Annals of Clinical Hypertension

Die Rolle der Nieren bei der Regulierung des intra- und extra-renalen Blutdrucks

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 und Odetola O Anthony2

1Abteilung für Humanphysiologie, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria
2Abteilung für Humanphysiologie, Faculty of Medicine, Nnamdi Azikiwe University, Awka, Nigeria

*Anschrift für Korrespondenz: Seriki A. Samuel, Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

Daten: Eingereicht: 05. Juli 2018; Genehmigt: 16 July 2018; Published: 17 July 2018

Wie wird dieser Artikel zitiert: Samuel SA, Francis AO, Anthony OO. Role of the Kidneys in the Regulation of Intra- and Extra-Renal Blood Pressure. Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

Copyright: © 2018 Samuel SA, et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative-Commons-Attribution-Lizenz verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird.

Schlüsselwörter: Hypertonie; Renin-Angiotensin-System; Natriurese; Natrium-Homöostase

Dass die Niere bei Bluthochdruck eine Rolle spielt, ist eine Erkenntnis, die fast 200 Jahre zurückreicht, als ein Forscher postulierte, dass Anomalien in der Urinproduktion durch die Niere das Blut so verändern, dass der Gefäßwiderstand steigt, was zu Bluthochdruck und einer erhöhten Herzmasse führt. Viele Jahre später löste Harry Goldblatt bei Hunden eine bösartige Hypertonie aus, indem er eine der Nierenarterien verschloss. Arthur Guyton und Kollegen stellten 1970 ebenfalls die Hypothese auf, dass die Niere die Höhe des Blutdrucks durch die Regulierung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens steuert. Sie argumentierten, dass das Gleichgewicht normalerweise dadurch erreicht wird, dass die Ausscheidung von Salz und Wasser über den Urin an die Nahrungsaufnahme angepasst wird, wodurch ein konstantes extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen und ein konstanter Blutdruck aufrechterhalten werden. Sie erklärten, dass, wenn der Blutdruck aus irgendeinem Grund ansteigt, der Nierendurchblutungsdruck ebenfalls ansteigt, wodurch die Natrium- und Wasserausscheidung erhöht wird, was Guyton als Druck-Natriurese bezeichnete.

Aufgrund der Fähigkeit der Niere, Natrium auszuscheiden, sollte dieser blutdruckverändernde Mechanismus ausreichend Vorteil haben, um das intravaskuläre Volumen zu begrenzen und folglich den Blutdruck als Reaktion auf eine Reihe von Reizen zu senken, von einer erhöhten Herzfrequenz bis hin zu einem erhöhten peripheren Gefäßwiderstand. Darüber hinaus ist eine zulässige Modifikation der Druck-Natriurese-Reaktion vorhersehbar erforderlich, um eine chronische Erhöhung des intraarteriellen Drucks aufrechtzuerhalten, wobei der Gleichgewichtspunkt für die Salz- und Wasserausscheidung auf ein höheres Niveau des arteriellen Blutdrucks verschoben wird. Auch eine Reihe von Studien zur Kreuztransplantation von Nieren haben eine Schlüsselrolle der intrinsischen Funktionen der Niere bei der Entstehung von Bluthochdruck belegt. Zur Umgehung der Abstoßung wurden genetisch kompatible Spender- und Empfängerstämme verwendet, wobei beide nativen Nieren entfernt wurden, so dass die transplantierte Niere die Ausscheidungsfunktion in vollem Umfang übernehmen konnte.

Auch Studien an spontan hypertensiven Ratten und Milan-Hypertensiven Ratten rekapitulierten diese Ergebnisse. Das gleiche Prinzip scheint auch beim Menschen zu gelten, wo resistenter Bluthochdruck nach erfolgreicher Nierentransplantation gelindert werden kann. Insgesamt deuten diese Studien darauf hin, dass eine Störung der Natriumausscheidung durch die Niere eine Anfälligkeit für erhöhten Blutdruck mit sich bringt.

Blutdruck und Hypertonie

Bluthochdruck ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen des Menschen, von der weltweit mehr als eine Milliarde Menschen betroffen sind. Obwohl ein erhöhter Blutdruck in der Regel keine offensichtlichen Symptome hervorruft, sind die Folgen der chronischen Hypertonie, einschließlich Herzhypertrophie, Herzversagen, Schlaganfall und Nierenerkrankungen, für eine erhebliche Morbidität und Mortalität verantwortlich. Behandlungen, die den Blutdruck wirksam senken, können diese Komplikationen verhindern. In jüngster Zeit wurde der Blutdruck jedoch bei weniger als 50 % der Patienten, die eine Bluthochdruckbehandlung erhielten, auf die Zielwerte gesenkt, und bei Personen, die gleichzeitig an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) litten, lag diese Rate unter 40 %.

Die Gründe für diese schlechten Ergebnisse liegen unter anderem in Fragen des Gesundheitswesens in Bezug auf die Behandlungsprozesse, die Compliance und die Patientenaufklärung. Außerdem ist die genaue Ursache des Bluthochdrucks bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit Bluthochdruck nicht erkennbar. Unzureichende Kenntnisse über die Entstehung des Bluthochdrucks bei einzelnen Patienten sind ein Hindernis für die Anwendung individualisierter Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung sowie für die Entwicklung neuer, spezifischer Therapien.

Die Nieren und ihr Einfluss auf den Blutdruck

Die Nieren spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung des arteriellen Blutdrucks. Zahlreiche experimentelle und physiologische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die renale Kontrolle des extrazellulären Volumens und des renalen Perfusionsdrucks eng mit der Aufrechterhaltung des arteriellen Kreislaufs und des Blutdrucks verbunden ist. Der Perfusionsdruck der Nierenarterie reguliert direkt die Natriumausscheidung, einen Prozess, der als Drucknatriurese bekannt ist, und beeinflusst die Aktivität verschiedener vasoaktiver Systeme wie das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS). Neben der Gefäßmorphologie ist die Blutviskosität einer der Schlüsselfaktoren, die den Widerstand und damit den Blutdruck beeinflussen. Ein wichtiger Modulator der Blutviskosität ist das Renin-Angiotensin-System (RAS) oder das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), ein Hormonsystem, das den Blutdruck und den Wasserhaushalt reguliert.

Der Blutdruck im Körper hängt ab von:

– Der Kraft, mit der das Herz das Blut aus den Herzkammern pumpt – und das hängt davon ab, wie stark der Herzmuskel durch das einströmende Blut in die Kammern gedehnt wird.

– Dem Ausmaß, in dem sich die Arterien und Arteriolen verengen – das erhöht den Widerstand für den Blutfluss und erfordert daher einen höheren Blutdruck.

– Das Volumen des im Körper zirkulierenden Blutes; wenn das Volumen hoch ist, werden die Ventrikel stärker gefüllt und der Herzmuskel wird stärker gedehnt.

Die Niere beeinflusst den Blutdruck, indem sie:

-Die Verengung der Arterien und Venen bewirkt

-Das zirkulierende Blutvolumen erhöht

Spezialisierte Zellen, die Macula densa genannt werden, befinden sich in einem Teil des distalen Tubulus in der Nähe und in der Wand der afferenten Arteriole. Diese Zellen messen das Na im Filtrat, während die arteriellen Zellen (juxtaglomeruläre Zellen) den Blutdruck messen. Wenn der Blutdruck sinkt, sinkt auch die Menge des gefilterten Na. Die arteriellen Zellen nehmen den Blutdruckabfall wahr, und der Rückgang der Na-Konzentration wird von den Macula-densa-Zellen an sie weitergeleitet. Die juxtaglomerulären Zellen setzen daraufhin ein Enzym namens Renin frei.

Renin wandelt Angiotensinogen (ein Peptid- oder Aminosäurederivat) in Angiotensin-1 um. Angiotensin-1 wird anschließend durch ein Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE), das sich in der Lunge befindet, in Angiotensin-2 umgewandelt. Angiotensin-2 bewirkt, dass sich die Blutgefäße zusammenziehen – die verstärkte Verengung der Blutgefäße erhöht den Blutdruck. Wenn das Blutvolumen niedrig ist, geben die Arterienzellen in den Nieren Renin direkt in den Blutkreislauf ab. Das Plasma-Renin führt dann die Umwandlung des von der Leber freigesetzten Angiotensinogens in Angiotensin-1 durch. Angiotensin-1 wird anschließend durch das in der Lunge vorkommende Enzym Angiotensin Converting Enzyme in Angiotensin-2 umgewandelt. Angiotensin-2, ein starkes vasoaktives Peptid, bewirkt eine Verengung der Blutgefäße, was zu einem erhöhten Blutdruck führt. Angiotensin-2 stimuliert auch die Sekretion des Hormons Aldosteron aus der Nebennierenrinde.

Aldosteron bewirkt, dass die Tubuli der Nieren die Rückresorption von Natrium und Wasser in das Blut erhöhen. Dadurch erhöht sich das Flüssigkeitsvolumen im Körper, was wiederum den Blutdruck erhöht. Wenn das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zu aktiv ist, ist der Blutdruck zu hoch. Viele Medikamente unterbrechen verschiedene Schritte in diesem System, um den Blutdruck zu senken. Diese Medikamente sind eines der wichtigsten Mittel zur Kontrolle von Bluthochdruck (Hypertonie), Herzversagen, Nierenversagen und den schädlichen Auswirkungen von Diabetes. Man geht davon aus, dass Angiotensin-1 eine geringfügige Wirkung hat, aber Angiotensin-2 ist das wichtigste bioaktive Produkt. Angiotensin-2 hat eine Vielzahl von Wirkungen auf den Körper: Im gesamten Körper ist es ein starker Vasokonstriktor der Arteriolen.

Wie die Nieren das zirkulierende Blutvolumen erhöhen

Angiotensin-2 regt auch die Nebenniere an, ein Hormon namens Aldosteron auszuschütten. Aldosteron stimuliert die verstärkte Na-Rückresorption im distalen Tubulus, und zusammen mit dem Na wird auch Wasser rückresorbiert. Die erhöhte Na- und Wasserrückresorption aus dem distalen Tubulus verringert die Urinausscheidung und erhöht das zirkulierende Blutvolumen. Das erhöhte Blutvolumen trägt zur Dehnung des Herzmuskels bei und veranlasst ihn, bei jedem Schlag mehr Druck zu erzeugen, wodurch der Blutdruck steigt. Das zirkulierende Blutvolumen ist direkt proportional zur Dehnung des Herzmuskels.

Die Maßnahmen, die die Niere zur Regulierung des Blutdrucks ergreift, sind besonders wichtig bei traumatischen Verletzungen, wenn sie notwendig sind, um den Blutdruck aufrechtzuerhalten und den Flüssigkeitsverlust einzudämmen. Der Körper speichert Kalzium in den Knochen, hält aber auch einen konstanten Kalziumspiegel im Blut aufrecht. Sinkt der Kalziumspiegel im Blut, schütten die Nebenschilddrüsen im Nacken ein Hormon namens Parathormon aus. Parathormon erhöht die Kalziumrückresorption aus dem distalen Tubulus des Nephrons, um den Kalziumspiegel im Blut wiederherzustellen. Neben der Stimulierung der Kalziumfreisetzung aus den Knochen bewirkt das Parathormon auch die Kalziumabsorption aus dem Darm.

Vitamin D wird vom Körper ebenfalls benötigt, um die Kalziumabsorption aus Niere und Darm zu stimulieren. Vitamin D ist in Milchprodukten enthalten. Eine Vorstufe von Vitamin D (Cholecalciferol) wird in der Haut gebildet und in der Leber verarbeitet. Die letzte Phase der Umwandlung einer inaktiven Form von Cholecalciferol in aktives Vitamin D findet im proximalen Tubulus des Nephrons statt. Sobald es aktiviert ist, stimuliert Vitamin D die Kalziumabsorption aus dem proximalen Tubulus und aus dem Darm, wodurch der Kalziumspiegel im Blut ansteigt.

Nierensteine sind Anomalien, die in der Regel durch Probleme in der Fähigkeit der Niere, Kalzium zu verarbeiten, verursacht werden. Darüber hinaus spielt die Rolle der Niere bei der Aufrechterhaltung des Kalziumspiegels im Blut eine wichtige Rolle bei der Knochenkrankheit Osteoporose, von der viele ältere Menschen, insbesondere Frauen, betroffen sind.

Die Nieren haben also im Körper folgende Aufgaben:

Kontrolle der Zusammensetzung des Blutes und Ausscheidung von Abfallstoffen durch Filtration/Resorption/Sekretion

Beeinflussung des Blutdrucks durch die Sekretion von Renin

Hilfe bei der Regulierung des Kalziumspiegels im Körper durch die Aktivierung von Vitamin D

Wenn die Nieren aus irgendeinem Grund nicht mehr funktionieren, sind Nierendialyseverfahren (künstliche Filtrationsverfahren) die einzige Alternative, um das Überleben des Patienten durch Reinigung des Blutes zu sichern. Dies ist besonders dann notwendig, wenn beide Nieren versagen.

Mechanismen der Blutdruckkontrolle durch die Nieren

1.Intra-renale Aktionen des Renin-Angiotensin-Systems bei der Blutdruckkontrolle

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein starker Modulator des Blutdrucks, und eine Dysregulation des RAS führt zu Bluthochdruck. Die pharmakologische Blockade des RAS mit Reninhemmern, ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern senkt den Blutdruck bei einem großen Teil der Patienten mit Bluthochdruck wirksam, was die wichtige Rolle der RAS-Aktivierung als Ursache des Bluthochdrucks beim Menschen widerspiegelt. Während bei Nagetieren die Deletion von RAS-Genen den Blutdruck senkt, führt eine Überexpression zu Bluthochdruck.

Die Zellen der distalen Tubuli (Macula densa) spüren das Na im Filtrat, und die arteriellen Zellen (juxtaglomeruläre Zellen) spüren den Blutdruck. Studien haben gezeigt, dass die chronische Infusion niedriger Dosen von Angiotensin II direkt in die Niere eine Hypertonie mit beeinträchtigter Natriurese aufgrund einer Verschiebung der Druck-Natriurese-Beziehung verursacht. Es wird auch angenommen, dass die Existenz einer lokalen und unabhängigen Kontrolle der RAS-Aktivität innerhalb der Niere die Natriumausscheidung und die Blutdruckregulierung beeinflusst. Nach dieser Hypothese sind erhöhte zirkulierende Angiotensin-II-Spiegel mit einer Akkumulation von Angiotensinpeptiden in der Niere, einer erhöhten Expression von Angiotensinogen, dem primären RAS-Substrat, im proximalen Tubulusepithel und einer erhöhten Ausscheidung von Angiotensinogen und Angiotensinpeptiden im Urin verbunden. In diesem Feed-forward-Weg induziert Angiotensin II, das über Angiotensin-Typ-1-Rezeptoren (AT1) in der Niere wirkt, eine lokale Aktivierung des RAS in der Niere und erhöht die Bildung von Angiotensin II im Lumen der Nierentubuli, was zu einer autokrinen und parakrinen Stimulation der epithelialen Transporter führt.

Jüngste Studien, die diese Idee unterstützen, haben bestätigt, dass ACE in der Niere von entscheidender Bedeutung ist, um die Stimulation der Natriumtransporterexpression, die renale Natriumrückresorption und den Bluthochdruck im Zusammenhang mit der RAS-Aktivierung vollständig zu manifestieren (Abbildungen 1 und 2).

2.Neue Kontrollmechanismen und Wirkorte für Aldosteron bei Bluthochdruck

AT1-Rezeptoren in der Zona glomerulosa der Nebenniere stimulieren die Aldosteron-Freisetzung und machen Aldosteron zu einem nachgeschalteten Effektor des RAS. Die Aktivierung des Mineralocorticoidrezeptors (MR) in aldosteronsensitiven Nephronabschnitten stimuliert den Zusammenbau und die Verlagerung der Untereinheiten des ENaC. Mutationen in ENaC-Untereinheiten, die deren Abbau beeinträchtigen, führen zu einer erhöhten Membrandichte und Öffnungswahrscheinlichkeit der Kanäle, was zum Liddle-Syndrom führt, das durch eine schwere, früh einsetzende Hypertonie gekennzeichnet ist, die dem Hyperaldosteronismus ähnelt, jedoch mit niedrigen Aldosteronspiegeln. In ähnlicher Weise verursachen aktivierende Mutationen in dem Gen, das für den MR kodiert, ebenfalls Bluthochdruck, der durch Veränderungen der Steroidhormone während der Schwangerschaft noch verschlimmert wird. Diese Syndrome verdeutlichen, dass eine Dysregulation des MR/ENaC-Signalwegs in der Niere Bluthochdruck fördern kann.

Aldosteron stimuliert nicht nur die Natriumrückresorption, sondern fördert auch die Sekretion von Kalium in den Urin. Shibata et al. haben in ihren Studien gezeigt, dass eine regulierte Phosphorylierung des MR die Aldosteronreaktionen in der Niere moduliert. Sie zeigten, dass die Phosphorylierung von S843 auf dem MR die Ligandenbindung verhindert. Diese Form des MR kommt nur in den Interkalationszellen des Sammelkanals der Niere vor, wo seine Phosphorylierung durch Volumenverarmung und Hyperkaliämie unterschiedlich reguliert wird. Bei Volumenmangel beispielsweise wird die MR in den interkalierten Zellen dephosphoryliert, was zu einer Potenzierung der Chlorid- und Natriumrückresorption führt und eine unterschiedliche Reaktion auf Volumenmangel ermöglicht. Obwohl die MR klassischerweise durch Aldosteron aktiviert wird, deuten neuere Studien darauf hin, dass die kleine GTPase Rac1 den Bluthochdruck über einen MR-abhängigen Weg fördern kann, selbst wenn der Aldosteronspiegel unterdrückt ist (Abbildung 3).

3.Die WNKs: Neue Wege zur Regulierung des renalen Stofftransports

Die genetische Grundlage praktisch aller bekannten Mendelschen Störungen, die mit abnormalen Blutdruckphänotypen beim Menschen verbunden sind, wurde durch zuverlässige Hinweise auf eine vorherrschende Rolle der Niere bei der Regulierung des Blutdrucks definiert. In jedem Fall wirken sich diese Mutationen auf die Natrium- und Flüssigkeitsrückresorption entlang des Nephrons aus. Eine dieser Störungen ist der Pseudo-Hypoaldosteronismus Typ II (PHAII), ein Mendelsches Syndrom, das durch die ungewöhnliche Kombination von Bluthochdruck und Hyperkaliämie gekennzeichnet ist und durch Mutationen in den Genen für die Kinase WNK1 (ohne Lysin) und WNK4 verursacht wird. Diese Entdeckung löste eine intensive Erforschung dieser einzigartigen Kinasen aus, wobei WNK1 und WNK4 eine Rolle bei der Regulierung des Natrium- und Kaliumflusses im distalen Nephron zugewiesen wurde. Diese Wirkungen werden in erster Linie durch die Kontrolle der relativen Mengen und Aktivitäten des thiazidempfindlichen Natrium-(Na)-Chlorid-Cotransporters (NCC) und/oder des renalen Kalium-(K)-Kanals des äußeren Marks (ROMK) vermittelt. Der NCC stellt einen wichtigen Weg für die Natriumrückresorption im distalen Nephron dar und ist das Ziel von Thiaziddiuretika, die wirksame und weit verbreitete blutdrucksenkende Mittel sind. Thiazide sind eine Hauptstütze der Behandlung von PHAII, was mit den Erkenntnissen übereinstimmt, dass eine Überaktivität des NCC ein Hauptmerkmal der Störung ist. Es ist erwähnenswert, dass die Wirkung von WNK4 zur Unterdrückung der ROMK-Aktivität in diesen Studien übereinstimmend war, während unterschiedliche Auswirkungen von WNK4 auf die NCC-Aktivität beobachtet wurden, was möglicherweise mit den relativen WNK4-Konzentrationen in experimentellen Systemen zusammenhängt. In diesem Zusammenhang verstärken Mutationen, die eine Akkumulation von endogenem WNK4 verursachen, die NCC-Aktivität möglicherweise durch Phosphorylierung der STE20/SPS-1-verwandten Prolin-Alanin-reichen Proteinkinase (SPAK), während eine absichtliche Überexpression von WNK4 NCC für den lysosomalen Abbau zu steuern scheint (Abbildung 4).

Kinasen der WNK-Familie kontrollieren die Aktivität des Natrium-Chlorid-Cotransporters (NCC) und des renalen äußeren medullären Kaliumkanals (ROMK) in den Zellen des distalen Tubulus (DCT) der Niere. WNK1 phosphoryliert und stimuliert die Proteinkinasen SPS1-related proline/alanine-rich kinase (SPAK) und oxidative stress-responsive kinase 1 (OSR1), was wiederum den NCC-abhängigen Natriumtransport fördert. WNK1 kann auch ROMK hemmen. WNK4 hemmt ROMK, hat aber Berichten zufolge je nach Versuchssystem sowohl eine stimulierende als auch eine hemmende Wirkung auf den NCC. Der WNK4-Spiegel wird durch die Aktivität der Ubiquitin-Ligase Cullin 3-KLHL3 reguliert, von der auch angenommen wird, dass sie WNK1 moduliert.

4.Wie der Natrium- und Kaliumfluss im distalen Nephron reguliert wird.

Eine erhöhte Aktivität von NCC durch Modulation von WNKs scheint ein letzter gemeinsamer Weg für die Entwicklung von Hypertonie in einer Reihe von Szenarien zu sein. So erhöht beispielsweise eine β-adrenerge Stimulation den Blutdruck, indem sie WNK4 unterdrückt und im Gegenzug die NCC-Aktivität erhöht. Darüber hinaus verursachen Calcineurin-Inhibitoren, die häufig zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und zur Verhinderung von Transplantatabstoßungen eingesetzt werden, häufig Bluthochdruck. Jüngste Studien von Ellison et al. deuten darauf hin, dass der Mechanismus des Bluthochdrucks, der mit der Einnahme von Calcineurin-Inhibitoren einhergeht, die Stimulierung von NCC durch die Hochregulierung von WNK3 beinhaltet.

Während die laufende Entschlüsselung der WNK-Funktionen wichtige Einblicke in die Nierenphysiologie ermöglicht hat, weist nur eine kleine Teilmenge der Patienten mit PHAII Mutationen in WNK-Genen auf. Mithilfe der Exom-Sequenzierung entdeckte Liftons Gruppe bei Patienten mit PHAII Mutationen in den Genen Kelch-like 3 (KLHL3) und Cullin 3 (CUL3). Darüber hinaus waren Mutationen in diesen beiden Genen bei etwa 80 % der PHAII-Patienten für die Erkrankung verantwortlich. KLHL3 gehört zu einer Familie von mehr als 50 breitkomplexen, tramspurigen, Bric-a-Brac-Komplex-haltigen (BTB-haltigen) Kelch-Proteinen, die sich durch sechsblättrige β-Propeller-Domänen zur Bindung spezifischer Zielproteine auszeichnen. CUL3 liefert das Gerüst für den Komplex, zu dem BTB-Domänen-Proteine wie KLHL3 und ein RING-Domänen-Protein gehören, das als E3-Ubiquitin-Ligase dient und spezifische Proteinsubstrate für die Ubiquitinierung anvisiert (Abbildung 5).

5.Salzhomöostase

Die Salzsensitivität, definiert als eine übertriebene Veränderung des Blutdrucks als Reaktion auf eine extreme Salzzufuhr, ist relativ häufig und wird mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Bluthochdruck in Verbindung gebracht. Nach dem klassischen Guyton’schen Modell liegt der Salzsensitivität eine Störung der Natriumausscheidung durch die Niere zugrunde, wobei die gestörte Ausscheidung von Natrium bei salzreicher Ernährung direkt zu einer Vergrößerung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führt, was einen Anstieg des Blutdrucks begünstigt. Bei diesem Modell wird davon ausgegangen, dass sich die beiden Hauptkomponenten des extrazellulären Volumens in den intravaskulären und interstitiellen Räumen im Gleichgewicht befinden. So würde die Anhäufung von Natrium mit einer entsprechenden Wasserretention einhergehen, um die Isoosmolalität aufrechtzuerhalten, wodurch sich das intravaskuläre Volumen proportional vergrößern würde.

Studien von Titze et al. wiesen jedoch kürzlich darauf hin, dass der Umgang mit Natrium komplexer ist als dieses klassische Zwei-Kompartiment-Modell; das Interstitium der Haut kann als Natriumreservoir fungieren und die Auswirkungen der Natriumanhäufung auf das intravaskuläre Volumen und den Blutdruck puffern. Bei salzreicher Ernährung reichert sich Natrium im subdermalen Interstitium in hypertonen Konzentrationen in Komplexen mit Proteoglykanen an. Makrophagen, die in den interstitiellen Raum eindringen, spüren die Hypertonie, die durch diese Anhäufung von Natrium im Überschuss zu Wasser verursacht wird, und lösen die Expression von TonEBP aus, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression von Osmoseschutzgenen reguliert. Eines der Gene, die nach TonEBP induziert werden, ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-C (VEGF-C), ein starker Auslöser der Lymphgefäßneubildung.

Als Reaktion auf die Fütterung mit hohem Salzgehalt fand die Gruppe von Titze eine starke Hyperplasie der Lymphgefäße im Interstitium der Haut. Die Depletion von Makrophagen, die zellspezifische Deletion von TonEBP aus Makrophagen oder die spezifische Blockade von VEGF-C verhinderten die Hyperplasie der Lymphgefäße und erhöhten den Grad der natriumabhängigen Hypertonie, was zeigt, dass dieser Signalweg eine Schlüsselrolle bei der extrarenalen Kontrolle von Natrium- und Flüssigkeitsmengen spielt. Bei Patienten mit refraktärem Bluthochdruck wurde ein erhöhter Plasmaspiegel von VEGF-C beobachtet, was darauf hindeutet, dass dieses System bei der menschlichen Erkrankung gestört sein könnte. Präklinische Modelle sagen jedoch voraus, dass reduzierte VEGF-C-Spiegel Bluthochdruck fördern würden. Dennoch ist chronischer Bluthochdruck beim Menschen eine komplexe Erkrankung; es ist möglich, dass der beobachtete Anstieg der VEGF-C-Spiegel eine Geweberesistenz gegenüber VEGF-C oder sogar eine kompensatorische Reaktion widerspiegelt.

Hypertensive Nierenschädigung und das Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen

Die Niere ist nach wie vor eine der Hauptursachen für die Schädigung von Zielorganen durch Bluthochdruck, die nach der diabetischen Nephropathie die zweitwichtigste Ursache für das Nierenversagen im Endstadium (ESRD) ist. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), einschließlich der durch Bluthochdruck verursachten, ein starker unabhängiger Risikofaktor für ungünstige kardiovaskuläre Ergebnisse ist. Dennoch sind wichtige Aspekte der klinischen hypertensiven Nierenerkrankung nach wie vor nur unzureichend erforscht, wie z. B. die ausgeprägten individuellen Unterschiede in der Anfälligkeit für hypertensive Nierenschäden und die offensichtlich unterschiedliche nierenschützende Wirksamkeit von Antihypertensiva.

Studien haben gezeigt, dass der zeitlich variierende Blutdruck mit dem Auftreten von CKD assoziiert war, wobei das Risiko für CKD ab einem Blutdruck von 120 mmHg stetig anstieg. Zeitlich gewichteter SBP wurde mit einer schnelleren Abnahme der Nierenfunktion in Verbindung gebracht. Diabetes war der stärkste Prädiktor für das Auftreten von CKD, und eine schnellere Verschlechterung der Nierenfunktion und eine schlechtere Blutzuckereinstellung waren mit einem höheren Risiko verbunden, was die Rolle des Blutdrucks und anderer traditioneller Risikofaktoren wie Diabetes bei der Einleitung und dem Fortschreiten der Verschlechterung der Nierenfunktion bei Bluthochdruckpatienten mit normaler Nierenfunktion zu Beginn der Studie unterstützt.

Die Natriumverwertung durch die Niere ist eine wichtige Determinante für die Höhe des intra- und extra-natalen Blutdrucks und unterliegt einer komplexen physiologischen Kontrolle durch Hormone, Entzündungsmediatoren und das sympathische Nervensystem. Es versteht sich von selbst, dass ein grundlegender Mechanismus der Wirksamkeit von Diuretika und diätetischer Natriumrestriktion bei Bluthochdruck darin besteht, den Natriumhaushalt und die Homöostase günstig zu beeinflussen. Andere Antihypertensiva wie RAS-Hemmer, Vasodilatatoren und β-Blocker wirken über einen ähnlichen Mechanismus, indem sie die Druck-Natriurese erleichtern. Jüngste Studien haben auch nahegelegt, dass WNK-Signalwege, lösliche Entzündungsmediatoren und Wege, die die extra-renale Natriumdisposition regulieren, ebenfalls nützliche Ziele für die Verbesserung der Natriumausscheidung und die Senkung des Blutdrucks bei Bluthochdruck sein könnten.

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein starker Modulator des Blutdrucks, und eine Dysregulation des RAS verursacht Bluthochdruck. Eine pharmakologische Blockade des RAS mit Renin-Hemmern, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern senkt den Blutdruck bei einem beträchtlichen Teil der Patienten mit Bluthochdruck wirksam, was die wichtige Rolle der RAS-Aktivierung als Ursache des Bluthochdrucks beim Menschen widerspiegelt. Auch in Nagetiermodellen senkt die Deletion von RAS-Genen den Blutdruck, während eine Überexpression zu Bluthochdruck führt.

Es besteht eine wesentliche Verbindung zwischen der Niere und der Blutdruckkontrolle. Eine gestörte Fähigkeit der Niere, Natrium als Reaktion auf einen erhöhten Blutdruck auszuscheiden, ist eine der Hauptursachen für Bluthochdruck, unabhängig von der auslösenden Ursache. In dieser Hinsicht haben neue Wege, die wichtige Natriumtransporter in Nierenepithelien kontrollieren, einen entscheidenden Einfluss auf die Hypertonie-Pathogenese und unterstützen ein Modell, in dem eine gestörte renale Natriumausscheidung ein letzter gemeinsamer Weg ist, über den vaskuläre, neurale und entzündliche Reaktionen den Blutdruck erhöhen. Die Beziehung zwischen der Natriumaufnahme und den Veränderungen des Flüssigkeitsvolumens im Körper gibt Aufschluss über den Mechanismus.

Empfehlung

Ein erweitertes Verständnis der Rolle der Niere sowohl als Ursache als auch als Ziel des Bluthochdrucks, um das Wissen über Schlüsselaspekte der Pathophysiologie zu erweitern, kann dazu beitragen, neue Strategien zur Regulierung sowohl des intra- als auch des extra- renalen Blutdrucks zu identifizieren, um die Prävention und Behandlung des Bluthochdrucks zu unterstützen.