Die Verwendung von Natrium-DL-3-Hydroxybutyrat bei schweren akuten neuro-metabolischen Störungen bei Patienten mit vererbten Ketonkörper-Synthetik-Störungen

April 26, 2021admin

Die Verwendung von Natrium-DL-3-Hydroxybutyrat wurde von der therapeutischen Arzneimittel- und Ethikkommission unserer Einrichtung genehmigt. In allen Fällen erfolgte die Anmeldung der Notfallverabreichung und der laufenden Versorgung über das Special Access Scheme der Therapeutic Goods Administration (TGA) der australischen Bundesregierung. Die TGA dient als ähnliche Aufsichtsbehörde wie die Food and Drugs Administration (FDA) in den USA. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Sydney Children’s Hospitals‘ Network genehmigt, und die Patienten bzw. Betreuer haben, je nach Alter, ihr Einverständnis gegeben.

Die Gehalte an organischen Säuren im Urin wurden qualitativ mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japan) nach Lösungsmittelextraktion und Trimethylsilylderivatisierung der Urinproben wie zuvor beschrieben analysiert. Der Gehalt an Acylcarnitin im Plasma wurde mittels Ultrahochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA) analysiert. Die CPT-II-Enzymanalyse an Leukozyten und Fibroblasten basierte auf einer modifizierten Version von Demaugre et al. (1991) unter Verwendung nicht-radioaktiver Substrate. Der Proteingehalt wurde mit dem Bicinchoninic-Assay (BCA) bestimmt.

Fall I

Fall I ist ein weibliches Kind nicht-konsanguiner kaukasischer Eltern, das bei der Geburt eine hypoglykämische Episode am zweiten Lebenstag hatte. Trotz erhöhter Fütterungsfrequenz entwickelte sie am dritten Tag eine Hypothermie und wurde empirisch als Sepsis mit intravenöser 10%iger Dextrose und Antibiotika behandelt. Am 4. Tag, nach der Wiedereinführung von Muttermilch, wurde sie lethargisch mit einem apnoischen Anfall und Krampfanfällen. Die Blutgasanalyse ergab einen pH-Wert von 7∙51 (7∙35-7∙45), einen pCO2-Wert von 23 mmHg (32-45) und einen Ammoniakgehalt im Serum von 800 μmol/L (10-80). Der Säugling wurde erneut nüchtern gestellt, erhielt erneut 10 % Dextrose, eine Phenobarbiton-Ladedosis und wurde in eine tertiäre Stoffwechselabteilung überwiesen. Der Serumammoniakwert und die Blutgaswerte normalisierten sich innerhalb von 24 Stunden, ohne dass eine begleitende ammoniaksenkende Therapie erforderlich war. Die anfänglichen organischen Säuren im Urin wiesen auf eine signifikante mittel- und langkettige Dicarbonsäureurie hin, ohne dass Ketone gebildet wurden, was auf die Verdachtsdiagnose einer langkettigen MFAO-Erkrankung hindeutete. Die Anfangsnahrung am fünften Tag bestand zu 90 % aus Glukosepolymer und zu 10 % aus ausgedrückter Muttermilch mit zusätzlicher Gabe von S DL-3-OHB in Höhe von 300 mg/kg/Tag (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). Am sechsten Tag verschlechterte sich die Situation des Babys mit einem Multiorganversagen, das eine schwere Herzfunktionsstörung mit einer Verkürzung des Herzmuskels um 16 % (28-45), eine Leberfunktionsstörung und Krampfanfälle umfasste, so dass das Baby nicht mehr gefüttert werden konnte, Antikonvulsiva verabreicht und invasiv beatmet werden musste. S DL-3-OHB wurde jedoch in einer Dosis von 600 mg/kg/Tag fortgesetzt. Die MRT des Gehirns zeigte ausgedehnte Veränderungen der weißen Substanz (Abb. 1a). Kohlenhydrat- und MCT-basierte Futtermittel (Polyjoule bzw. Monogen, Nutricia Ltd., USA), die den Anteil langkettiger Fette in der Nahrung < auf 5 % der Gesamtenergiezufuhr beschränken, wurden am siebten Tag vorsichtig eingeführt (Tabelle 1a). Die fraktionierte Herzverkürzung hatte sich am neunten Tag auf 41 % verbessert, und auch danach ging es ihr stetig besser, so dass sie am neunten Tag extubiert und am dreiundzwanzigsten Tag mit selbstständiger Ernährung nach Hause entlassen werden konnte. Sie zeigte normale frühe Entwicklungsschritte und ist derzeit 9 Jahre alt und besucht eine normale Regelschule mit zusätzlicher Unterstützung bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und leichten Lernschwierigkeiten. Die im Alter von 2 Jahren durchgeführte MRT-Untersuchung des Gehirns zeigte eine Erholung (Abb. 1b). Die Diagnose wurde anschließend durch Fibroblasten-Fett-Oxidations-Flux-Studien der Haut bestätigt, die entweder auf CACTD oder CPT2D hinwiesen, wobei die Leukozytenaktivität von CPT2 normal war (93 % CPT2-Aktivität im Vergleich zu den Kontrollen). Anschließende molekulare Studien ergaben eine c.326 + 1 delG-Mutation und eine c.50G > C-Variante unbekannter Bedeutung von SLC25A20. Zeitgenössische Ketonmessungen am Krankenbett wurden nicht durchgeführt.

Tabelle 1 Energiezufuhr für jeden Fall pro Tag der Aufnahme auf der Intensivstation, getrennt als IV (intravenös) und geschätzte Nahrungsenergie und insgesamt für Fall 1a, CACTD, 1b HMGCL2D und 1c CPT2D. Der geschätzte Energiebedarf für Neugeborene und Säuglinge beträgt 100 kcal/kg/Tag und für den jugendlichen Fall 1B etwa 50 kcal/kg/Tag

Fall 2

Fall 2 war das zweite männliche Kind nicht-konsanguiner slowakischer Eltern. Er hatte eine ereignislose Geburt und Säuglingszeit und stellte sich nach vier Monaten mit Hypoglykämie vor, nachdem er von Muttermilch auf Säuglingsnahrung umgestellt worden war. Die Diagnose HMGCL2D wurde auf der Grundlage typischer biochemischer Befunde gestellt, darunter eine starke Erhöhung des 3-Hydroxy-3-Methlylglutarats im Urin. Er wurde mit einer eiweiß- und fettarmen Diät stabilisiert, konnte aber vom Alter von 1 Jahr bis zum Alter von 16 Jahren nicht weiter beobachtet werden. In diesem Alter besuchte er eine normale Regelschule und erzielte normale Leistungen. Nach 48 Stunden anhaltenden Erbrechens wurde er in die örtliche Notaufnahme eingeliefert und mit Lethargie, Desorientierung und undeutlicher Sprache stationär aufgenommen. Bei der Aufnahmeuntersuchung wurden Tachykardie, Tachypnoe und eine Kerntemperatur von 34,7 Grad Celsius festgestellt. Seine Glasgow Coma Scale (GCS) lag bei 15. Die anfängliche Biochemie ergab einen pH-Wert von 7,12; Bikarbonat von 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), Laktat 16 mmol/L (0-2∙0), Basenüberschuss – 20 (- 2∙0 bis + 2∙0), Anionenlücke 29 mmol/L (8-18) und einen Blutzucker von 2 mmol/L (3,0-5,5). Der Acetoacetatspiegel wurde anschließend mit 0,07 mmol/L (0,05-0,15) und Betahydroxybutyrat mit 0,01 mmol/L (0,03-3,0) angegeben. Er wurde mit Traubenzucker und normaler Kochsalzlösung reanimiert, mit Antibiotika und antiviralen Mitteln behandelt und mit einer 5%igen Dextrose-Erhaltungsflüssigkeit versorgt. Am zweiten Tag der Aufnahme verschlechterte sich sein Bewusstseinszustand mit einem GCS von 9, da er nicht in der Lage war, Befehle zu befolgen. Er hatte drei Schläge Klonus auf der rechten Seite und beidseitige plantare Streckreaktionen. Bei den Pupillen wurde eine träge Reaktion festgestellt. Ein CT des Gehirns zeigte eine konfluierende Hypodensität der weißen Substanz und Hinweise auf kleine Ventrikel, die auf einen deutlich erhöhten Hirndruck schließen lassen. Der Ammoniakspiegel im Serum war mit 455 μmol/L (< 50) erhöht. Aufgrund der Beeinträchtigung der Neurologie wurde die intravenöse Flüssigkeitszufuhr auf 50 ml/kg/Tag beschränkt, jedoch auf 10 % Dextrose umgestellt. Eine weitere neurologische Beeinträchtigung trat am dritten Tag auf, als er beidseitig starre und erweiterte Pupillen von 7 mm Durchmesser hatte. Eine erneute CT-Untersuchung des Gehirns zeigte ein sich verschlimmerndes Hirnödem (Abb. 2a). Ein transkranieller Bolzen wurde chirurgisch mit einem Öffnungsdruck von 30 mmHg angebracht. Am vierten Tag der Krankenhausaufnahme wurde mit der Verabreichung von 600 mg/kg/Tag S DL-3-OHB begonnen, während gleichzeitig versucht wurde, eine energiereichere enterale Ernährung zu verabreichen (siehe Tabelle 1b). Die Messung des Aetoacetats stieg auf 0,11 mmol/L und des Betahydroxybutyrats auf 0,08 mmol/L. Der intrakranielle Druck schwankte in den folgenden drei Tagen weiter, aber er erholte sich allmählich, atmete am 24. Tag selbständig an der Luft und konnte am 63. Die MRT-Untersuchung des Gehirns ergab, dass er einen ausgedehnten hinteren Kreislaufinfarkt erlitten hatte, der vermutlich auf eine Druckhernie in das Foramen magnum zurückzuführen war, und er ist weiterhin vollständig kortikal erblindet. Zum Zeitpunkt seiner Vorstellung wurden ausgedehnte Anomalien der weißen Substanz festgestellt, die auch drei Jahre später bei einer erneuten Untersuchung bestehen blieben (Abb. 2b und c). Der Rest seiner Neurologie ist im Alter von 24 Jahren normal.

Fall 3

Fall 3 ist das erste Kind nicht blutsverwandter Eltern aus Syrien. Die Diagnose wurde im Alter von 3 Wochen gestellt, nachdem die Ergebnisse des Neugeborenen-Screenings grenzwertig waren und auf CACTD oder CPT2D hindeuteten; zu diesem Zeitpunkt wurde das Kind ausschließlich gestillt. Es wurden Hautfibroblasten-, Leukozytenenzymologie- und Gentests durchgeführt, die CPT2D bestätigten, wobei die Leukozytenaktivität im Vergleich zu den Kontrollpersonen 3 % betrug. Das Baby wurde mit einem Fütterungsschema entlassen, das 1/3 der Gesamtenergie aus MCT und 2/3 aus Muttermilch besteht. Im Alter von drei Monaten begann das Kind innerhalb von 48 Stunden, die Flaschennahrung auf MCT-Basis zu verweigern. Am Morgen der Einlieferung musste sich das Kind innerhalb von sechs Stunden zweimal übergeben, und es wurde ihm geraten, die Notaufnahme aufzusuchen. In der Notaufnahme wurde sie als lethargisch, aber wach mit einer Herzfrequenz von 140 Schlägen pro Minute und einer Kerntemperatur von 37 Grad beurteilt. Ihre venösen Blutgase zeigten einen Vollblutglukosespiegel von 1∙5 mmol/L, einen pH-Wert von 7∙40, einen pCO2-Wert von 27 mmHg und einen Basenüberschuss von – 7∙1. Sie wurde mit zwei aufeinanderfolgenden Boli von 2 ml/kg 10 % Dextrose behandelt und auf eine 150 %ige Standardversorgung mit 10 % Dextrose und normaler Kochsalzlösung eingestellt. Zwei Stunden nach der Aufnahme wurde sie plötzlich schlaff und reagierte nicht mehr auf Schmerzen, hatte eine Kerntemperatur von 32∙6 Grad und eine Herzfrequenz von 100 BPM. Die Pupillen waren reaktiv, die Fontanelle nicht vorgewölbt, aber es bestand ein anhaltender Klonus > von 15 Schlägen beidseitig. Die venöse Vollblutglukose war mit 6∙6 mmol/L normal, der Serum-Ammoniakwert wurde später mit 300 μmol/L (10-80) angegeben). Die bettseitige Beta-Hydroxybutyrat-Messung betrug < 0∙2 mmol/L und die zeitgenössische Messung der freien Fettsäure betrug 3∙96 mmol/L mit einem Labor-Beta-Hydroxybutyrat von < 0∙18 mmol/L (Verhältnis > 20, was eine Hypoketose impliziert). Die in der Notaufnahme durchgeführte Echokardiographie zeigte eine leichte Septumhypertrophie ohne signifikante kardiale Dysfunktion. Sie wies klinische Anzeichen einer Hepatomegalie auf. Nach der Flüssigkeitsreanimation und der empirischen Anwendung intravenöser Antibiotika wurden dem Baby viermal stündlich 150 mg/kg/Dosis S DL-3-OHB verabreicht, wobei die erste Dosis weniger als drei Stunden nach dem Unterkühlungsereignis verabreicht wurde (Tabelle 1c). Nach zwölf Stunden und drei Dosen S DL-3-OHB war das Baby wach und begann zu saugen, und die neurologische Untersuchung war nach weiteren 24 Stunden normal. Aufgrund der raschen neurologischen Erholung wurde die MRT des Gehirns bis zu einem Monat hinausgezögert und zeigte eine gewisse Vorwölbung im frontalen extraaxialen Raum, war aber ansonsten normal (Abb. 3). Im Alter von einem Jahr, bei der letzten Überprüfung, war die Entwicklung innerhalb der normalen Grenzen, da sie in der Lage war, sich zum Stehen zu ziehen und mit Unterstützung zu stehen, aber sie hat eine periphere Hypertonie. Dennoch bleibt ihre neurologische Prognose vorsichtig.