Bekijk de recente artikelen

admin

Inleiding

Anemie bij pasgeborenen is het meest voorkomende hematologische probleem. Onmiddellijk na de geboorte is er bij alle zuigelingen sprake van een daling van het hemoglobinegehalte (Hb), wat resulteert in verschillende graden van bloedarmoede. De uiteindelijke ernst en de snelheid waarmee deze anemie zich ontwikkelt, worden bepaald door een combinatie van meerdere fysiologische en niet-fysiologische processen. Te vroeg geboren kinderen zijn om twee redenen bijzonder kwetsbaar voor deze processen. Ten eerste is de ernst van de postnatale daling van het Hb het grootst bij de minst rijpe zuigelingen, waardoor zij een groter risico lopen op het ontwikkelen van klinisch significante anemie. Ten tweede zijn te vroeg geboren baby’s als groep bijzonder vatbaar voor het ontwikkelen van een elektrolyten- en zuur-basenevenwicht en infectieziekten, waarvan de diagnose en behandeling frequente laboratoriumonderzoeken vereisen, met als gevolg een aanzienlijk verlies van bloedplaatjes. Het is de combinatie van ontwikkelingsgestuurde fysiologische processen (prematuriteitsanemie) samen met bijkomende pathologische en iatrogene processen die bijdragen tot de progressieve anemie bij vrijwel alle premature kinderen.

De oorzaken van anemie bij pasgeborenen kunnen prenataal, nataal of postnataal zijn. Meestal is de diagnose eenduidig als deze op een systematische manier wordt benaderd. Het doel van dit overzicht is om de fysiologie, de oorzaken, de klinische presentatie en de aanpak van de anemie bij pasgeborenen te bespreken.

Fysiologie

Het proces van hematopoëse begint al in de 3e week van de dracht in de dooierzak. Vanaf 11-12 weken dracht is de lever het orgaan van hematopoëse . Beenmerg erytropoëse switch gebeurt rond 30 weken van intra-uteriene leven & bij de geboorte, merg erytropoëse is belangrijke plaats voor de productie van bloedcellen .

In utero, de zuurstofverzadiging in aorta bloed is ongeveer 45%, erytropoëtine niveaus zijn hoog, en de productie van rode bloedcellen is snel. Kort na de geboorte stijgt de zuurstofverzadiging tot 95%, waardoor de erytropoëtine-gemedieerde productie van rode bloedcellen daalt. Drie dagen na de geboorte is er geen erytropoëtine meer aantoonbaar en neemt het aantal reticulocyten af, waardoor het hemoglobinegehalte daalt.

Bij de geboorte is het hemoglobinegehalte 14,9 g/dl-23,7 g/dl bij voldragen baby’s en 19,1 g/dl-22,1 g/dl bij premature baby’s. Het daalt snel tot 9,5-11,0 g/dl. Het daalt snel tot 9,5-11 g/dl tegen 9-11 weken postnatale periode bij voldragen baby’s en tot 6,5-9 g/dl tegen 4-8 weken bij te vroeg geboren baby’s. Nadat dit dieptepunt is bereikt, begint het beenmerg van de zuigeling met zijn erytropoëse. Het ijzer dat vrijkomt bij de afbraak van deze RBC’s wordt opgeslagen in de lever, die het op zijn beurt gebruikt voor erytropoëse. Termature baby’s beschikken gewoonlijk over voldoende ijzervoorraden tot de leeftijd van 5 maanden voor actieve erytropoëse, waarna ijzer moet worden aangevuld met ijzerrijke aanvullende voeding. Te vroeg geboren baby’s hebben al vanaf 2-3 weken na de geboorte ijzersupplementen nodig, en dit gedurende hun eerste levensjaar. Tegelijkertijd neemt het 2,3-difosfoglyceraat in de rode bloedcellen toe naarmate het volwassen hemoglobine (HbA) langzaam het foetale hemoglobine (HbF) vervangt tijdens de eerste helft van de kindertijd. HbA heeft een zeer lage affiniteit voor zuurstof in vergelijking met HbF, dus zelfs bij dalende hemoglobinegehaltes neemt de zuurstoftoevoer naar de weefsels toe.

Vroeggeborenen hebben extra problemen zoals een slechte algemene conditie, een kortere levensduur van RBC’s (35-40 dagen in vergelijking met 60-70 dagen bij voldragen baby’s), meer verlies door flebotomie, versnelde groei, slechte ijzerreserves en een onaangepaste beenmergrespons, waardoor ze het risico lopen op blootstelling aan herhaalde transfusies. In het algemeen hebben zelfs voldragen pasgeborenen met een normaal hemoglobinegehalte bij de geboorte hun ijzervoorraad uitgeput tegen de tijd dat hun geboortegewicht verdubbeld is.

De invloed van het afklemmen van de navelstreng

De andere belangrijke invloed op de hemoglobineconcentratie bij de geboorte is het tijdstip van het afklemmen van de navelstreng en de positie van de baby op het moment van afklemmen. Bij voldragen baby’s bevatten de placentavaten bij de geboorte ongeveer 100 ml bloed. Geschat wordt dat 25% van het placentabloed binnen de eerste 15 seconden wordt toegediend en 50% (d.w.z. 50 ml bij een voldragen baby) aan het eind van de eerste minuut. Het verschil in hemoglobineconcentratie bij de baby tussen vroeg en laat afklemmen van de navelstreng bedraagt ongeveer 3 g/dl . Baby’s die onder het niveau van de placenta worden gehouden, blijven bloed aanzuigen tot de navelstreng wordt afgeklemd en hebben een hoger hemoglobinegehalte dan baby’s die boven het niveau van de placenta worden gehouden en bloed in de placenta kunnen verliezen tot de navelstreng wordt afgeklemd.

Oorzaken

  1. Stoorde aanmaak van rode bloedcellen
    Diamond-Blackfan-anemie
    Aangeboren infectie, bv. cytomegalovirus, rubella
    Congenitale dyserythropoiëtische anemie
    Osteopetrosis
    Pearson syndroom
    Congenitale leukemie
    Drug geïnduceerde onderdrukking
  2. Verhoogde rode celvernietiging (hemolyse)
    Allo-immuun: hemolytische ziekte van de pasgeborene (Rh, ABO, Kell, andere)
    Autoimmuun, bijv.b.v. auto-immuun hemolyse van de moeder
    Roodcelmembraanstoornissen, b.v. erfelijke sferocytose
    Roodcelenzymdeficiënties, b.v. pyruvaat kinase-deficiëntie, G6PD-deficiëntie
    Enkele hemoglobinopathieën, b.v.b.v. α-thalassemie major, HbH-ziekte
    Infectie, b.v. bacterieel, syfilis, malaria, cytomegalovirus,
    Toxoplasma, herpes simplex
    Macro/micro-angiopathie, b.v. caverneus hemangioom, gedissemineerde intravasculaire stolling
    Galactosaemie, vitamine E-deficiëntie
  3. Bloedverlies
    Occultbloeding voor of rond de geboorte, bv. tweeling-tweeling, foetomaternale, gescheurde vasa praevia, abruptie placenta, placenta previa, navelstrengruptuur
    Inwendige bloeding, bv. intracraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële, subacraniële en subacraniële bloedingen
    Inwendige bloedingen, bv.b.v. intracraniële, subaponeurotische, intraperitoneale, gescheurde lever/ milt, bijnierbloeding, NEC
    Iatrogeen: als gevolg van frequente bloedafname
  4. Anaem van prematuriteit
    Impaired red cell production plus reduced red cell lifean

Clinical manifestations

Een gedetailleerde prenatale anamnese inclusief verslagen van prenatale sonologische rapporten geeft veel informatie. Tweeling-tweelingtransfusie kan heel goed antenataal worden gediagnosticeerd. Het bepalen van de pieksynstolische snelheid van de middelste cerebrale slagader geeft een indirecte schatting van de bloedarmoede en is tevens een leidraad voor prenatale therapie. Bijzonderheden over bevalling, presentatie, instrumentele bevalling, verwondingen bij de geboorte, navelstrengongevallen en andere details moeten worden verzameld.

Familiegeschiedenis van anemie, cholelithiasis, splenectomie, onverklaarbare geelzucht kunnen wijzen op een mogelijke hemolytische anemie. Elke medicatie die aan de baby wordt toegediend moet worden gecontroleerd.

De presentatie kan variëren van asymptomatisch tot hydrops en congestief hartfalen. Chronische bloedarmoede kan zich presenteren als bleekheid zonder veel angst, terwijl acuut bloedverlies zich presenteert in shock in aanwezigheid van normale Hb-waarden. Onverklaarbare tachycardie, zuurstofbehoefte, langdurige ongeconjugeerde geelzucht, onvoldoende gewichtstoename zijn zeer aspecifieke symptomen. Aanwezigheid van hepatospleenomegalie kan wijzen op hemolytische geelzucht of congenitale infecties. Congenitale infecties kunnen bovendien leiden tot chorioretinitis, pneumonitis, osteoarthritis, IUGR enz. Congenital anemia syndromes will have skeletal abnormalities.

Evaluation

  • Complete hemogram including, haemoglobin levels, retic count, peripheral smear study, red blood cell count, RBC indices should be evaluated. The values must be interpreted in the background of normal range (Table 1 and 2) (capillary sample Hct is 2.7%-3.9% higher than venous) . Hb value of less than 14 gms% in the first week of life is considered anemia in newborn period .

    • Table 1. Differential diagnosis and management of anemia in the newborn

    Age Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Mcv (μ3) Reticulocytes (%)

    Gestational (wk)
    18-20* 11.5 +/- 0.8 36 +/-3 134 +/-8.8 N/a
    21-22* 12.3 +/- 0.9 39 +/- 3 130 +/-6.2 N/a
    23-25* 12.4 +/- 0.8 39 +/-2 126 +/-6.2 N/a
    26-27 19.0 +/-2.5 62 +/-8 132 +/-14.4 9.6 +/-3.2
    28-29 19.3 +/-1.8 60 +/-7 131 +/-13.5 7.5 +/-2.5
    30-31 19.1 +/-2.2 60 +/-8 127 +/-12.7 5.8 +/- 2.0
    32-33 18.5 +/-2.0 60 +/-8 123 +/-15.7 5.0 +/-1.9
    34-35 19.6 +/-2.1 61 +/-7 122 +/-10.0 3.9 +/-1.6
    36-37 19.2 +/-1.7 64 +/-7 121 +/-12.5 4.2 +/-1.8
    38-40 19.3 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4

    Postnatal (days)
    1 19.0 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4
    2 19.0 +/-1.9 60 +/-6 115 +/-7.0 3.2 +/-1.3
    3 18.7 +/-3.4 62 +/-9 116 +/-5.3 2.8 +/-1.7
    4 18.6 +/-2.1 57 +/-8 114 +/-7.5 1.8 +/-1.1
    5 17.6 +/-1.1 57 +/-7 114 +/-8.9 1.2 +/-0.2
    6 17.4 +/-2.2 54 +/-7 113 +/-10.0 0.6 +/-0.2
    7 17.9 +/-2.5 56 +/-9 118 +/-11.2 0.5 +/-0.4
    Postnatal (wk)
    1-2 17.3 +/-2.3 54 +/-8 112 +/-19.0 0.5 +/-0.3
    2-3 15.6 +/-2.6 46 +/-7 111 +/-8.2 0.8 +/-0.6
    3-4 14.2 +/-2.1 43 +/-6 105 +/-7.5 0.6 +/-0.3
    4-5 12.7 +/-1.6 36 +/-5 101 +/-8.1 0.9 +/-0.8
    5-6 11.9 +/-1.5 36 +/-6 102 +/-10.2 1.0 +/-0.7
    6-7 12.0 +/-1.5 36 +/-5 105 +/-12.0 1.2 +/-0.7
    7-8 11.1 +/-1.1 33 +/-4 100 +/-13.0 1.5 +/-0.7
    8-9 10.7 +/-0.9 31 +/-3 93 +/-12.0 1.8 +/-1.0
    9-10 11.2 +/-0.9 32 +/-3 91 +/-9.3 1.2 +/-0.6
    10-11 11.4 +/-0.9 34 +/-2 91 +/-7.7 1.2 +/-0.7
    11-12 11.3 +/-0.9 33 +/-3 88 +/-7.9 0.7 +/-0.3
    12-14 11.9 37 86.8 0.9

    Table 2. Effects of early erythropoietin therapy

    Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) Respiratory support and/or symptoms Transfusion volume
    ≤35 ≤11 Infants requiring moderate or significant mechanical ventilation (mean arterial pressure >8 cm h2o and fio2>0.4) 15 ml/kg prbcs* over 2-4 hr
    ≤30 ≤10 Infants requiring minimal respiratory support (any mechanical ventilation or endotracheal/nasal continuous positive airway pressure >6 cm h2o and fio2 ≤0.4) 15 ml/kg prbcs over 2-4 hr
    ≤25 ≤8 Infants not requiring mechanical ventilation but who are receiving supplemental o2 or cpap with an fio2 ≤0.4 and in whom 1 or more of the following is present:

    • ≤24 hr of tachycardia (heart rate >180 beats/min) or tachypnea (respiratory rate >80 breaths/min)
    • An increased oxygen requirement from the previous 48 hr, defined as a ≥4-fold increase in nasal canula flow (i.e., from 0.25 to 1 l/min) or an increase in nasal cpap ≥20% from the previous 48 hr (i.e., 5 to 6 cm h2o)
    • Weight gain <10 g/kg/day over the previous 4 days while infant is receiving ≥100 kcal/kg/day
    • An increase in episodes of apnea and bradycardia (>9 episodes in a 24-hr period or ≥2 episodes in 24 hr requiring bag and mask ventilation) while infant is receiving therapeutic doses of methylxanthines
    • Undergoing surgery
    		 20 ml/kg prbcs over 2-4 hr (divide into 2 10-ml/kg volumes if infant is fluid sensitive)
    ≤20 ≤7 Asymptomatic and an absolute reticulocyte count <100,000 cellen/l 20 ml/kg prbcs over 2-4 uur (2 volumes van 10 ml/kg)
  • MCV-waarden zullen meer zijn in de pasgeboren periode (105-125fl vs. 75-90fl bij kinderen). Een waarde van minder dan 95fl wordt als microcytisch beschouwd. MCH is ook hoger tot 8-10 weken postnatale leeftijd (35-38 pg vs. 30-33 pg). Hypochromie is wanneer MCH minder dan 34 pg is. Microcytair en hypochroom wordt vaak gezien bij chronische hemolyse, bloedverlies of thalassemiestoornissen ( en γ thalassemie).
  • Reticulocytenaantallen bij kinderen en volwassenen zijn 1%-2%. Bij voldragen baby’s is het aantal reticulocyten 3%-7%, wat daalt tot 1% tegen het einde van de eerste levensweek. Bij premature baby’s is het aantal iets hoger (6%-10%) en dit blijft ook zo tot 2-3 weken na de geboorte.
  • Nucleated RBCs are also markers of hemolysis in the absence of asphyxia. Ze zijn normaal niet detecteerbaar in de perifere circulatie na de eerste week van het leven bij voldragen baby’s, hoewel ze bij premature baby’s tot 4 weken kunnen aanhouden.
  • Perifeer uitstrijkje onderzoek- zoek naar het bewijs van hemolyse, sferocytose, elliptocyten andere grootte en vorm van de rode bloedcellen. Verminderde cellen wijzen op een hypoplastische/aplastische toestand die een primaire of secundaire aplastische anemie kan zijn. De aanwezigheid van abnormale cellen kan wijzen op aangeboren leukemieën.
  • Directe antiglobulinetest (DAT)/ directe coomb’s test (DCT) – spoort de aanwezigheid van met antilichamen gecoate rode bloedcellen op. Deze test is positief bij isoimmunisatie als gevolg van Rh-incompatibiliteit en in mindere mate bij isoimmunisatie als gevolg van ABO-, Kell- of andere kleinere bloedgroepincompatibiliteit.
  • Enzymtest op G6PD-deficiëntie, pyruvaatkinasedeficiëntie.
  • Haemoglobine-elektroforese vereist expertise voor de interpretatie, aangezien het overheersende foetale hemoglobine (HbF) tijdens de vroege neonatale periode wordt vervangen door volwassen hemoglobine (HbA).
  • Kleihauer-Betke-test of door middel van flowcytometrie – foetale cellen in het bloed van de moeder kunnen worden opgespoord in gevallen van feto-maternale transfusies.
  • Congenitale parvo virale infectie kan worden gediagnosticeerd door middel van PCR methode.
  • Imaging studies voor occulte bloedingen in organen moeten worden overwogen wanneer de voorgeschiedenis en klinisch onderzoek op hetzelfde wijzen.
  • Aangeboren syndromen zoals Diamond Blackfan anemie, Pearson syndroom, congenitale dyserythropoietische anemie, kunnen beenmergonderzoek en andere specifieke testen vereisen.

Behandeling

De meest toegepaste behandeling voor anemie bij zuigelingen is verpakte rode bloedcellen transfusie. Er zijn richtlijnen voor transfusies bij pasgeborenen. Veel trials hebben de voordelen en nadelige uitkomsten vergeleken van een ‘beperkte’ versus een ‘liberale’ benadering van transfusie.

Rode bloedceltransfusie

Gepakte rode bloedcellen zijn het product van keuze voor transfusie wanneer geïndiceerd. 10-15 ml/kg PRBC-transfusie wordt aanbevolen over een periode van 3-4 uur. Elke 3 ml/kg getransfundeerde PRBC verhoogt het Hb-gehalte met 1 gm%. In gevallen van hemorragische shock kunnen transfusies van volbloed worden overwogen, indien beschikbaar. In een kleine studie van 30 transfusies bij 13 zuigelingen (geboortegewicht 500-1500 g), waarbij 10 tegen 20 ml/kg werd vergeleken, werd vastgesteld dat het gebruik van een groter volume (20 ml/kg) resulteert in een hoger post-transfusie Hb zonder negatieve respiratoire effecten. Bloed dat momenteel in de meeste bloedbanken beschikbaar is, is citraat-fosfaat-extrose (CPD), of CPD-adenine (CPDA-1) of adenine-saline (AS-3) met een halfwaardetijd van respectievelijk 21, 35 & 42 dagen. Ouder bloed bevat meer kalium en een lager 2,3-DPG-gehalte. Vers bloed binnen 4-5 dagen is wenselijk. Het aanwijzen van één enkele AS-3 geconserveerde rode-celdonatie voor gebruik door één pasgeborene is een effectieve manier om de blootstelling van de donor en de transfusie-gerelateerde risico’s te beperken.

Leukocytenfiltratie- alle donors moeten gescreend worden en er moet voor gezorgd worden dat zij vrij zijn van CMV-infectie. Te vroeg geboren baby’s lopen een hoger risico op het oplopen van een transfusie-gerelateerde infectie, in het bijzonder CMV, omdat zij geen immuniteit hebben. De effectieve manier om het risico van CMV-overdracht te verminderen is door gebruik te maken van leukocytenfilters.

Bestraling- het risico van graft versus host disease (GVHD) is het grootst bij premature baby’s. Er moet voor worden gezorgd dat alle transfusies bij premature baby’s worden bestraald. De halfwaardetijd van bestraalde RBC’s wordt met 4-5 dagen verkort en er kan een risico van hyperkaliëmie bestaan. Momenteel is er geen aanbeveling om bestraalde PRBC te gebruiken bij transfusies van te vroeg geboren baby’s.

Een aantal recente studies heeft bovendien een verhoogd risico gevonden op necrotiserende enterocolitis (NEC) bij pasgeborenen na RBC-transfusies, het zogenaamde ’transfusiegeassocieerd NEC’. Of transfusiegeassocieerd NEC een causaal verband weerspiegelt tussen bloedtransfusies en de ontwikkeling van NEC of slechts een indirect verband, is nog omstreden. Transfusiegeassocieerd longletsel, acute ademnood met longinfiltraties, is een bekende complicatie in de transfusiegeneeskunde bij volwassenen.

Een recente Cochrane review evalueerde de resultaten van vier gerandomiseerde gecontroleerde trials met in totaal 614 zuigelingen, waarbij lagere (restrictieve) versus hogere (liberale) transfusiedrempels bij premature zuigelingen werden vergeleken. In deze meta-analyse werden geen significante verschillen gevonden in mortaliteit of ernstige neonatale morbiditeit, of in neurologische ontwikkelingsresultaten op lange termijn tussen de twee groepen.

Erytropoëtine- (rHuEPO)

Vele studies hebben aangetoond dat pretermen die met rHuEPO worden behandeld minder transfusies nodig hebben en dus minder risico lopen op transfusiegerelateerde problemen. Er zijn studies waarin vroege (<7 dagen) versus late rEPO-behandeling worden vergeleken. rHuEPO vermindert niet het aantal transfusies dat vroeg neonataal bij premature baby’s nodig is, terwijl de late behoefte aan transfusies aanzienlijk kan worden verminderd. Bovendien kan de vereiste dosis hoger zijn, tot 250-300 IE/kg, driemaal per week; ook is ijzersupplementatie van 2-3 mg/kg/dag nodig. Er bestaat ook bezorgdheid over de verhoogde incidentie van ROP bij premature baby’s die op jonge leeftijd met rHuEPO worden behandeld.

  1. Huyhn A, Dommergues M, Izac B (1995) Characterization of hematopoietic progenitors from human yolk sacs and embryos. Blood 86: 4474-4485.
  2. Marshall CJ, Thrasher AJ (2001) The embryonic origins of human haematopoiesis. Br J Haematol 112: 838-850.
  3. Tavian M, Hallais MF, Péault B (1999) Emergence of intraembryonic hematopoietic precursors in the pre-liver human embryo. Ontwikkeling 126: 793-803.
  4. Bifano EM, Ehrenkranz Z (1995) Perinatal hematology. Clinical Perinatology 23.
  5. Oski FA (1993) The erythrocyte and itsdisorders. In: Nathan, A., Oski, F.A. (Eds.), Hematology of Infancy and Childhood.WB Saunders, Philadelphia 18-43.
  6. Blanchette V, Doyle J (1994) hematologie. In: Avery GB, Fletchre MA, Neonatologie. 4thedi, Philadelphia: Lippincott- raven uitgevers 952-999
  7. Glader B, Naiman JL (1991) Erythrocyte disorder in infancy. Ziekten van pasgeborenen, Philadelphia: WB Saunders
  8. Nathan DG, Oski FA (1993) Hematology of infancy 4th edition. Philadelphia: WB Saunders.
  9. Pearson HA (1967) Life-span of the fetal red blood cell. J Pediatr 70: 166-171.
  10. Rao R, Georgieff MK (2002) Perinatale aspecten van het ijzermetabolisme. Acta Paediatr Suppl 91: 124-129.
  11. Linderkamp O, Nelle M, Kraus M, Zilow EP (1992) The effect of early and late cord-clamping on blood viscosity and other hemorheological parameters in full-term neonates. Acta Paediatr 81: 745-750.
  12. Yao AC, Lin J, Tiisala R (1969) Placental transfusion in the prematureinfant with observation on clinical courseand outcome. Acta Paediatr Scand 58: 561-566.
  13. Moise KJ Jr1 (2008) Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 112: 164-176.
  14. Thurlbeck SM, McIntosh N (1987) Preterm blood counts vary with sampling site. Arch Dis Child 62: 74-75.
  15. Oski FA (1993) The erythrocyte and itsdisorders. In: Nathan, A., Oski, F.A. (Eds.), Hematology of Infancy and Childhood. WB Saunders, Philadelphia 18-43.
  16. Christensen (2009) perinatology.
  17. Matoth Y, Zaizov R, Varsano I (1971) Postnatale veranderingen in sommige rode cel parameters. Acta Paediatr Scand 60: 317-323.
  18. Paul DA, Leef KH, Locke RG, Stefano JL (2002) Transfusievolume bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht: een gerandomiseerde trial van 10 versus 20 ml/kg. J Pediatr Hematol Oncol 24: 43-46.
  19. Stauss (2000) aanbeveling voor neonatale transfusies.
  20. Nieuw HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP, Reesink HW, McQuilten ZK, et al. (2009) Neonatale transfusies. Vox Sang 96: 62-85.
  21. Australian Red Cross Blood Service, New Zealand Blood Service. Guidelines for Gamma Irradiation of Blood Components2003
  22. Gibson BE, Todd A, Roberts I, Pamphilon D, Rodeck C, et al. (2004) Transfusierichtlijnen voor neonaten en oudere kinderen. Br J Haematol 124: 433-453.