Alpha 2-Adrenozeptor

α2-Adrenozeptoren

α2-Adrenozeptoren sind ebenfalls weit im Körper verteilt. Die vielleicht am umfassendsten charakterisierte Wirkung ist die präjunktional vermittelte Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus vielen peripheren und zentralen Neuronen. Der Nachweis, dass diese Wirkung ein anderes pharmakologisches Profil hat als die durch postfunktionale α-Adrenozeptoren vermittelten Wirkungen, wie z. B. die Gefäßkontraktion, führte ursprünglich zur Unterteilung der α-Adrenozeptoren in die Subtypen α1 und α2. Die Aktivierung von präfunktionellen α2-Autorezeptoren an sympathischen Neuronen führt zu einer sympatholytischen Wirkung. α2-Adrenozeptoren sind auch an postfunktionellen Stellen vorhanden, wo sie Wirkungen wie Kontraktion der glatten Muskulatur, Thrombozytenaggregation und Hemmung der Insulinsekretion vermitteln. Viele Reaktionen, die durch α2-Adrenozeptor-Agonisten hervorgerufen werden, werden durch die Hemmung der Adenylylzyklase als Folge der Interaktion des Agonisten-Rezeptor-Komplexes mit Gi vermittelt, obwohl andere Botenstoffe noch charakterisiert werden müssen.

Drei α2-Adrenozeptor-Proteine sind kloniert worden. Diese rekombinanten Rezeptoren ergeben vier diskrete pharmakologische Profile, da der α2A-Adrenozeptor als Speziesorthologe zu existieren scheint, wobei die Rezeptoren von Mensch, Schwein und Kaninchen ein als α2A bezeichnetes Profil aufweisen, während die von Ratte, Maus, Meerschweinchen und Rind pharmakologische Profile zeigen, die als α2D bezeichnet werden. α2A- und α2D-Adrenozeptor-vermittelte Reaktionen lassen sich durch die geringe Empfindlichkeit des α2D-Adrenozeptors gegenüber einer Blockade durch die häufig verwendeten Antagonisten Yohimbin und Rauwolscin unterscheiden.

Studien an der Ratte zeigen, dass die mRNA für alle drei α2-Adrenozeptor-Subtypen im ZNS vorhanden ist. α2A-Adrenozeptor-mRNA ist am weitesten verbreitet und wird in der Großhirnrinde, dem Locus coeruleus, der Amygdala, dem paraventrikulären Hypothalamuskern, dem Nucleus tractus solitarii, der ventrolateralen retikulären Formation, dem Rückenmark und den Spinalganglien gefunden. Die Botschaft für den α2B-Adrenozeptor findet sich fast ausschließlich im Thalamus. Der α2C-Adrenozeptor findet sich im Riechkolben, den Calleja-Inseln, der Groß- und Kleinhirnrinde, der Hippocampus-Formation und den Spinalganglien. Im menschlichen Gehirn zeigen Radioliganden-Bindungstests das Vorhandensein von α2A-Adrenozeptor-Protein in der Stirnrinde, im Kleinhirn und in der Hippocampus-Formation, während ein anderer Subtyp (α2B oder α2C) im Neostriatum vorherrscht.

α2-Adrenozeptoren im ZNS sind seit langem dafür bekannt, an der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidin und anderen α2-Adrenozeptor-Agonisten beteiligt zu sein. Obwohl die Beteiligung eines nichtadrenergen Imidazolinrezeptors an dieser Wirkung postuliert wurde, bestätigt die Tatsache, dass α2-Adrenozeptor-Agonisten bei Mäusen, bei denen der α2A-Adrenozeptor ausgeschaltet oder mutiert wurde, keine sympatholytische Wirkung hervorrufen, funktionelle Experimente an Ratten und Kaninchen, die auf eine α2-Adrenozeptor-vermittelte Wirkung hindeuten, zumindest für systemisch verabreichte Agonisten. Neben der Hemmung des sympathischen Ausflusses scheinen die anästhetischen und analgetischen Wirkungen von α2-Adrenozeptor-Agonisten durch den α2A-Adrenozeptor vermittelt zu werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von α2-Adrenozeptor-Agonisten ist wahrscheinlich auf die Aktivierung von vaskulären α2B-Adrenozeptoren zurückzuführen. Im Einklang mit der offensichtlichen Rolle des α2B-Adrenozeptors bei der Aufrechterhaltung des Gefäßtonus entwickelten Mäuse, denen dieser Rezeptorsubtyp fehlte, keine salzinduzierte Hypertonie. Daher könnte ein selektiver α2A-Adrenozeptor-Agonist als zentral wirksames Medikament vorzuziehen sein, obwohl sedierende und blutdrucksenkende Wirkungen offenbar nicht durch Subtyp-Selektivität getrennt werden können. Der α2A- oder α2D-Adrenozeptor-Subtyp (je nach Spezies) scheint für viele andere α2-Adrenozeptor-vermittelte Reaktionen verantwortlich zu sein, einschließlich der Hauptkomponente der präfunktionellen Modulation der sympathischen Neurotransmission.

Knockout des α2C-Adrenozeptors hat keine offensichtliche kardiovaskuläre Wirkung. Während jedoch der Knockout oder die Mutation des α2A-Adrenozeptor-Subtyps nur eine teilweise Abschwächung der α2-Adrenozeptor-vermittelten Hemmung der Transmitterfreisetzung bewirkt, führt die Ausschaltung sowohl der α2A- als auch der α2C-Adrenozeptoren zu einem vollständigen Verlust der präfunktionellen Modulation der adrenergen Neurotransmission und induziert pathologische Effekte, die mit einem übermäßigen adrenergen Tonus zusammenhängen. Daher kann der α2C-Adrenozeptor auch an der präfunktionellen Modulation der Neurotransmission beteiligt sein. Der α2C-Adrenozeptor könnte auch an der kälteinduzierten Verstärkung der α-Adrenozeptor-vermittelten Vasokonstriktion beteiligt sein.

α2C-Adrenozeptoren scheinen am Schreckreflex und an der isolationsinduzierten Aggression beteiligt zu sein, da der Knockout von α2C-Adrenozeptoren bei Mäusen zu einer verstärkten Schreckreaktion und einer verkürzten Angriffslatenz führte, während die Überexpression dieses Rezeptors die gegenteilige Wirkung auf beide Parameter hatte. In ähnlicher Weise war die hypothermische Reaktion auf einen α2-Adrenozeptor-Agonisten bei α2C-Adrenozeptor-Knockout-Mäusen abgeschwächt, und diese Reaktion wurde durch die Überexpression des α2c-Adrenozeptors noch verstärkt. Die Verzweiflung im erzwungenen Schwimmtest wurde durch die Überexpression bzw. den Knockout des α2C-Adrenozeptors verstärkt oder gehemmt. Die Überexpression des α2C-Adrenozeptors beeinträchtigt die Leistung von Mäusen in einem Wasserlabyrinth.

Trotz klinischer Versuche für verschiedene Indikationen wurde bisher kein Molekül, das speziell auf die Blockierung des α2-Adrenozeptors abzielt, erfolgreich als Medikament entwickelt, obwohl die Aktivität von α2-Adrenozeptor-Antagonisten eine wichtige Rolle in Antidepressiva wie Mirtazepin spielen könnte. Selektive zentral wirkende α2-Adrenozeptor-Agonisten werden nicht nur als Antihypertensiva eingesetzt, sondern auch als Ergänzung zur Allgemeinanästhesie bei der Behandlung von Opiatentzug, ADHS und Tourette-Syndrom. Ihre Fähigkeit, viele der Symptome des Opiatentzugs zu lindern, resultiert höchstwahrscheinlich aus der Fähigkeit sowohl von Opiat- als auch von α2-Adrenozeptor-Agonisten, das Feuern des Locus coeruleus zu hemmen, obwohl auch eine Wirkung in spinalen Zentren dazu beitragen kann. Basierend auf Daten in einem Rattenmodell könnte die Aktivierung von α2-Adenozeptoren zur Wirkung von Methylphenidat bei ADHS beitragen.