Äquivalente Dosierung von Irbesartan, Valsartan und Losartan durch Wechsel des Arzneimittelbuchs in einem medizinischen Zentrum für Veteranenangelegenheiten

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Schlüsselpunkte

Abstract

Bis 2005 war Irbesartan der einzige ARB, der auf dem nationalen Arzneimittelbuch des Gesundheitssystems der Veteranenangelegenheiten (VA) verfügbar war. Im Jahr 2005 wurde Irbesartan aus der Liste gestrichen und durch Valsartan und Losartan ersetzt. Für diejenigen Patienten, die ihre ARB-Therapie durch Umstellung auf Losartan oder Valsartan fortsetzen sollten, wurden vom Veterans Integrated System Network 7 Dosierungsrichtlinien erstellt, um die Umstellung zu erleichtern. In diesen Leitlinien wurde vorgeschlagen, dass Patienten, die Irbesartan in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich einnehmen, entweder mit Valsartan in einer Dosierung von 80 mg oder Losartan in einer Dosierung von 50 mg einmal täglich behandelt werden, und dass Patienten, die Irbesartan in einer Dosierung von 300 mg einmal täglich einnehmen, entweder mit Valsartan in einer Dosierung von 160 mg oder Losartan in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich behandelt werden. Um festzustellen, ob die Dosierungsrichtlinien zu einer gleichwertigen blutdrucksenkenden Wirkung führen, führten wir eine retrospektive Untersuchung der Krankenakten von 86 Patienten am William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center in Columbia, South Carolina, durch, die von Irbesartan auf Losartan oder Valsartan umgestellt worden waren. 11 dieser Patienten hatten Irbesartan 75 mg einmal täglich eingenommen und wurden auf der Grundlage einer Extrapolation der Richtlinien auf Valsartan 40 mg oder Losartan 25 mg einmal täglich umgestellt. Die 4 letzten aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen vor der Umstellung wurden mit den ersten 4 aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen nach der Umstellung verglichen. Außerdem wurden die drei letzten Serumkreatinin- und Serumkaliumwerte vor der Umstellung mit den ersten drei Werten nach der Umstellung verglichen. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Blutdruckmessungen vor und nach der Umstellung festgestellt (F =.11; P=.95). Bei den Serumkalium- (P=.42) oder Serumkreatininwerten (P=.71) wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt. Obwohl die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse möglicherweise begrenzt ist, da sich die Studie auf eine kleine, überwiegend männliche Population von Veteranen beschränkte, sind wir der Ansicht, dass die Ergebnisse die therapeutische Äquivalenz bestimmter Dosen von Irbesartan, Losartan und Valsartan belegen. (Formulary. 2008;43:14-20.)

AcE-Hemmer sind bei einer Vielzahl von Patientengruppen untersucht worden, unter anderem bei Patienten mit HF, CKD, Diabetes, chronisch stabiler Angina pectoris, MI und Schlaganfall.510 ACE-Hemmer entfalten ihre pharmakologischen Wirkungen, indem sie die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II blockieren, das ein starker Vasokonstriktor und Stimulator der Aldosteronsekretion ist.11 Darüber hinaus blockieren ACE-Hemmer den Abbau von Bradykinin, das ein Vasodilatator ist; Bradykinin ist auch eines der Moleküle, die für die Nebenwirkung des trockenen Hustens verantwortlich sind, der bei ≤20 % der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten auftritt.11

Wie ACE-Hemmer hemmen auch ARB Angiotensin II, aber sie üben ihre Wirkung durch direkte Hemmung von Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren aus.11 Infolgedessen induzieren ARB eine Vasodilatation und Aldosteronhemmung, beeinflussen aber nicht den Abbau von Bradykinin und sind daher wahrscheinlich nicht mit Husten verbunden.11 Wie ACE-Hemmer wurden auch ARB bei verschiedenen Patientengruppen mit Bluthochdruck und spezifischen, zwingenden Indikationen wie HF, MI und diabetischer Nephropathie untersucht.1217

Zu den potenziellen unerwünschten Wirkungen, die sowohl bei ACE-Hemmern als auch bei ARB auftreten können, gehören Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz, Angioödem und orthostatische Hypotonie.11 Wenn Patienten mit einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB beginnen, sollten ihr Blutdruck, ihr Serumkalium, ihr Blut-Harnstoff-Stickstoff und ihr Serum-Kreatininwert überwacht werden.11 Angioödeme treten bei ARBs im Allgemeinen seltener auf als bei ACE-Hemmern, aber eine Kreuzreaktivität ist möglich.11 Daher sollten ARBs bei Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden.11 Insgesamt scheinen ARBs die am besten verträglichen Wirkstoffe unter den verfügbaren blutdrucksenkenden Medikamenten zu sein.18

Neben dem JNC 7 beschreiben auch andere nationale Leitlinien den angemessenen therapeutischen Einsatz von ACE-Hemmern und ARBs.5-7 Die Leitlinien der American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) empfehlen ACE-Hemmer oder ARBs (bei Patienten, die ACE-Hemmer nicht vertragen) für alle Patienten nach einem Herzinfarkt mit Anzeichen von HF und für Patienten mit niedriger Ejektionsfraktion.5 ACE-Hemmer werden von der AHA/ACC für alle Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion empfohlen, und ARB gelten als „vernünftige Alternative“ bei Patienten, die ACE-Hemmer nicht vertragen.5 Die National Kidney Foundation (NKF) empfiehlt, dass Patienten mit diabetischer oder nichtdiabetischer CKD und mit oder ohne Bluthochdruck mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB behandelt werden.6 Die NKF erhebt keinen Anspruch auf Überlegenheit zwischen den beiden Medikamentenklassen, da es keine aktuelle Studie gibt, die die beiden Medikamentenklassen bei Patienten mit Nierenerkrankungen direkt miteinander vergleicht.6 Die American Diabetes Association (ADA) spricht eine ähnliche Empfehlung aus, indem sie erklärt, dass ACE-Hemmer und ARBs bei Diabetikern zur Behandlung jedes Grades von Albuminurie, einer möglichen Vorstufe von CKD, eingesetzt werden sollten.7

ARBs und das Gesundheitssystem der Veteranenbehörde. Im Haushaltsjahr 2006 waren 7,9 Millionen Veteranen in das Gesundheitssystem des US Department of Veterans Affairs (VA) eingeschrieben, das eine umfassende Gesundheitsversorgung und die Versorgung mit verschreibungspflichtigen Arzneimitteln bietet.19 Damit alle Anspruchsberechtigten die von ihnen benötigten Arzneimitteltherapien erhalten, verfügt das VA-Gesundheitssystem über ein Medikamentenverordnungssystem (VA National Formulary), das einen angemessenen und effizienten Einsatz von Arzneimitteln gewährleistet. Gegenwärtig listet der VANF ARBs als Mittel der zweiten Wahl nach ACE-Hemmern für die Behandlung von VA-Begünstigten mit Bluthochdruck, HF und Proteinurie auf.20 ARBs sind jenen Patienten vorbehalten, die eine unerwünschte Reaktion auf eine ACE-Hemmer-Therapie zeigen. Bei Proteinurie können ARB zusätzlich zur ACE-Hemmer-Therapie eingesetzt werden, wenn die Proteinurie trotz maximaler ACE-Hemmer-Therapie fortbesteht.20

Bis 2005 war Irbesartan das einzige im VANF verfügbare ARB. Im Jahr 2005 wurde Irbesartan aus dem VANF gestrichen und durch Valsartan und Losartan ersetzt. Grund dafür waren Vertragsänderungen, die Valsartan und Losartan zu den kosteneffizientesten ARBs machten, die dem VA-Gesundheitssystem zur Verfügung standen. Für Patienten, die zu diesem Zeitpunkt Irbesartan einnahmen, wurde eine Umstellung der Therapie vorgeschrieben. Zu den möglichen Optionen für diesen Therapiewechsel gehörten Valsartan, Losartan, eine ACE-Hemmer-Therapie (wenn der Patient zuvor keine ACE-Hemmer eingenommen hatte) oder ein blutdrucksenkendes Mittel aus einer anderen Klasse als ACE-Hemmer oder ARB (wenn der Patient keine zwingende Indikation für eine ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie hatte). Für die Patienten, die ihre ARB-Therapie durch eine Umstellung auf Losartan oder Valsartan fortsetzen sollten, wurden vom Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) Dosierungsrichtlinien erstellt, um die Umstellung zu erleichtern. In diesen Leitlinien wurde vorgeschlagen, dass Patienten, die Irbesartan in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich einnehmen, auf Valsartan in einer Dosierung von 80 mg oder Losartan in einer Dosierung von 50 mg einmal täglich umgestellt werden, und dass Patienten, die Irbesartan in einer Dosierung von 300 mg einmal täglich einnehmen, auf Valsartan in einer Dosierung von 160 mg oder Losartan in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich umgestellt werden. Patienten mit HF wurden auf Valsartan und Patienten mit Diabetes auf Losartan umgestellt. Wenn keine Komorbidität vorlag, lag die Wahl des Mittels im Ermessen des Verordners.

Obwohl therapeutische Wechsel zwischen ARBs in den Gesundheitssystemen der Vereinigten Staaten aufgrund von Beschränkungen in der Arzneimittelliste oder der Verfügbarkeit von Medikamenten vorkommen können, wurden nur wenige Informationen über die Protokolle, die diese Wechsel leiten, oder die Auswirkungen solcher Wechsel auf Blutdruckmessungen, Serumkreatininwerte oder Serumkaliumwerte veröffentlicht. Daher haben wir im William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center (Dorn) in Columbia, South Carolina, eine Studie durchgeführt, in der wir die Fälle von Patienten retrospektiv untersucht haben, die aufgrund der oben beschriebenen Änderungen in der Arzneimittelliste von Irbesartan auf Losartan oder Valsartan umgestellt wurden. In dieser Studie wurden die Fälle von Patienten aus Dorn und den umliegenden Ambulanzen (CBOCs) untersucht, die auf ARB umgestellt wurden, um festzustellen, ob die neue ARB-Dosierung eine gleichwertige Blutdruckkontrolle wie das zuvor verwendete Irbesartan-Regime gewährleistet. Darüber hinaus wurden die Serumkreatinin- und Serumkaliumwerte ausgewertet, um festzustellen, ob die Umstellung der Dosierung zu ähnlichen Nebenwirkungsprofilen führte. Die Hypothese dieser Studie lautete, dass Valsartan 80 mg oder Losartan 50 mg einmal täglich eine ähnliche Blutdruckkontrolle bewirken wie Irbesartan 150 mg einmal täglich und dass Valsartan 160 mg und Losartan 100 mg einmal täglich eine ähnliche Blutdruckkontrolle bewirken wie Irbesartan 300 mg einmal täglich. Darüber hinaus wurde erwartet, dass diese Umstellungen keine signifikanten Veränderungen der Serumkalium- oder Serumkreatininwerte bewirken.

METHODEN

Eine Liste von Patienten, die von Juni 2005 bis Juli 2005 mit Irbesartan behandelt wurden, wurde aus den Arzneimittelabgabeunterlagen von Dorn entnommen, und jeder Patient wurde für die Aufnahme in diese retrospektive Untersuchung bewertet. Um eingeschlossen zu werden, mussten die Patienten gemäß den VISN 7-Leitlinien von Irbesartan 150 mg einmal täglich auf Valsartan 80 mg oder Losartan 50 mg einmal täglich oder von Irbesartan 300 mg einmal täglich auf Valsartan 160 mg oder Losartan 100 mg einmal täglich umgestellt worden sein. Auf der Grundlage einer Extrapolation dieser Leitlinien wurden auch Patienten eingeschlossen, die Irbesartan 75 mg einmal täglich einnahmen und entweder auf Valsartan 40 mg oder Losartan 25 mg einmal täglich umgestellt wurden. Die Patienten mussten jedes Medikament (Irbesartan vor der Umstellung und Valsartan oder Losartan nach der Umstellung) seit ≥2 Wochen zur Behandlung von Bluthochdruck und/oder einer anderen zwingenden Indikation für eine ARB-Therapie wie Diabetes, CKD oder HF erhalten haben. Patienten, die von Irbesartan auf einen ACE-Hemmer (z. B. Lisinopril, Fosinopril oder Ramipril) oder auf ein anderes Arzneimittel als Valsartan oder Losartan umgestellt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen. Diejenigen, die Irbesartan/Hydrochlorothiazid einnahmen, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen, da eine Änderung der Hydrochlorothiazid-Dosierung den Serumkaliumspiegel beeinflussen kann.

Nachdem die Studienpopulation identifiziert worden war, wurden die 4 letzten Blutdruckwerte vor der Umstellung mit den ersten 4 Blutdruckwerten nach der Umstellung verglichen. Die 3 letzten Serumkalium- und Serumkreatininwerte, die vor der Umstellung gemessen wurden, wurden mit den ersten 3 Werten verglichen, die nach der Umstellung gemessen wurden. Patienten mit nur einer Beobachtung entweder vor oder nach dem Wechsel wurden ausgeschlossen. Bei Patienten mit nur 2 oder 3 verfügbaren Blutdruckmessungen vor der Umstellung und bei Patienten mit nur 2 Serumkreatinin- oder Serumkaliummessungen vor der Umstellung wurde der Mittelwert der verfügbaren Beobachtungen durch fehlende Beobachtungen im Zeitraum vor der Umstellung ersetzt. Wenn Blutdruck-, Serumkreatinin- oder Serumkaliummessungen nach der Umstellung fehlten, wurde die letzte Beobachtung vorgetragen, um den Datensatz zu vervollständigen.

Für diese Studie wurde eine zweifach multivariate, messwiederholte ANOVA mit gemischten Modellen verwendet, um SBP und DBP vor und nach dem Wechsel zu vergleichen, und eine messwiederholte ANOVA mit gemischten Modellen, um die Serumkreatinin- und Serumkaliumwerte vor und nach dem Wechsel zu vergleichen. Der F-Test wurde zum Vergleich der Varianzen bei SBP und DBP verwendet. Der F-Wert ist ein Verhältnis von einer Varianz zu einer anderen; daher sind Werte, die sich stark von 1 unterscheiden, ein Hinweis auf statistische Signifikanz.

Demografische Daten wie Alter, Rasse, Geschlecht und Komorbiditäten wurden ebenfalls erfasst. Das Vorhandensein von Komorbiditäten wurde danach bestimmt, ob bestimmte Erkrankungen in den Krankenakten der Patienten dokumentiert waren.

Es wurde davon ausgegangen, dass diese ARB-Umstellung >600 Patienten bei Dorn und den angeschlossenen CBOCs betreffen könnte. Es wurde auch erwartet, dass die Umstellung der Medikation keinen signifikanten Unterschied in der Blutdruckkontrolle, den Serumkaliumwerten oder den Serumkreatininwerten verursachen würde.

ERGEBNISSE

ZUSAMMENFASSUNG

DISKUSSION

Unsere Ergebnisse sind durch die Tatsache begrenzt, dass es sich um eine retrospektive Untersuchung handelt. Auch die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse ist möglicherweise begrenzt, da sich die Studie auf eine kleine, überwiegend männliche Gruppe von Veteranen beschränkte. Wir waren nicht in der Lage, die Dosierung zusätzlicher blutdrucksenkender Mittel zu standardisieren, was zu zusätzlichen Veränderungen bei den Blutdruckmessungen oder den Serumkreatinin- oder Serumkaliumwerten geführt haben kann oder auch nicht. Trotz dieser Bedenken sind wir der Ansicht, dass die Verwendung einer zweifach multivariaten, gemischten ANOVA mit wiederholten Messungen für den Blutdruck und einer gemischten ANOVA mit wiederholten Messungen für die Serumkreatinin- und Serumkaliumwerte ausreichend aussagekräftig war, um festzustellen, ob auch nur ein kleiner Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestand. Diese Studie ist insofern vielversprechend, als sie die therapeutische Äquivalenz bestimmter Dosen von drei Medikamenten der ARB-Klasse nachweist. Dies ermöglicht es den Ärzten, einen ARB auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien und der Kostenwirksamkeit auszuwählen.

Dr. Sease ist klinischer Assistenzprofessor in der Abteilung für klinische Pharmazie und Outcome Sciences, South Carolina College of Pharmacy, University of South Carolina, Columbia. Dr. Williams war von 2006 bis 2007 Assistenzarzt für Pharmazie in der Grundversorgung am William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center in Columbia, South Carolina. Jetzt ist er Apotheker am Naval Hospital Beaufort, Beaufort, South Carolina.

Dankeschön: Die Autoren danken Jack P. Ginsberg, PhD, vom Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, für seine Unterstützung bei diesem Artikel.

Hinweis zur Offenlegung: Im Zusammenhang mit den in diesem Artikel besprochenen Produkten: Dr. Sease hat offengelegt, dass sie im Rednerbüro von Novartis tätig war. Dr. Williams meldet keine finanzielle Beteiligung.

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