Alkoholstoffwechsel: Ein Update vom Nationalen Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus

Alkoholstoffwechsel: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Übermäßiger Alkoholkonsum birgt das Risiko vieler negativer gesundheitlicher Folgen, darunter Alkoholismus, Leberschäden und verschiedene Krebsarten. Bei einigen Menschen scheint das Risiko, diese Probleme zu entwickeln, jedoch größer zu sein als bei anderen. Warum trinken manche Menschen mehr als andere? Und warum entwickeln manche Menschen, die trinken, Probleme, andere dagegen nicht?

Forschungen zeigen, dass Alkoholkonsum und alkoholbedingte Probleme durch individuelle Unterschiede im Alkoholstoffwechsel beeinflusst werden, d. h. durch die Art und Weise, wie Alkohol vom Körper abgebaut und ausgeschieden wird. Der Alkoholstoffwechsel wird durch genetische Faktoren, z. B. Variationen in den Enzymen, die den Alkohol abbauen, und durch Umweltfaktoren, z. B. die Menge des konsumierten Alkohols und die allgemeine Ernährung, gesteuert. Unterschiede im Alkoholstoffwechsel können dazu führen, dass manche Menschen ein größeres Risiko für Alkoholprobleme haben, während andere zumindest einigermaßen vor den schädlichen Auswirkungen des Alkohols geschützt sind.

Dieser Alcohol Alert des National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism beschreibt den grundlegenden Prozess des Alkoholabbaus, einschließlich der Tatsache, dass toxische Nebenprodukte des Alkoholstoffwechsels zu Problemen wie alkoholbedingten Lebererkrankungen, Krebs und Bauchspeicheldrüsenentzündung führen können. In diesem Alert werden auch Bevölkerungsgruppen beschrieben, die ein besonderes Risiko für Probleme haben, die sich aus dem Alkoholstoffwechsel ergeben, sowie Menschen, die genetisch vor diesen negativen Auswirkungen „geschützt“ sind.

Der chemische Abbau von Alkohol

Alkohol wird durch mehrere Prozesse oder Wege verstoffwechselt. Der häufigste dieser Wege beinhaltet zwei Enzyme – Alkoholdehydrogenase (ADH) und Aldehyddehydrogenase (ALDH). Diese Enzyme tragen dazu bei, das Alkoholmolekül aufzuspalten, so dass es aus dem Körper ausgeschieden werden kann. Zunächst verwandelt ADH den Alkohol in Acetaldehyd, eine hochgiftige Substanz und ein bekanntes Karzinogen (1). In einem zweiten Schritt wird Acetaldehyd zu einem anderen, weniger aktiven Nebenprodukt, dem Acetat, abgebaut (1), das dann zur leichteren Ausscheidung in Wasser und Kohlendioxid zerlegt wird (2).

Andere Enzyme-

Auch die Enzyme Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) und Katalase bauen Alkohol zu Acetaldehyd ab. CYP2E1 ist jedoch nur aktiv, wenn eine Person große Mengen Alkohol konsumiert hat, und Katalase baut nur einen kleinen Teil des Alkohols im Körper ab (1). Geringe Alkoholmengen werden auch durch Wechselwirkung mit Fettsäuren in Form von Verbindungen, den so genannten Fettsäureethylestern (FAEEs), abgebaut. Diese Verbindungen tragen nachweislich zur Schädigung von Leber und Bauchspeicheldrüse bei (3).

Der chemische Abbau von Alkohol

Der chemische Name für Alkohol ist Ethanol (CH3CH2OH). Der Körper verarbeitet und eliminiert Ethanol in verschiedenen Schritten. Chemikalien, die Enzyme genannt werden, helfen dabei, das Ethanolmolekül in andere Verbindungen (oder Metaboliten) aufzuspalten, die vom Körper leichter verarbeitet werden können. Einige dieser Zwischenprodukte können schädliche Auswirkungen auf den Körper haben.

Der größte Teil des Ethanols im Körper wird in der Leber durch ein Enzym namens Alkoholdehydrogenase (ADH) abgebaut, das Ethanol in eine giftige Verbindung namens Acetaldehyd (CH3CHO) umwandelt, ein bekanntes Karzinogen. Acetaldehyd ist jedoch im Allgemeinen nur von kurzer Dauer; es wird von einem anderen Enzym, der Aldehyddehydrogenase (ALDH), schnell zu einer weniger giftigen Verbindung, dem Acetat (CH3COO-), abgebaut. Acetat wird dann hauptsächlich in anderen Geweben als der Leber zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut.

Acetaldehyd: ein giftiges Nebenprodukt – Ein Großteil der Forschung über den Alkoholstoffwechsel hat sich auf ein Zwischenprodukt konzentriert, das früh im Abbauprozess entsteht: Acetaldehyd. Obwohl Acetaldehyd nur kurzlebig ist und in der Regel nur kurze Zeit im Körper verbleibt, bevor es weiter zu Acetat abgebaut wird, hat es das Potenzial, erhebliche Schäden zu verursachen. Dies wird besonders in der Leber deutlich, wo der Großteil des Alkoholstoffwechsels stattfindet (4). Ein Teil des Alkoholstoffwechsels findet auch in anderen Geweben statt, darunter in der Bauchspeicheldrüse (3) und im Gehirn, wo er Zellen und Gewebe schädigt (1). Darüber hinaus werden kleine Mengen Alkohol im Magen-Darm-Trakt zu Acetaldehyd umgewandelt, wodurch diese Gewebe den schädlichen Wirkungen von Acetaldehyd ausgesetzt sind (5).

Neben den toxischen Wirkungen glauben einige Forscher, dass Acetaldehyd für einige der verhaltensbezogenen und physiologischen Wirkungen verantwortlich sein könnte, die früher dem Alkohol zugeschrieben wurden (6). So führt die Verabreichung von Acetaldehyd an Labortiere zu Koordinationsstörungen, Gedächtnisschwäche und Schläfrigkeit – Wirkungen, die häufig mit Alkohol in Verbindung gebracht werden (7).

Andererseits berichten andere Forscher, dass die Acetaldehyd-Konzentrationen im Gehirn nicht hoch genug sind, um diese Wirkungen zu erzeugen (7). Dies ist darauf zurückzuführen, dass das Gehirn über eine einzigartige Barriere aus Zellen (die Blut-Hirn-Schranke) verfügt, die es vor toxischen Produkten schützt, die im Blutkreislauf zirkulieren. Es ist jedoch möglich, dass Acetaldehyd im Gehirn selbst entsteht, wenn Alkohol durch die Enzyme Katalase (8,9) und CYP2E1 (10) verstoffwechselt wird.

Die Genetik hinter dem Metabolismus

Unabhängig davon, wie viel eine Person konsumiert, kann der Körper nur eine bestimmte Menge Alkohol pro Stunde verstoffwechseln (2). Diese Menge ist von Person zu Person sehr unterschiedlich und hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie z. B. der Größe der Leber (1) und der Körpermasse.

Darüber hinaus zeigt die Forschung, dass verschiedene Personen unterschiedliche Varianten der Enzyme ADH und ALDH in sich tragen. Diese unterschiedlichen Versionen lassen sich auf Variationen in demselben Gen zurückführen. Einige dieser Enzymvarianten arbeiten mehr oder weniger effizient als andere; das bedeutet, dass manche Menschen Alkohol schneller zu Acetaldehyd oder Acetaldehyd zu Acetat abbauen können als andere. Ein schnelles ADH-Enzym oder ein langsames ALDH-Enzym kann dazu führen, dass sich giftiges Acetaldehyd im Körper ansammelt, was gefährliche und unangenehme Auswirkungen hat, die sich auch auf das Risiko einer Person für verschiedene alkoholbedingte Probleme – wie die Entwicklung von Alkoholismus – auswirken können.

Der ADH- und ALDH-Typ, den eine Person in sich trägt, hat nachweislich Einfluss darauf, wie viel sie trinkt, was wiederum ihr Risiko für die Entwicklung von Alkoholismus beeinflusst (11). Hohe Acetaldehyd-Konzentrationen beispielsweise machen das Trinken unangenehm und führen zu Gesichtsrötung, Übelkeit und Herzrasen. Diese „Flush“-Reaktion kann schon bei mäßigem Alkoholkonsum auftreten. Folglich neigen Menschen, die Gensorten für schnelles ADH oder langsames ALDH tragen, die die Verarbeitung von Acetaldehyd im Körper verzögern, dazu, weniger zu trinken, und sind somit in gewisser Weise vor Alkoholismus „geschützt“ (obwohl sie, wie später erörtert, ein größeres Risiko für andere gesundheitliche Folgen haben können, wenn sie trinken).

Genetische Unterschiede bei diesen Enzymen können dazu beitragen zu erklären, warum einige ethnische Gruppen höhere oder niedrigere Raten alkoholbedingter Probleme aufweisen. Beispielsweise ist eine Version des ADH-Enzyms, ADH1B*2 genannt, bei Menschen chinesischer, japanischer und koreanischer Abstammung häufig, bei Menschen europäischer und afrikanischer Abstammung jedoch selten (12). Eine andere Version des ADH-Enzyms, ADH1B*3 genannt, kommt bei 15 bis 25 Prozent der Afroamerikaner vor (13). Diese Enzyme schützen vor Alkoholismus (14), indem sie Alkohol sehr effizient in Acetaldehyd umwandeln, was zu erhöhten Acetaldehyd-Werten führt, die das Trinken unangenehm machen (15). Andererseits ergab eine aktuelle Studie von Spence und Kollegen (16), dass zwei Variationen des ALDH-Enzyms, ALDH1A1*2 und ALDH1A1*3, bei Afroamerikanern mit Alkoholismus in Verbindung gebracht werden können.

Obwohl diese genetischen Faktoren das Trinkverhalten beeinflussen, spielen auch Umweltfaktoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Alkoholismus und anderen alkoholbedingten Gesundheitsfolgen. So stellten Higuchi und Kollegen (17) fest, dass mit dem Anstieg des Alkoholkonsums in Japan zwischen 1979 und 1992 der Anteil der japanischen Alkoholiker, die die schützende ADH1B*2-Genversion trugen, von 2,5 auf 13 Prozent anstieg. Obwohl mehr amerikanische Ureinwohner an alkoholbedingten Ursachen sterben als jede andere ethnische Gruppe in den Vereinigten Staaten, zeigen Untersuchungen, dass es keinen Unterschied in den Raten des Alkoholstoffwechsels und den Enzymmustern zwischen amerikanischen Ureinwohnern und Weißen gibt (18). Dies deutet darauf hin, dass die Häufigkeit von Alkoholismus und alkoholbedingten Problemen durch andere umweltbedingte und/oder genetische Faktoren beeinflusst wird.

Gesundheitsfolgen des Alkoholkonsums

Alkoholstoffwechsel und Krebs – Alkoholkonsum kann zum Risiko der Entwicklung verschiedener Krebsarten beitragen, darunter Krebs der oberen Atemwege, der Leber, des Dickdarms oder Rektums und der Brust (19). Dies geschieht auf verschiedene Weise, unter anderem durch die toxischen Wirkungen von Acetaldehyd (20).

Wo der Alkoholstoffwechsel stattfindet

Alkohol wird im Körper hauptsächlich von der Leber verstoffwechselt. Auch das Gehirn, die Bauchspeicheldrüse und der Magen verstoffwechseln Alkohol.

Viele starke Trinker entwickeln keinen Krebs, und einige Menschen, die nur mäßig trinken, entwickeln alkoholbedingte Krebserkrankungen. Die Forschung deutet darauf hin, dass ebenso wie einige Gene vor Alkoholismus schützen können, die Genetik auch bestimmen kann, wie anfällig eine Person für die krebserregenden Wirkungen des Alkohols ist (5).

Die Gene, die manche Menschen vor Alkoholismus schützen, können ihre Anfälligkeit für alkoholbedingte Krebserkrankungen verstärken. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (21) behauptet, dass Acetaldehyd als Karzinogen eingestuft werden sollte. Acetaldehyd fördert Krebs auf verschiedene Weise, z. B. indem es das Kopieren (d. h. die Replikation) der DNA beeinträchtigt und einen Prozess hemmt, durch den der Körper beschädigte DNA repariert (5). Studien haben gezeigt, dass Menschen, die großen Mengen von Acetaldehyd ausgesetzt sind, ein höheres Risiko haben, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, z. B. an Krebs im Mund- und Rachenraum (5). Obwohl diese Personen oft weniger wahrscheinlich große Mengen Alkohol konsumieren, vermuten Seitz und Kollegen (5), dass ihr Risiko, bestimmte Krebsarten zu entwickeln, höher ist als bei Trinkern, die während des Alkoholstoffwechsels weniger Acetaldehyd ausgesetzt sind.

Acetaldehyd ist nicht das einzige krebserregende Nebenprodukt des Alkoholstoffwechsels. Bei der Verstoffwechselung von Alkohol durch CYP2E1 entstehen hochreaktive, sauerstoffhaltige Moleküle, so genannte reaktive Sauerstoffspezies (ROS). ROS können Proteine und DNA schädigen oder mit anderen Substanzen interagieren, um krebserregende Verbindungen zu bilden (22).

Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD)

Schwangere Frauen, die stark trinken, haben ein noch größeres Risiko für Probleme. Eine schlechte Ernährung kann dazu führen, dass die Mutter den Alkohol langsamer abbaut und der Fötus über einen längeren Zeitraum hohen Alkoholkonzentrationen ausgesetzt ist (23). Eine erhöhte Alkoholexposition kann auch verhindern, dass der Fötus die notwendige Nahrung über die Plazenta erhält (24). Bei Ratten hat sich gezeigt, dass mütterliche Unterernährung zu einem langsamen Wachstum des Fötus beiträgt, einem der Merkmale von FASD, einem Spektrum von Geburtsfehlern, die mit Alkoholkonsum während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht werden (23). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Ernährungsmanagement bei trinkenden Schwangeren dazu beitragen kann, den Schweregrad von FASD zu verringern (25).

Alkoholische Lebererkrankung – Als Hauptorgan, das für den Abbau von Alkohol verantwortlich ist, ist die Leber besonders anfällig für die Auswirkungen des Alkoholstoffwechsels. Mehr als 90 Prozent der Menschen, die viel trinken, entwickeln eine Fettleber, eine Art von Lebererkrankung. Doch nur 20 Prozent entwickeln später eine schwerere alkoholische Lebererkrankung und eine Leberzirrhose (26).

Alkoholische Pankreatitis – Der Alkoholstoffwechsel findet auch in der Bauchspeicheldrüse statt, wodurch dieses Organ hohen Mengen an toxischen Nebenprodukten wie Acetaldehyd und FAEEs ausgesetzt ist (3). Dennoch entwickeln weniger als 10 Prozent der starken Alkoholkonsumenten eine alkoholische Pankreatitis – eine Krankheit, die die Bauchspeicheldrüse irreversibel zerstört – was darauf hindeutet, dass Alkoholkonsum allein nicht ausreicht, um die Krankheit zu verursachen. Forscher vermuten, dass Umweltfaktoren wie Rauchen, die Menge und das Muster des Alkoholkonsums und die Ernährungsgewohnheiten sowie genetische Unterschiede in der Art und Weise, wie Alkohol verstoffwechselt wird, ebenfalls zur Entwicklung der alkoholischen Pankreatitis beitragen, obwohl keiner dieser Faktoren definitiv mit der Krankheit in Verbindung gebracht wurde (27).

ZUSAMMENFASSUNG

Forscher untersuchen weiterhin die Gründe, warum manche Menschen mehr trinken als andere und warum manche aufgrund ihres Alkoholkonsums ernsthafte gesundheitliche Probleme entwickeln. Unterschiede in der Art und Weise, wie der Körper Alkohol abbaut und ausscheidet, könnten der Schlüssel zur Erklärung dieser Unterschiede sein. Die neuen Informationen werden den Forschern bei der Entwicklung stoffwechselbasierter Behandlungen helfen und den behandelnden Fachleuten bessere Instrumente an die Hand geben, um festzustellen, wer ein Risiko für die Entwicklung alkoholbedingter Probleme hat.