Bookshelf
Interpatient Pharmacokinetic Variability
Bij het beschrijven van de farmacokinetiek van een geneesmiddel is het van belang rekening te houden met de mate van variabiliteit tussen patiënten, vaak weergegeven als de variatiecoëfficiënt (verhouding van standaardafwijking tot het gemiddelde). Kankerpatiënten kunnen aanzienlijke lever- of nierdisfunctie hebben, evenals andere afwijkingen die leiden tot veranderingen in farmacokinetische parameters (tabel 46-3). Het identificeren van genetische verschillen in het metabolisme van geneesmiddelen kan bijzonder nuttig zijn voor het begrijpen van de farmacokinetische variabiliteit.124 Dergelijke farmacogenetische variatie is belangrijk gebleken voor het verklaren van de variabiliteit die is waargenomen na toediening van 6-mercaptopurine,125,126 5-FU, amonafide,127-129 en irinotecan.130-133
Table 46-3
Potential Sources of Interpatient Pharmacokinetic Variability in Cancer Patients.
Studies naar interpatiënte farmacokinetische variabiliteit zijn potentieel van groot belang voor het optimaliseren van antineoplastische therapie. Variabiliteit in gastro-intestinale absorptie wordt over het algemeen niet in overweging genomen bij het gebruik van oraal toegediende antineoplastische middelen, hoewel geneesmiddelen zoals cyclofosfamide, chloorambucil, melphalan en etoposide gewoonlijk oraal worden toegediend voor een verscheidenheid van maligniteiten.2 Het percentage van een geneesmiddel dat wordt geabsorbeerd wordt de biologische beschikbaarheid genoemd, dat wil zeggen de verhouding van de plasma AUC na orale toediening tot de plasma AUC na intraveneuze toediening van dezelfde dosis. De biologische beschikbaarheid kan worden beïnvloed door het metabolisme van het geneesmiddel in het maagdarmkanaal of de lever, alsook door de absorptie. De (6S) isomeer van leucovorine heeft bijvoorbeeld een beperkte biologische beschikbaarheid, voornamelijk door de snelle omzetting in 5-methyltetrahydrofolaat voordat het de systemische circulatie bereikt.134 De biologische beschikbaarheid van (6R) leucovorine wordt daarentegen voornamelijk beperkt door absorptie. De biologische beschikbaarheid is vaak zeer variabel en onvoorspelbaar,25,135-138 en kan worden geaccentueerd door gelijktijdige toediening van andere chemotherapeutica, met name die welke toxiciteit voor het maagdarmslijmvlies veroorzaken.120
Variabiliteit in de verdeling van geneesmiddelen kan worden toegeschreven aan veranderingen in lichaamsgrootte of in de verhouding tussen vet en totale massa.139 In het laatste geval kan er sprake zijn van een veranderde verdeling van lipofiele geneesmiddelen, waartoe de meeste antikankermiddelen op basis van natuurlijke producten en hun analogen behoren. Het best beschreven voorbeeld van abnormale distributie van geneesmiddelen is de vertraagde klaring van methotrexaat door ophoping en langzame afgifte van het geneesmiddel uit ascites of pleurale effusies.140 De terminale eliminatiehalfwaardetijd van doxorubicine, cyclofosfamide en ifosfamide is verlengd bij patiënten met overgewicht.141,142 In het geval van doxorubicine en cyclofosfamide lijkt dit het gevolg te zijn van een verminderde klaring, terwijl dit in het geval van ifosfamide verband houdt met een groter verdelingsvolume van het geneesmiddel.141
Veel patiënten met kanker in een gevorderd stadium hebben afwijkingen van de leverfunctietests of bekende levermassa laesies, vaak in combinatie met aanzienlijke ondervoeding. Aangezien veel antineoplastische middelen door de lever worden gemetaboliseerd of uitgescheiden, wordt het herkennen van een veranderde uitscheiding door de lever belangrijk bij het optimaliseren van de dosering van chemotherapie. Helaas is een veranderde leveruitscheiding of metabolisme van geneesmiddelen niet gemakkelijk te voorspellen. Patiënten met een ernstige hyperbilirubinemie als gevolg van parenchymvervanging of obstructie zullen waarschijnlijk een veranderde eliminatie hebben.143 Het wordt echter niet vaak onderkend dat veel patiënten met normale serumbilirubinespiegels een lage geneesmiddelklaring kunnen hebben, wat kan leiden tot een hoge AUC en overeenkomstige toxiciteit. Een afname van het serumalbumine (bij patiënten met normale serumbilirubineconcentraties) is in verband gebracht met een afname van de levereliminatie van antipyrine, een veelgebruikt markergedrag, en van vinblastine en trimetrexaat.144-147 Patiënten met een serumalbumine van minder dan 2,5 g/dL kunnen dus een verhoogd risico op toxiciteit lopen en potentiële kandidaten zijn voor dosisvermindering van middelen die levermetabolisme of -uitscheiding vereisen. Momenteel zijn er weinig duidelijke richtlijnen die bruikbaar zijn voor een nauwkeurige dosering van antineoplastica in de setting van duidelijke leveraandoeningen.148-150
In tegenstelling hiermee correleren veranderingen in de nierfunctie over het algemeen met de renale klaring van geneesmiddelen, aangezien de renale klaring van geneesmiddelen de neiging heeft te correleren met de klaring van creatinine. Dit is duidelijk vastgesteld voor carboplatine, waarvoor een sterke relatie bestaat tussen de nierfunctie en de carboplatineklaring. Deze relatie kan prospectief worden gebruikt om de carboplatinedosis te wijzigen en excessieve toxiciteit te voorkomen.151-153 Bovendien suggereerde een recente studie dat dosisverlaging van topotecan nodig is bij patiënten met matige nierdisfunctie.154
Afwijkingen van de eiwitbinding komen vaak voor, maar hebben zelden invloed op het klinische resultaat. Veel antikankergeneesmiddelen, zoals de Vinca-alkaloïden en etoposide, zijn sterk eiwitgebonden.143,155,156 Veranderingen in de eiwitbinding kunnen de klaring van het geneesmiddel beïnvloeden.157 Het belangrijkste is dat abnormale eiwitbinding in aanmerking moet worden genomen bij de interpretatie van gemeten totale plasma geneesmiddelconcentraties, aangezien een afname van de eiwitbinding zal leiden tot een relatieve toename van het farmacologisch actieve vrije geneesmiddel.143,158