het verlies van vocht te beperken. Het lichaam slaat calcium op in de botten, maar houdt ook een constant calciumgehalte in het bloed aan. Als het calciumgehalte in het bloed daalt, geven de bijschildklieren in de hals een hormoon af dat bijschildklierhormoon wordt genoemd. Parathyroïdhormoon verhoogt de calciumreabsorptie uit de distale tubulus van het nefron om het calciumgehalte in het bloed te herstellen. Parathyroïdhormoon stimuleert niet alleen de calciumafgifte uit het bot, maar veroorzaakt ook de calciumopname uit de darm.

Vitamine D heeft het lichaam ook nodig om de calciumopname uit de nieren en de darm te stimuleren. Vitamine D komt voor in melkproducten. Een precursor van vitamine D (cholecalciferol) wordt in de huid gemaakt en in de lever verwerkt. De laatste fase in de omzetting van een inactieve vorm van cholecalciferol in actieve vitamine D vindt plaats in de proximale tubulus van het nefron. Eenmaal geactiveerd, stimuleert vitamine D de calciumabsorptie uit de proximale tubulus en uit de darm, waardoor het calciumgehalte in het bloed stijgt.

Nierstenen zijn afwijkingen die meestal worden veroorzaakt door problemen in het vermogen van de nier om calcium te verwerken. Bovendien is de rol van de nieren bij het op peil houden van het calciumgehalte in het bloed belangrijk bij de botziekte osteoporose, die veel oudere mensen, vooral vrouwen, treft.

De nieren hebben dus de volgende functies in het lichaam:

Het regelen van de samenstelling van het bloed en het verwijderen van afvalstoffen door filtratie/reabsorptie/secretie

Het beïnvloeden van de bloeddruk door renineafscheiding

Het helpen reguleren van het calcium in het lichaam door activering van vitamine D

Als om wat voor reden dan ook de nieren niet functioneren, dan wordt nierdialyse (kunstmatige filtratiemethoden) het enige alternatief om de patiënt te helpen overleven door het bloed te zuiveren. Dit is vooral noodzakelijk wanneer beide nieren falen.

Mechanismen van bloeddrukbeheersing door de nieren

1.Intra-renale werking van het renine-angiotensine systeem bij bloeddrukbeheersing

Het renine-angiotensine systeem (RAS) is een krachtige modulator van de bloeddruk, en ontregeling van het RAS resulteert in hypertensie. Farmacologische blokkade van het RAS met renine remmers, angiotensine-converterend enzym (ACE) remmers, of angiotensine receptor blokkers verlaagt effectief de bloeddruk bij een aanzienlijk deel van de patiënten met hypertensie , waaruit de belangrijke rol van RAS activatie als oorzaak van menselijke hypertensie blijkt. Terwijl bij knaagdieren deletie van RAS-genen de bloeddruk verlaagt, veroorzaakt overexpressie hypertensie

De distale tubuluscellen (macula densa) voelen het Na in het filtraat, en de arteriële cellen (juxtaglomerulaire cellen) voelen de bloeddruk. Studies hebben aangetoond dat chronische infusie van lage doses angiotensine II rechtstreeks in de nier hypertensie veroorzaakt met een verminderde natriurese als gevolg van een verschuiving van de druk-natriurese relatie. Er wordt ook aangenomen dat het bestaan van een lokale en onafhankelijke controle van de RAS-activiteit in de nier de natriumuitscheiding en de bloeddrukregulatie beïnvloedt. In deze hypothese worden verhoogde circulerende niveaus van angiotensine II geassocieerd met accumulatie van angiotensine peptiden in de nier, verhoogde expressie van angiotensinogeen, het primaire RAS-substraat, in proximaal tubulair epitheel, en verhoogde uitscheiding van angiotensinogeen en angiotensine peptiden in de urine. In deze feed-forward-route induceert angiotensine II, dat via angiotensinereceptoren van type 1 (AT1) in de nier werkt, lokale activering van het RAS in de nier en verhoogt het de aanmaak van angiotensine II in het lumen van de niertubuli, wat resulteert in autocriene en paracriene stimulering van de epitheliale transporters .

Recente studies ter ondersteuning van dit idee hebben de kritische eis van ACE in de nier geverifieerd om de stimulatie van natriumtransporter expressie, renale natrium reabsorptie, en hypertensie in de setting van RAS activatie volledig te manifesteren (Figuren 1,2).

2.Novel Control Mechanisms and Sites of Action for Aldosterone in Hypertension

AT1 receptoren in de zona glomerulosa van de bijnier stimuleren de afgifte van aldosteron, waardoor aldosteron een downstream effector van het RAS wordt. Activatie van de mineralocorticoid receptor (MR) in aldosteron-gevoelige nefron segmenten stimuleert assemblage en translocatie van de subeenheden van het ENaC. Mutaties in ENaC-subeenheden die de degradatie ervan belemmeren, resulteren in verhoogde membraandichtheid en open waarschijnlijkheid van de kanalen, wat resulteert in het syndroom van Liddle, dat wordt gekenmerkt door ernstige, beginnende hypertensie die lijkt op hyper-aldosteronisme, maar met lage niveaus van aldosteron . Evenzo veroorzaken activerende mutaties in het gen dat codeert voor de MR hypertensie, die verergerd wordt door veranderingen in steroïdhormonen tijdens de zwangerschap. Deze syndromen kunnen aantonen dat ontregeling van de MR/ENaC signaalroute in de nier hypertensie kan bevorderen.

Aldosteron stimuleert niet alleen de herabsorptie van natrium, maar bevordert ook de uitscheiding van kalium in de urine. Shibata et al hebben in hun studies aangetoond dat gereguleerde fosforylering van de MR de aldosteronreacties in de nier moduleert. Zij toonden aan dat fosforylering van S843 op de MR ligandbinding verhindert. Deze vorm van het MR is alleen aanwezig in de cellen van de verzamelbuis van de nier, waar de fosforylering verschillend wordt gereguleerd door volumedepletie en hyperkaliëmie. Bij volumedepletie bijvoorbeeld wordt de MR in de intercalaire cellen gedefosforyleerd, wat leidt tot een versterking van de chloride- en natriumreabsorptie, waardoor een andere reactie op volumedepletie mogelijk wordt. Hoewel de MR klassiek door aldosteron wordt geactiveerd, suggereren recente studies dat het kleine GTPase Rac1 hypertensie kan bevorderen via een MR-afhankelijke route, zelfs in de setting van onderdrukte aldosteronniveaus (figuur 3).

3.The WNKs: Novel Pathways Regulating Renal Solute Transport

Betrouwbare aanwijzingen voor een overheersende rol van de nier bij de regulering van de bloeddruk hebben de genetische basis gelegd voor vrijwel alle bekende Mendeliaanse aandoeningen die gepaard gaan met abnormale bloeddrukfenotypen bij de mens. In alle gevallen hebben deze mutaties invloed op de natrium- en vochtherabsorptie in het nefron. Een van deze aandoeningen is pseudo-hypo-aldosteronisme type II (PHAII), een Mendeliaans syndroom dat wordt gekenmerkt door de ongebruikelijke combinatie van hypertensie en hyperkaliëmie, en dat bleek te worden veroorzaakt door mutaties in de genen die coderen voor WNK1 (zonder lysine) kinase en WNK4 . Deze ontdekking leidde tot intensief onderzoek van deze unieke kinasen, waarbij werd vastgesteld dat WNK1 en WNK4 een rol spelen bij de regulering van de natrium- en kaliumflux in het distale nefron. Deze acties worden hoofdzakelijk gemedieerd door controle van de relatieve niveaus en activiteiten van de thiazide-gevoelige natrium (Na) chloride cotransporter (NCC) en/of het renale buitenmedullaire kalium (K) kanaal (ROMK). De NCC is een belangrijke route voor de reabsorptie van natrium in het distale nefron en is het doelwit van thiazidediuretica, die doeltreffende en veel gebruikte antihypertensiva zijn. Thiaziden zijn een steunpilaar van de behandeling van PHAII, in overeenstemming met de bevindingen dat NCC overactiviteit een belangrijk kenmerk van de aandoening is. Het is vermeldenswaard dat, terwijl de acties van WNK4 om ROMK activiteit te onderdrukken consistent zijn geweest in deze studies, variabele effecten van WNK4 op NCC activiteit zijn waargenomen, misschien gerelateerd aan de relatieve niveaus van WNK4 in experimentele systemen. In dit opzicht, mutaties die accumulatie van endogene WNK4 veroorzaken verhogen NCC activiteit mogelijk door fosforylering van STE20/SPS-1-gerelateerd proline-alanine-rijk eiwit kinase (SPAK), terwijl opzettelijke overexpressie van WNK4 NCC lijkt te richten voor lysosomale degradatie (figuur 4).

WNK-familie kinasen controleren de activiteit van de natrium-chloride cotransporter (NCC) en het renale outer medullary potassium channel (ROMK) in distale convoluted tubule (DCT)-cellen in de nier. WNK1 fosforyleert en stimuleert de SPS1-gerelateerde proline/alaninerijke kinase (SPAK) en oxidatieve stress-responsieve kinase 1 (OSR1) proteïnekinases, die op hun beurt NCC-afhankelijk natriumtransport bevorderen. WNK1 remt mogelijk ook ROMK. WNK4 remt ROMK, maar er is gemeld dat het zowel stimulerende als remmende effecten heeft op NCC, afhankelijk van het gebruikte experimentele systeem. Het niveau van WNK4 wordt gereguleerd door de activiteit van het ubiquitine ligase cullin 3-KLHL3, waarvan ook is gesuggereerd dat het WNK1 moduleert.

4.Hoe de natrium- en kaliumflux in het distale nefron wordt gereguleerd.

Een verhoogde activiteit van NCC door modulatie van WNKs lijkt een laatste gemeenschappelijke route te zijn voor de ontwikkeling van hypertensie in een aantal scenario’s. Bijvoorbeeld, β-adrenerge stimulatie verhoogt de bloeddruk door het onderdrukken van WNK4 en, op zijn beurt, het verhogen van NCC activiteit . Bovendien veroorzaken calcineurineremmers, die vaak worden gebruikt om auto-immuunziekten te behandelen en afstoting van transplantaten te voorkomen, vaak hypertensie. Recente studies van Ellison e.a. geven aan dat het mechanisme van hypertensie geassocieerd met het gebruik van calcineurineremmers stimulatie van NCC door upregulatie van WNK3 inhoudt.

Hoewel de voortdurende afbakening van WNK functies belangrijke inzichten in de nierfysiologie heeft verschaft, heeft slechts een kleine subset van patiënten met PHAII mutaties in WNK genen. Met behulp van exoomsequencing ontdekte de groep van Lifton mutaties in de kelch-like 3 (KLHL3) en cullin 3 (CUL3) genen bij patiënten met PHAII. Bovendien waren mutaties in deze twee genen verantwoordelijk voor de ziekte bij ongeveer 80% van de met PHAII besmette personen. KLHL3 behoort tot een familie van meer dan 50 breed-complex, tramtrack, bric-a-brac complex-bevattende (BTB-bevattende) kelch-eiwitten, gekenmerkt door zes-bladige, β-propeller domeinen voor het binden van specifieke doeleiwitten. CUL3 levert de scaffold voor het complex, dat BTB-domein eiwitten bevat zoals KLHL3 en een RING-domein eiwit dat dient als een E3 ubiquitine ligase, gericht op specifieke eiwitsubstraten voor ubiquitinatie (figuur 5).

5.Zout-homeostase

Zoutgevoeligheid, gedefinieerd als een overdreven verandering in de bloeddruk als reactie op extremen in de zoutinname via de voeding, komt betrekkelijk vaak voor en is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van hypertensie. Klassieke Guytoniaanse modellen suggereren dat een defect in de natriumuitscheiding door de nieren aan de basis ligt van zoutgevoeligheid, waarbij een verminderde uitscheiding van natrium tijdens zoutrijke voeding direct leidt tot een verhoogd extracellulair vloeistofvolume, wat een verhoogde bloeddruk bevordert. Dit model gaat ervan uit dat de twee belangrijkste componenten van het extracellulaire volume in de intravasculaire en interstitiële ruimten in evenwicht zijn. Als zodanig zou de accumulatie van natrium gepaard gaan met een evenredige retentie van water om de iso-osmolaliteit te handhaven, waardoor het intravasculaire volume evenredig zou toenemen.

Het onderzoek van Titze et al. heeft echter onlangs aangetoond dat de omgang met natrium complexer is dan dit klassieke model met twee compartimenten; het interstitium van de huid kan als natriumreservoir fungeren, waardoor de invloed van natriumaccumulatie op het intravasculaire volume en de bloeddruk wordt opgevangen. Tijdens zoutrijke voeding hoopt natrium zich op in het subdermale interstitium in hypertonische concentraties in complexen met proteoglycanen. Macrofagen die de interstitiële ruimte infiltreren voelen de hypertoniciteit veroorzaakt door deze accumulatie van natrium in overmaat aan water, en activeren de expressie van TonEBP, een transcriptiefactor die de expressie van osmo-protectieve genen reguleert. Een van de genen die stroomafwaarts van TonEBP worden geïnduceerd is vasculaire endotheliale groeifactor-C (VEGF-C) , een krachtige inducer van lymfangiogenese.

Als reactie op het eten van veel zout vond de groep van Titze robuuste hyperplasie van lymfevaten in het interstitium van de lederhuid. Depletie van macrofagen, celspecifieke deletie van TonEBP van macrofagen, of specifieke blokkade van VEGF-C voorkwam hyperplasie van lymfevaten en versterkte het niveau van natrium-afhankelijke hypertensie, wat aantoont dat deze route een sleutelrol speelt in de extrarenale controle van natrium- en vochtvolumes. Er werd een verhoogde plasma spiegel van VEGF-C waargenomen bij patiënten met refractaire hypertensie, wat erop wijst dat dit systeem verstoord zou kunnen zijn in de menselijke aandoening. Preklinische modellen voorspellen echter dat een verlaagd niveau van VEGF-C hypertensie zou bevorderen. Niettemin is chronische hypertensie bij de mens een complexe aandoening; het is mogelijk dat de waargenomen verhoging van VEGF-C niveaus een weerspiegeling is van weefselweerstand tegen VEGF-C of zelfs een compensatoire respons.

Hypertensieve nierschade en de progressie van chronische nierziekte

De nier blijft een belangrijke plaats voor hypertensieve doelorgaanschade, die na diabetische nefropathie de belangrijkste oorzaak is voor nierziekte in het eindstadium (ESRD). Bovendien is aangetoond dat de aanwezigheid van chronische nieraandoeningen (CKD), inclusief die veroorzaakt door hypertensie, een sterke onafhankelijke risicofactor is voor ongunstige cardiovasculaire resultaten. Desondanks blijven belangrijke aspecten van klinische hypertensieve nierziekte slecht begrepen, zoals de duidelijke verschillen in individuele gevoeligheid voor hypertensieve nierschade en de klaarblijkelijk wisselende renobeschermende effectiviteit van antihypertensieve klassen.

Uit studies is gebleken dat de tijdsafhankelijke SBP geassocieerd was met incidentele CKD, met een gestage toename van het risico op incidentele CKD boven een SBP van 120 mmHg. Tijdsafhankelijke SBP was geassocieerd met een snellere achteruitgang van de nierfunctie. Diabetes was de sterkste voorspeller van incident CKD, en een snellere achteruitgang van de nierfunctie en een slechtere glycemische controle werden geassocieerd met een groter risico, waardoor de rol van BP en andere traditionele risicofactoren zoals diabetes in het begin en de progressie van de achteruitgang van de nierfunctie bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie bij aanvang werd ondersteund.

De natriumverwerking door de nier is een belangrijke determinant van het niveau van de intra- en extra- renale bloeddruk, en staat onder complexe fysiologische controle van hormonen, ontstekingsmediatoren, en het sympathische zenuwstelsel. Het spreekt vanzelf dat een basismechanisme van de werkzaamheid van diuretica en natriumbeperking via de voeding bij hypertensie bestaat in een gunstige beïnvloeding van de natriumbalans en homeostase. Andere antihypertensiva zoals RAS-remmers, vasodilatoren en β-blokkers werken via een soortgelijk mechanisme door het vergemakkelijken van de druk-natriurese. Recente studies hebben ook gesuggereerd dat WNK signaalroutes, oplosbare ontstekingsmediatoren en routes die extra-renale natrium dispositie reguleren ook nuttige doelwitten zouden kunnen zijn voor het verbeteren van de eliminatie van natrium en het verlagen van de bloeddruk bij hypertensie.

Het renine-angiotensine systeem (RAS) is een krachtige modulator van de bloeddruk, en ontregeling van het RAS veroorzaakt hypertensie. Farmacologische blokkade van het RAS met renineremmers, angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers of angiotensine-receptorblokkers verlaagt effectief de bloeddruk bij een aanzienlijk deel van de patiënten met hypertensie, wat de belangrijke rol van RAS-activering als oorzaak van menselijke hypertensie weerspiegelt. In knaagdiermodellen verlaagt deletie van RAS-genen de bloeddruk, terwijl overexpressie hypertensie veroorzaakt

Er is een essentieel verband tussen de nier en bloeddrukbeheersing. Een verminderde capaciteit van de nieren om natrium uit te scheiden als reactie op een verhoogde bloeddruk is een belangrijke oorzaak van hypertensie, ongeacht de oorzaak. In dit verband hebben nieuwe mechanismen die belangrijke natriumtransporters in nierepithelia controleren een kritieke invloed op de pathogenese van hypertensie, wat een model ondersteunt waarin een verminderde nieruitscheiding een gemeenschappelijke eindroute is waarlangs vasculaire, neurale en ontstekingsreacties de bloeddruk verhogen. De relatie tussen natriuminname en veranderingen in het lichaamsvochtvolume onthult het mechanisme.

Aanbeveling

Een beter begrip van de rol van de nier als zowel oorzaak als doelwit van hypertensie om de kennis over de belangrijkste aspecten van de pathofysiologie te vergroten, kan leiden tot de identificatie van nieuwe strategieën om zowel de intra- als de extra- renale bloeddruk te reguleren en zo te helpen bij de preventie en behandeling van hypertensie.