Östradiol

Östradiol ist für die Regulierung des weiblichen Östrogen- und Menstruationszyklus und für die Entwicklung und Aufrechterhaltung der weiblichen sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich.3,4 Östradiol spielt eine Schlüsselrolle bei der Keimzellreifung und zahlreichen anderen, nicht geschlechtsspezifischen Prozessen, einschließlich Wachstum, Knochenstoffwechsel, Reifung des Nervensystems und Endothelreaktion. Östrogene sind für die normale Entwicklung und Erhaltung der Brüste und der Gebärmutter von entscheidender Bedeutung.5 Ein übermäßiger Östrogenspiegel kann jedoch die Zellproliferation fördern und das Risiko für die Entstehung von Brust- und Gebärmutterkrebs sowie Gebärmutterendometriose erhöhen.5

Die drei wichtigsten natürlich vorkommenden Östrogene bei Frauen sind Östron (E1), Östradiol (E2) und Östriol (E3). E2 ist das vorherrschende Östrogen während der Fortpflanzungszeit, sowohl in Bezug auf die absoluten Serumspiegel als auch in Bezug auf die östrogene Aktivität.3 In der Menopause kommt es zu einem dramatischen Rückgang der E2-Produktion, so dass Östron das vorherrschende zirkulierende Östrogen ist. Estriol ist das wichtigste Schwangerschaftsöstrogen, spielt aber bei nicht schwangeren Frauen oder Männern keine bedeutende Rolle.3 Die E2-Konzentration bei Männern ist viel niedriger als bei Frauen im reproduktiven Alter. Alle Östrogene werden durch das Enzym Aromatase aus Androgenvorstufen synthetisiert.3,5 Aromatase wandelt die androgenen Substrate Androstendion, Testosteron und 16-Hydroxytestosteron in die entsprechenden Östrogene um: Estron, Estradiol und Estriol.5 E2 wird hauptsächlich in den Eierstöcken und Hoden durch Aromatisierung von Testosteron gebildet.3 Eine geringere Menge E2 wird in den Nebennieren und an einigen peripheren Stellen, vor allem im Fettgewebe, produziert. Der größte Teil des zirkulierenden Estrons stammt aus der peripheren Aromatisierung von Androstendion (hauptsächlich in der Nebenniere). E2 und E1 können ineinander umgewandelt werden, und beide werden durch Hydroxylierung und Konjugation inaktiviert. E2 weist die zwei- bis fünffache biologische Potenz von E1 auf.3

Die Bedeutung der E2-Bestimmung und die Notwendigkeit zuverlässiger und genauer Östradiolmessungen im gesamten Analysebereich werden in mehreren neueren Veröffentlichungen hervorgehoben.6-8 LabCorp bietet ein empfindliches Östradiol mittels LC/MS (140244) an. Die Messung von E2 im Serum spielt eine wichtige Rolle bei der Beurteilung der Reproduktionsfunktion bei Frauen und bei der Bewertung von Unfruchtbarkeit, Oligomenorrhoe und Menopausenstatus. E2 wird üblicherweise zur Überwachung der Ovulationsinduktion sowie bei der Vorbereitung auf eine In-vitro-Fertilisation gemessen. Aufgrund der relativ hohen Serumkonzentrationen von E2 bei diesen Patienten erfüllen leicht verfügbare automatische Immunoassay-Methoden mit mäßiger Empfindlichkeit die klinischen Anforderungen.

Erwachsene Frauen. Bei prämenopausalen Frauen bestimmen die E2-Spiegel zusammen mit den Spiegeln des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) das Stadium des Menstruationszyklus.3 Die E2-Spiegel sind in der frühen Follikelphase am niedrigsten und steigen allmählich an. Zwei bis drei Tage vor dem Eisprung beginnt der Estradiolspiegel sehr viel schneller anzusteigen und erreicht kurz vor dem Eisprung seinen Höhepunkt. Dieser dramatische Anstieg des zirkulierenden E2-Spiegels führt zu einem Anstieg von LH und FSH. Der E2-Spiegel sinkt während der Ovulationsphase leicht ab und steigt dann wieder allmählich bis zur Mitte der Lutealphase an, um schließlich wieder auf die frühen Follikelspiegel zu sinken.

Die Bestimmung des E2-Spiegels ist für die Beurteilung von Hypogonadismus und Oligomenorrhoe bei Frauen nützlich. Eine verminderte ovarielle Östrogenproduktion wird als hypergonadotrop oder hypogonadotrop eingestuft, je nachdem, ob die Erkrankung gonadalen oder hypophysären/hypothalamischen Ursprungs ist.9-11 Die Messung der Gonadotropine (LH und FSH) ist von grundlegender Bedeutung für die Unterscheidung dieser beiden Zustände mit niedrigem Östradiolspiegel. Die Hauptursachen für eine primäre Gonadeninsuffizienz (hypergonadotrop) sind genetisch bedingt (Turner-Syndrom, familiäre vorzeitige Ovarialinsuffizienz), autoimmun (autoimmune Ovarialinsuffizienz, autoimmunes polyglanduläres endokrines Insuffizienzsyndrom Typ II) und toxisch (im Zusammenhang mit Chemo- oder Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen).

Niedriges E2 mit niedrigem oder unangemessen „normalem“ LH und/oder FSH bei jungen erwachsenen Frauen entspricht einem hypogonadotrophen Hypogonadismus.11-13 Dies kann durch ein Versagen des Hypothalamus oder der Hypophyse aufgrund von Erkrankungen wie multiplem Hypophysenhormonmangel und Kallmann-Syndrom verursacht werden. Die Diagnostik umfasst die Messung von E2, Hypophysen-Gonadotropinen und Prolaktin sowie möglicherweise eine Bildgebung. Dieses endokrine Krankheitsbild kann durch Hunger, Überanstrengung, schweren körperlichen oder emotionalen Stress und Drogen-/Alkoholmissbrauch verursacht werden. Während frühere Studien darauf hindeuteten, dass der E2-Spiegel zur Vorhersage der ovariellen Reserve bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter, die sich einem Verfahren der assistierten Reproduktion unterziehen, herangezogen werden kann, haben neuere Studien diesen Marker als weniger nützlich eingestuft.14 Die Messung von Estradiol ist nützlich für die Beurteilung des Status der Ovulationsinduktion bei Frauen mit hypogonadotropem Hypogonadismus15 und für die Vorhersage und Vorbeugung des ovariellen Hyperstimulationssyndroms bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen.16

Normale oder hohe E2-Werte bei unregelmäßiger oder ausbleibender Menstruation sind ein Hinweis auf ein mögliches polyzystisches Ovarialsyndrom, androgenproduzierende Tumore oder östrogenproduzierende Tumore. In diesen Fällen kann die Messung von Gesamt- und bioverfügbarem Androstendion, Dehydroepiandrosteron (Sulfat) und Sexualhormon-bindendem Globulin bei der Differentialdiagnose helfen.

Der Hauptort der Östrogenbiosynthese bei der nicht schwangeren prämenopausalen Frau sind die ovariellen Granulosazellen; bei postmenopausalen Frauen wird jedoch das Fettgewebe zu einer Hauptquelle für zirkulierendes Östradiol.3 Nach der Menopause wird Androstendion, das von der Nebenniere ausgeschieden wird, im Fettgewebe in Estron umgewandelt.3 Die Umwandlung von Plasma-Androstendion in Estron nimmt sowohl bei prä- als auch bei postmenopausalen Frauen mit zunehmendem Körpergewicht zu.3 Estron wird dann schließlich durch 17-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Enzyme, die in peripheren Geweben vorhanden sind, in Östradiol umgewandelt.3

Die Messung des E2-Spiegels zusammen mit FSH und/oder Anti-Müller-Hormon (AMH) kann nützlich sein, um den Zeitpunkt des Übergangs in die Wechseljahre vorherzusagen.17,18 Eine große Bevölkerungsstudie (Randolph) ergab, dass der mittlere E2-Spiegel etwa zwei Jahre vor der letzten Menstruationsperiode (FMP) zu sinken begann und eine maximale Änderungsrate bei der FMP aufwies. Der mittlere E2-Spiegel stabilisierte sich etwa zwei Jahre nach der FMP auf einem menopausalen Niveau.17 Zur genauen Messung des E2-Spiegels bei postmenopausalen Frauen ist ein empfindlicher Estradiol-Test erforderlich. Die derzeitigen Empfehlungen für die Hormonsubstitution von Frauen nach der Menopause lauten, die Therapie so kurz wie möglich und in der kleinstmöglichen Dosis durchzuführen. Die Östrogensubstitution bei Frauen im reproduktiven Alter sollte darauf abzielen, die natürlichen Östrogenspiegel so weit wie möglich zu imitieren, während die Spiegel bei Frauen in der Menopause in der Nähe der unteren Grenze des Referenzbereichs für prämenopausale Frauen gehalten werden sollten. Postmenopausale Frauen mit niedrigeren E2-Spiegeln haben ein erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen, während höhere Östradiolspiegel mit einem erhöhten Risiko für bösartige Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergehen.19,20 Die genaue Messung des E2-Spiegels bei Frauen, die einen Hormonersatz erhalten, kann bei der Optimierung der Therapie eine Rolle spielen.

Gonadotropinrezeptor-Hormon-Analoga (GNRH) werden therapeutisch eingesetzt, um die ovarielle Östradiolproduktion bei sexualhormonabhängigen Erkrankungen, einschließlich Endometriose und Uterusmyomen, zu reduzieren.21 Aromatasehemmer werden auch therapeutisch eingesetzt, um die zirkulierenden Östrogene (E2 und E1) bei hyperöstrogenen Erkrankungen (d. h. Endometriose bei Frauen und Gynäkomastie bei Männern) und bei östrogensensiblen malignen Erkrankungen zu reduzieren.22-26 Die vollständige oder nahezu vollständige Unterdrückung der Östradiolproduktion durch diese Behandlungen führt zu niedrigen Serumspiegeln, die nur mit empfindlichen Methoden genau gemessen werden können.27 Siehe Estradiol, empfindlich (LC/MS).

Erwachsene Männer. Die Verwendung eines empfindlichen LC/MS-Tests für die E2-Serummessung bei Männern wird wegen der höheren Empfindlichkeit und der geringeren Interferenz durch andere Steroide gegenüber direkten Immunoassays bevorzugt.28 Siehe LabCorp-Test Estradiol, empfindlich (LC/MS) . Bei Männern liegt Estradiol in geringen Konzentrationen im Blut vor, ist aber im Sperma außerordentlich hoch.3 Estradiol spielt eine wichtige Rolle bei der Nebenhodenfunktion und der Spermienreifung und ist für eine normale Spermatogenese und Spermienmotilität unerlässlich.3

Die Gynäkomastie bezeichnet ein Syndrom abnormer Feminisierung mit Anschwellen des Brustgewebes bei Jungen oder Männern, das durch ein Ungleichgewicht der Hormone Östrogen und Testosteron verursacht wird.29 Die Gynäkomastie tritt häufig während der Pubertät bei Jungen auf und kann bei älteren Männern aufgrund erhöhter Östrogenspiegel im Zusammenhang mit Fettleibigkeit (erhöhte Aromataseaktivität), verminderter hepatischer Clearance, Östrogenaufnahme und östrogenproduzierenden Tumoren beobachtet werden. Eine asymptomatische Gynäkomastie ist bei älteren Männern häufig, doch bei Personen, die erst seit kurzem eine Gynäkomastie aufweisen (die mit Schmerzen und Empfindlichkeit einhergeht), kann eine klinische Untersuchung erforderlich sein.29 Die Gynäkomastie und andere Anzeichen einer männlichen Feminisierung können durch einen absoluten Anstieg von E2 und/oder E1 verursacht werden. Die Hoden können aufgrund eines Leydig-Zell- oder Sertoli-Zelltumors direkt zu viel Östradiol absondern. Sie können Östradiol auch indirekt durch die stimulierende Wirkung eines humanen Choriongonadotropin-sezernierenden Tumors gonadalen oder extragonadalen Keimzellursprungs absondern.29 Alternativ können Männer mit normalen Östrogenspiegeln eine Gynäkomastie entwickeln, wenn die Testosteronspiegel aufgrund einer primären/sekundären Hodeninsuffizienz niedrig sind, was zu einem abnorm erhöhten Östrogen:Androgen-Verhältnis führt. Eine Verweiblichung kann auch bei Männern auftreten, die mit einer antiandrogenen Therapie oder Medikamenten mit antiandrogener Wirkung (z. B. Spironolacton, Digitalis) behandelt werden. Umgekehrt weisen Personen mit erhöhten Androgenspiegeln häufig eine Gynäkomastie auf, die durch die Aromatase-katalysierte Östrogenproduktion verursacht wird.

Östrogene (und Androgene) spielen bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle in der normalen Physiologie des Skeletts.3 Männer mit verminderten Östrogenspiegeln (aufgrund eines angeborenen Aromatasemangels) oder einer Unempfindlichkeit gegenüber Östrogenen (aufgrund eines Östrogenrezeptormangels) haben einen charakteristischen Phänotyp in Bezug auf die Knochenentwicklung.3,25 Diese Männer weisen aufgrund des fehlenden östrogeninduzierten Epiphysenschlusses eine signifikant höhere Gesamthöhe auf.25 Die Bedeutung von Östradiol für die Knochengesundheit wird auch durch die Tatsache untermauert, dass der Östradiolspiegel bei alternden Männern besser mit der Knochenmineraldichte korreliert als der Testosteronspiegel.25 Die Endocrine Society hat kürzlich berichtet, dass niedrige Östradiolspiegel mit einem erhöhten Frakturrisiko und einem beschleunigten Knochenverlust bei älteren Männern verbunden sind.30

Kinder und Jugendliche. Zur genauen Messung der E2-Konzentrationen bei Jungen und präpubertären Mädchen ist eine empfindliche Methode erforderlich. Siehe LabCorp-Test Estradiol, empfindlich (LC/MS) . Die Werte bei Jungen und schwereren Mädchen sind im Allgemeinen niedriger als bei normalgewichtigen Mädchen.31,32 Nebennierensteroide steigen zu Beginn des pubertären Übergangs tendenziell vor den Gonadensteroiden an.31 Bei Mädchen steigen die E2-Konzentrationen kurz vor der Brustentwicklung an.31

Bei der frühzeitigen Pubertät (PP) liegen Östradiol und die Gonadotropine LH und FSH tendenziell über dem präpubertären Bereich.33 Die E2-Messung bei Kindern mit Verdacht auf PP wird durchgeführt, um die Diagnose zu stützen und die Ursache der Erkrankung zu ermitteln. Die Quelle des erhöhten Östradiols können exogene Östrogene oder eine Ovarialzyste sein, die vorübergehend Östrogene produziert hat. Erhöhte E1- oder E2-Werte allein deuten auf eine pseudo-reife Pubertät hin, die möglicherweise auf einen steroidproduzierenden Tumor zurückzuführen ist.

Es ist nicht normal, dass eine Jugendliche länger als drei Monate amenorrhöisch ist, auch nicht in den ersten gynäkologischen Jahren,34 und eine Dauer des Menstruationszyklus, die dauerhaft über 21 bis 45 Tage hinausgeht, ist bei Jugendlichen ungewöhnlich.35 Da Östrogenmangel ein Risikofaktor für die spätere Entwicklung von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen ist, wird für heranwachsende Mädchen und Frauen mit einer potenziell gestörten Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Funktion eine Untersuchung einschließlich einer sensiblen E2-Messung empfohlen.11,34 Anhaltend niedrige Östrogene und erhöhte Gonadotropine bei Kindern mit verzögerter Pubertät lassen auf eine primäre Ovarialinsuffizienz schließen, während niedrige Gonadotropine auf einen hypogonadotrophen Hypogonadismus hindeuten. Im letzteren Fall sollten bei gut ernährten Kindern das Kallmann-Syndrom (oder verwandte Erkrankungen) oder hypothalamische/hypophysäre Tumoren ausgeschlossen werden.36 Sowohl die E2- als auch die E1-Spiegel sind bei Kindern mit Aromatasemangel sehr niedrig oder nicht nachweisbar.35 Betroffene Mädchen haben einen hypergonadotropen Hypogonadismus, entwickeln keine sekundären Geschlechtsmerkmale und zeigen eine fortschreitende Virilisierung.35 Die betroffenen Jungen zeigen eine normale männliche sexuelle Differenzierung und pubertäre Reifung. Jungen mit Aromatasemangel sind jedoch typischerweise extrem groß mit eunuchoiden Proportionen und fortgesetztem linearen Wachstum bis ins Erwachsenenalter, stark verzögertem Epiphysenschluss und Osteoporose aufgrund des Östrogenmangels. Eine hochempfindliche E2-Messung kann bei der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit einer Östrogensubstitution bei hypogonadalen Mädchen von Nutzen sein.32