Bookshelf

Basic Science

Ketonen worden het meest gedetecteerd wanneer versnelde triglyceridehydrolyse in vetweefsel en verhoogde levervetzuurpermeabiliteit over de binnenste mitochondriale membraan (als gevolg van een daling van de circulerende insuline en verhoogde glucagon) verhoogde glycogeenafbraak, gluconeogenese, lipolyse, vetzuuroxidatie, en ketogenese veroorzaken. Bij normale personen is het ketongehalte in plasma zelfbegrensd, omdat bij concentraties van 2 tot 4 mM en meer de afgifte van insuline wordt gestimuleerd, waardoor ketoacidose wordt voorkomen door een insulinebeperking van de lipolyse en de beschikbaarheid van vrije vetzuren voor hepatische oxidatie. Bij de insuline-afhankelijke diabeticus blijven de concentraties van vrije vetzuren ongecontroleerd stijgen, totdat ketoacidose optreedt. Naast vasten, langdurige hongerdood en ongecontroleerde diabetes kan ketonurie ook in andere fysiologische omstandigheden worden waargenomen. Acuut alcoholisme en zware en langdurige inspanning kunnen leiden tot ketonurie. Ketonlichamen kunnen ook in de urine worden aangetroffen tijdens het derde trimester van de zwangerschap, bij de bevalling, in de onmiddellijke postpartumperiode en soms tijdens de lactatie. De ketogenese kan ook toenemen bij pasgeborenen, wat tot een aanzienlijke ketonurie kan leiden. Al deze klinische condities worden gekenmerkt door een tijdelijke vermindering van de beschikbaarheid van glucose, een verhoogd gebruik van glucose en verhoogde niveaus van tegenregulerende of stress-geassocieerde hormonen zoals cortisol en epinefrine.

Om het urineverlies van deze belangrijke metabolische brandstoffen, die een aanzienlijk deel van de caloriebehoefte tijdens het vasten leveren, te beperken, is de nier in staat om een deel van de verhoogde gefilterde lading van ketozuren te reabsorberen. Er is een lineaire correlatie gevonden tussen de urinaire uitscheiding van acetoacetaat en de plasmaconcentratie, zodra de renale drempel is overschreden. In de meeste rapporten wordt een soortgelijk lineair verband beschreven voor de uitscheiding van hydroxybutyraat naarmate de gefiltreerde belasting toeneemt. Bij verhoogde plasmaniveaus van ketonlichamen zijn de gemiddelde fractionele uitscheidingen 0,15 tot 0,19 voor acetoacetaat en hydroxybutyraat, respectievelijk. Bij lage plasmaconcentraties lijken ketonlichamen dus volledig door de renale tubuli te worden geabsorbeerd, maar wanneer de plasmaniveaus stijgen en de gefiltreerde hoeveelheid ketonlichamen toeneemt, ontstaat aanzienlijke ketonurie. De netto reabsorptiesnelheid blijft recht evenredig met de gefiltreerde hoeveelheid ketonenlichamen, zodat ondanks grote verhogingen van de plasmaconcentraties de uitscheidingspercentages van ongeveer 20% van de gefiltreerde hoeveelheid onveranderd blijven. De meeste recente gegevens ondersteunen de conclusie dat er geen tubulair maximum voor ketonenlichamen bestaat of dat dit hoger is dan de hoge gefiltreerde ladingen die tijdens de studies over verhongering zijn waargenomen. Aangezien de uitscheidingspercentages relatief onveranderd blijven, moeten de reabsorptiesnelheden dus toenemen. De mechanismen die deze reabsorptiesnelheid verhogen zijn onbekend, maar er is aangetoond dat de reabsorptiesnelheid niet verandert door de verlaging van het extravasculaire volume en de natriumbalans waarmee verhongering en gedecompenseerde diabetes gepaard gaan.

Studies bij de rat hebben een aanvankelijke daling in de fractionele reabsorptie van hydroxybutyraatconcentraties aangetoond, maar er was geen verdere daling naarmate de hydroxybutyraatconcentratie tot hogere niveaus werd verhoogd. Deze gegevens wijzen op zowel verzadigde als niet-verzadigbare renale transportsystemen voor hydroxybutyraat. De maximale transportsnelheid van de verzadigbare component wordt bereikt bij een arteriële concentratie van ongeveer 1,7 mM. Hoewel het renale gebruik van hydroxybutyraat toeneemt naarmate het arteriële niveau van deze ketozuur hoger is, heeft dit geen invloed op de netto reabsorptiesnelheid. De reabsorptie van hydroxybutyraat is altijd hoger dan de benutting. Net als bij de mens is de uitscheidingssnelheid van acetoacetaat bij de rat recht evenredig met de filtratiesnelheid. Er werd geen maximale snelheid waargenomen, hetgeen erop wijst dat er ook in de nieren een niet te bepalen mechanisme voor de reabsorptie van acetoacetaat aanwezig is. De reabsorptie van acetoacetaat wordt verminderd door toenemende niveaus van hydroxybutyraat, wat wijst op een gemeenschappelijk, concurrerend tubulair transportmechanisme. Acetoacetaat werd niet door de nier aan het bloed afgegeven bij toenemend gebruik van hydroxybutyraat, maar er was gelijktijdig een netto gebruik van acetoacetaat door de nier. Dit neigde toe te nemen naarmate de arteriële acetoacetaatconcentraties stegen. Er waren aanwijzingen dat bij lagere niveaus van acetoacetaat reabsorptie, hogere benuttingsgraden in stand werden gehouden door cellulaire opname uit het peritubulaire bloed. Tenslotte is bekend dat membraanblaasjes geïsoleerd uit de borstelgrens van de rattennier een natrium-gradiënt-afhankelijk dragersysteem bevatten dat ketonlichamen transporteert naar een osmotisch reactieve ruimte. De transporteur vertoont wederzijdse inhibitie tussen acetoacetaat en hydroxybutyraat, versnelde uitwisseling diffusie, verzadiging en competitieve inhibitie, en een gebrek aan ouabain gevoeligheid.

Renaal gebruik van beide ketozuren is goed voor ongeveer 50% van de omzet van geïnfundeerde ketonlichamen. Het oxidatieve metabolisme is dus verantwoordelijk voor een groot deel van de gemeten renale klaring van ketonlichamen uit het bloed. Bij langdurige hongersnood is berekend dat de renale reabsorptie van ketonlichamen ongeveer 225 K cal/dag spaart, die anders in de urine verloren zou gaan. Tot 60% wordt door de nieren verbruikt, en de rest wordt vrijgemaakt voor gebruik door het centrale zenuwstelsel tijdens glucose-deprivatie. Het vermogen van de nieren om ketonlichamen te reabsorberen zorgt er ook voor dat natrium-, kalium- en ammoniumionen behouden blijven, aangezien de elektronutraliteit van de urine voor de equimolaire uitscheiding van kationen vereist is tijdens het verlies van deze anionen. Gedurende de eerste dagen van vasten of gedurende het verloop van diabetische ketoacidose gaan natrium en kalium verloren met de uitscheiding van ketonlichamen. Als de hongersnood aanhoudt, wordt het obligate kation dat de ketonenlichamen vergezelt, het ammoniumion. De reabsorptie van ketonlichamen spaart dus niet alleen calorieën, maar ook ammoniumstikstof, waardoor ten minste 7 g stikstof per dag wordt bewaard.