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Interpatient Pharmacokinetic Variability

Bei der Beschreibung der Pharmakokinetik eines Arzneimittels ist es wichtig, das Ausmaß der interpatientischen Variabilität zu berücksichtigen, die häufig als Variationskoeffizient (Verhältnis der Standardabweichung zum Mittelwert) dargestellt wird. Krebspatienten können eine erhebliche Leber- oder Nierenfunktionsstörung sowie andere Anomalien aufweisen, die zu Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter führen (Tabelle 46-3). Die Identifizierung genetischer Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel kann für das Verständnis der pharmakokinetischen Variabilität besonders fruchtbar sein.124 Solche pharmakogenetischen Variationen haben sich als wichtig erwiesen, um die nach der Verabreichung von 6-Mercaptopurin,125,126 5-FU, Amonafid,127-129 und Irinotecan beobachtete Variabilität zu erklären.130-133

Tabelle 46-3

Potenzielle Quellen der interstationären pharmakokinetischen Variabilität bei Krebspatienten.

Untersuchungen zur interstationären pharmakokinetischen Variabilität sind potenziell von großer Bedeutung für die Optimierung der antineoplastischen Therapie. Die Variabilität der gastrointestinalen Absorption wird bei der Verwendung oral verabreichter antineoplastischer Wirkstoffe im Allgemeinen nicht berücksichtigt, obwohl Arzneimittel wie Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan und Etoposid bei einer Vielzahl von malignen Erkrankungen häufig oral verabreicht werden.2 Der Prozentsatz eines Arzneimittels, der absorbiert wird, wird als seine Bioverfügbarkeit bezeichnet, d. h. das Verhältnis der Plasma-AUC nach oraler Verabreichung zur Plasma-AUC nach intravenöser Verabreichung der gleichen Dosis. Die Bioverfügbarkeit kann sowohl durch den Arzneimittelstoffwechsel im Magen-Darm-Trakt oder in der Leber als auch durch die Absorption beeinflusst werden. Das (6S)-Isomer von Leucovorin beispielsweise hat eine begrenzte Bioverfügbarkeit, die in erster Linie auf seine schnelle Umwandlung in 5-Methyltetrahydrofolat vor Erreichen des systemischen Kreislaufs zurückzuführen ist.134 Im Gegensatz dazu ist die Bioverfügbarkeit von (6R)-Leucovorin in erster Linie durch die Absorption begrenzt. Die Bioverfügbarkeit ist oft sehr variabel und unvorhersehbar,25,135-138 und kann durch die gleichzeitige Verabreichung anderer Chemotherapeutika verstärkt werden, insbesondere solcher, die die Magen-Darm-Schleimhaut toxisch beeinflussen.120

Die Variabilität der Medikamentenverteilung kann auf Veränderungen der Körpergröße oder des Verhältnisses von Fett zur Gesamtmasse zurückzuführen sein.139 Im letzteren Fall kann es zu einer veränderten Verteilung von lipophilen Medikamenten kommen, zu denen die meisten Naturstoff-Krebsmedikamente und ihre Analoga gehören. Das am besten beschriebene Beispiel für eine abnorme Medikamentenverteilung ist die verzögerte Clearance von Methotrexat aufgrund von Akkumulation und langsamer Freisetzung des Medikaments aus Aszites oder Pleuraergüssen.140 Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten von Doxorubicin, Cyclophosphamid und Ifosfamid sind bei adipösen Patienten verlängert.141,142 Im Falle von Doxorubicin und Cyclophosphamid scheint dies auf eine verringerte Clearance zurückzuführen zu sein, während es im Falle von Ifosfamid mit einem erhöhten Verteilungsvolumen des Medikaments zusammenhängt.141

Viele Patienten mit fortgeschrittenem Krebs haben Anomalien in den Leberfunktionstests oder bekannte Massenläsionen in der Leber, oft in Verbindung mit einer erheblichen Unterernährung. Da viele antineoplastische Wirkstoffe über die Leber verstoffwechselt oder ausgeschieden werden, ist das Erkennen einer veränderten Elimination durch die Leber für die Optimierung der Chemotherapie-Dosierung wichtig. Leider ist eine veränderte hepatische Elimination oder ein veränderter Metabolismus von Arzneimitteln nicht leicht vorhersehbar. Es liegt auf der Hand, dass Patienten mit schwerer Hyperbilirubinämie aufgrund von Parenchymersatz oder Obstruktion wahrscheinlich eine veränderte Elimination aufweisen.143 Es wird jedoch oft nicht erkannt, dass viele Patienten mit normalen Serumbilirubinwerten eine niedrige Medikamenten-Clearance haben können, was zu einer hohen AUC und entsprechender Toxizität führt. Eine Abnahme des Serumalbumins (bei Patienten mit normalen Serumbilirubinkonzentrationen) wurde mit einer Abnahme der hepatischen Elimination von Antipyrin, einem häufig verwendeten Marker-Medikament, sowie von Vinblastin und Trimetrexat in Verbindung gebracht.144-147 Patienten mit einem Serumalbumin von weniger als 2,5 g/dL können daher ein erhöhtes Toxizitätsrisiko aufweisen und sind potenzielle Kandidaten für eine Dosisreduktion von Wirkstoffen, die einen hepatischen Metabolismus oder eine hepatische Ausscheidung erfordern. Gegenwärtig gibt es nur wenige feste Richtlinien für die genaue Dosierung von Antineoplastika bei offensichtlicher Lebererkrankung.148-150

Im Gegensatz dazu korrelieren Veränderungen der Nierenfunktion im Allgemeinen mit der renalen Clearance von Arzneimitteln, da die renale Arzneimittel-Clearance tendenziell mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Dies wurde für Carboplatin gut nachgewiesen, für das eine feste Beziehung zwischen Nierenfunktion und Carboplatin-Clearance besteht. Diese Beziehung kann prospektiv genutzt werden, um die Carboplatin-Dosis zu ändern und eine übermäßige Toxizität zu vermeiden.151-153 Darüber hinaus deutet eine neuere Studie darauf hin, dass bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduzierung von Topotecan erforderlich ist.154

Anomalien der Proteinbindung sind häufig, haben aber nur selten Auswirkungen auf das klinische Ergebnis. Viele Krebsmedikamente, wie die Vinca-Alkaloide und Etoposid, sind stark proteingebunden.143,155,156 Veränderungen in der Proteinbindung können die Medikamenten-Clearance beeinflussen.157 Am wichtigsten ist, dass eine abnorme Proteinbindung bei der Interpretation der gemessenen Gesamtplasmakonzentrationen des Medikaments berücksichtigt werden muss, da eine Abnahme der Proteinbindung zu einem relativen Anstieg des pharmakologisch aktiven freien Medikaments führt.143,158