Doxycyclin: Do’s and Don’ts

Doxycyclin ist eine ausgezeichnete Zusatztherapie für die Behandlung von MGD.

Bei der Behandlung von Infektionen der Augenoberfläche fühlen sich Optometristen in der Regel mit der Verwendung von topischen Antibiotika wohl. Wenn es jedoch darum geht, orale Antibiotika zu verschreiben, zögern wir oft oder zeigen weniger Vertrauen. Das häufigste systemische Antibiotikum, das ein Augenarzt verschreiben wird, ist ein Mitglied der Tetrazyklinfamilie. Um diese Wirkstoffe richtig zu verschreiben, ist es daher wichtig, sich mit dieser besonderen Gruppe von Antibiotika vertraut zu machen.
Tetracycline 101
Die Gruppe der Tetracycline besteht aus bakteriostatischen Antibiotika, die gegen ein breites Spektrum von aeroben und anaeroben grampositiven und gramnegativen Bakterien wirken. Tetracycline binden an das bakterielle Ribosom und hemmen die bakterielle Proteinsynthese.
Es ist jedoch zu beachten, dass die zunehmende antimikrobielle Resistenz die bakterientötende Wirkung dieser Mittel – insbesondere der Tetracycline – verringert hat. Die am häufigsten verwendeten Vertreter dieser Gruppe sind Doxycyclin und Minocyclin. Trotz der zunehmenden antimikrobiellen Resistenz werden Tetracycline nach wie vor zur Behandlung von Rocky-Mountains-Fleckfieber, Typhus, Chlamydien, Lyme-Borreliose und einigen anderen „ungewöhnlichen“ Erkrankungen eingesetzt.1
Doxycyclin und Minocyclin sind die am häufigsten verschriebenen Vertreter der Tetracyclin-Gruppe und werden auch in der Augenheilkunde am häufigsten verwendet. Diese beiden Wirkstoffe haben ein wesentlich besseres Absorptionsprofil als Tetracyclin, das zu 60 % bis 80 % absorbiert wird. Auf nüchternen Magen werden orale Dosen von Doxycyclin und Minocyclin zu 95 % bzw. 100 % resorbiert. Mit steigender Dosis nimmt auch die Menge des nicht absorbierten Arzneimittels zu.
Die Resorption findet hauptsächlich im Magen und im oberen Dünndarm statt und ist im nüchternen Zustand größer. Die Absorption von Tetracyclin kann durch die gleichzeitige Einnahme von Milchprodukten, Antazida, Aluminiumhydroxidgelen, Kalzium-, Magnesium- und Eisen- oder Zinksalzen, Wismut-Subsalicylat (z. B. Pepto-Bismol) sowie Eisen- und Zinkpräparaten beeinträchtigt werden. Doxycyclin und Minocyclin werden durch diese Substanzen weniger beeinträchtigt als andere Tetrazykline, und die Verabreichung mit Milch oder kalziumhaltigen Nahrungsmitteln dürfte die Absorption nicht wesentlich beeinträchtigen. Trotzdem sollte die gleichzeitige Einnahme von Antazida oder Mineralstoffpräparaten vermieden werden.

Typische Anwendungen von Doxycyclin in der Augenheilkunde
Bei einer Reihe von Erkrankungen besteht eine Indikation für die Behandlung mit Doxycyclin, darunter Augen-/Akne-Rosazea, Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD), rezidivierende Hornhauterosion (RCE) und chronische Hornhautwunden.2-6 Doxycyclin hat offensichtliche antimikrobielle Eigenschaften; die Tetracyclin-Familie weist jedoch auch eine starke entzündungshemmende Wirkung auf, wenn sie in subantimikrobiellen Konzentrationen eingesetzt wird. Zum Beispiel hemmen diese Medikamente nachweislich die Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren und verringern so die Produktion von Entzündungsstoffen wie Zytokinen und Chemokinen und insbesondere von Matrix-Metalloproteineasen (MMP).6,7

Rosacea wird typischerweise mit 50mg bis 100mg Doxycyclin QD bis BID behandelt.

– Rosacea ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Gesichtshaut. Betroffene Patienten klagen in der Regel über Rötungen, Erröten und empfindliche Haut. Augenmanifestationen sind bei Patienten mit Rosazea häufig, mit charakteristischen Symptomen wie Rötung, Reizung oder Brennen der Augen. Meiner Erfahrung nach verschreiben die meisten Dermatologen 50 mg bis 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin (QD bis BID) zur Behandlung von Rosazea. Doxycyclin mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung in einer Dosierung von 40 mg (Oracea, Galderma Laboratories) ist ebenfalls wirksam, und diese spezielle Kombination hat sich als nützliche Alternative zu höheren Doxycyclin-Dosen erwiesen.4,5
– Blepharitis und MGD sind häufige Augenerkrankungen, die zu erheblichen Augenbeschwerden und Sehstörungen führen. Die Standardtherapie für diese Erkrankungen ist die Lidhygiene, die die Anwendung von warmen Kompressen und Lidschrubben/Massagen umfasst, um die Ablagerungen von den Lidern zu entfernen und die Sekretion der Meibom-Drüsen anzuregen. Aufgrund seiner nachgewiesenen entzündungshemmenden Wirkung ist Doxycyclin jedoch eine hervorragende Zusatztherapie für die Behandlung von MGD.
Traditionell verschrieben Ärzte bei der Behandlung von MGD häufig Doxycyclin-Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass eine niedrigere Doxycyclin-Dosis ebenso wirksam ist – ohne die möglichen Nebenwirkungen und das Risiko einer mikrobiellen Resistenz. Eine Studiengruppe stellte eine Verbesserung der Symptome des trockenen Auges bei Patienten mit chronischer MGD fest, die auf konventionelle Therapien wie warme Kompression, Lidmassage und topische Antibiotika nicht ansprachen, nachdem sie niedrig dosiertes Doxycyclinhyclat (20 mg täglich) eingenommen hatten.5 Sie stellten außerdem fest, dass diese Dosierung keine antimikrobielle Wirkung hatte und die Patienten aufgrund der geringen Nebenwirkungen eine bessere Compliance aufwiesen als ursprünglich erwartet.2

– RCE-Patienten leiden typischerweise unter wiederkehrenden Episoden von Augenoberflächenschmerzen am frühen Morgen, Photophobie und Tränenfluss. Die Erkrankung tritt häufig nach einer oberflächlichen Hornhautverletzung auf (z. B. Hornhautabschürfung durch Kratzen mit dem Fingernagel), kann aber auch nicht-traumatischen Ursprungs sein (z. B. als Folge einer Dystrophie der epithelialen Basalmembran). Zu den häufigen klinischen Anzeichen einer RCE gehören lockeres Epithel, epitheliale Mikrozysten, Hornhautepitheldefekte, stromale Infiltrate und Trübungen.
Zu den üblichen Behandlungsmöglichkeiten gehören okulare Gleitmittel, Verbandskontaktlinsen, topische Hyperosmotika, Epitheldebridement, Serum-Augentropfen, anteriore Stromapunktur und phototherapeutische Keratektomie. Es ist bekannt, dass MMPs in der Hornhaut von Patienten mit RCE hochreguliert werden, und Doxycyclin – mit seiner bekannten Fähigkeit, MMPs zu hemmen – wurde als mögliche Behandlungsoption vorgeschlagen.
In einer Studie erhielten Patienten mit RCE mindestens vier Wochen lang oral 50 mg Doxycyclin 50 mg BID und topisches Fluorometholon 0,1 % TID. Nach achtwöchiger Behandlung waren 71 % der Patienten symptomfrei. Außerdem verneinten 73 % der Patienten nach sechs bzw. 12 Monaten jegliche Symptome, die auf einen Rückfall hindeuten.3
– Die Heilung chronischer Hornhautwunden erfordert ein Gleichgewicht zwischen Gewebeproteasen und ihren Inhibitoren. Da Doxycyclin Entzündungen und erhöhte Spiegel entzündungsfördernder Zytokine deutlich reduziert, kann es bei der Heilung chronischer Wunden von Nutzen sein. Zum Beispiel führen schwere Verbrennungen häufig zu einem Versagen der Augenoberfläche sowie zu Gefäßveränderungen, Perforationen und Trübungen der Hornhaut. Herkömmliche Behandlungsprotokolle wie entzündungshemmende Behandlungen (Hormon- und Immuninhibitoren, Auto-Serum, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente), Amnionmembrantransplantation oder Amnionmembranpatching sind oft unzureichend.
Die Studie Low-Dose Doxycycline in the Treatment of Corneal Burn (Niedrigdosiertes Doxycyclin zur Behandlung von Hornhautverbrennungen) rekrutiert derzeit Patienten, um festzustellen, ob geringe Dosen von oralem Doxycyclin (50 mg BID für zwei Wochen; 50 mg QD für 10 Wochen) in Verbindung mit topischem Doxycyclin die Heilung des Hornhautepithels nach Verbrennungen der Augenoberfläche beschleunigen und die entzündungsbedingte Hornhautangiogenese wirksam hemmen können.6
Die Kontroverse um Verhütungsmittel
Seit mehr als 40 Jahren wird viel über die Einnahme von Antibiotika und das Versagen oraler Verhütungsmittel diskutiert. Der erste Bericht, der auf eine solche Wechselwirkung hindeutete, wurde 1971 veröffentlicht und basierte auf Fallberichten von Frauen, bei denen während der Einnahme von oralen Verhütungsmitteln und dem Antibiotikum Rifampin (das als enzyminduzierendes Antibiotikum eingestuft wird) Durchbruchblutungen auftraten.8 Nach 1971 wurden mehrere weitere Berichte veröffentlicht, die darauf hindeuteten, dass auch andere Antibiotika (nicht enzyminduzierende Antibiotika, einschließlich Doxycyclin) ein Versagen der oralen Empfängnisverhütung verursachen könnten.8,9 In der Folge wurden von der FDA offizielle Warnungen herausgegeben, in denen Frauen geraten wurde, bei der Einnahme von Antibiotika jeglicher Art in Verbindung mit ihrer oralen Empfängnisverhütung – insbesondere Rifampin – Ersatzmethoden zur Empfängnisverhütung zu verwenden.9 Dennoch ist es wichtig zu wissen, dass viele neuere Studien keine Beweise dafür gefunden haben, dass nicht-enzyminduzierende Antibiotika tatsächlich zu einem Versagen der oralen Empfängnisverhütung führen.9

Es ist wichtig, dass sich die Anbieter von Arzneimitteln über die Empfehlungen auf dem Laufenden halten, um ihre Patientinnen mit den richtigen Informationen in Bezug auf Antibiotika und orale Empfängnisverhütung zu versorgen. Wenn Sie in der Physicians Drug Reference unter „drug interactions“ nachsehen, finden Sie dort den Hinweis, dass Doxycyclin die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern kann.10
Was sollten Sie also tun, wenn Sie eine Patientin haben, die Doxycyclin benötigt? Die Forschung besagt, dass es kein nennenswertes Risiko gibt, aber unter dem verordneten Medikament ist eine Wechselwirkung ein Hinweis darauf, dass die orale Empfängnisverhütung weniger wirksam sein kann. Ich bin mir nicht ganz sicher, ob ich die Antwort auf dieses spezielle Dilemma weiß, aber wenn Sie konservativ vorgehen wollen, dann wäre es klug, Patientinnen im gebärfähigen Alter zu warnen, andere Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.
Systemische Antibiotika spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung verschiedener Augenerkrankungen. In der Augenheilkunde ist Doxycyclin das am häufigsten verschriebene systemische Antibiotikum. Es wird bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt, darunter Blepharitis, MGD und RCE.
Da Doxycyclin eine Reihe von Anwendungen hat, ist es wichtig, dass Kliniker sowohl die Anwendungen als auch die damit verbundenen Risiken dieses vielseitigen Antibiotikums verstehen. Aufgrund der derzeitigen landesweiten Verknappung von Doxycyclin ist es wichtig, dass Sie die Verfügbarkeit vor Ort prüfen, bevor Sie es verschreiben.

Doxy wird knapp?
Wenn Sie in den letzten Monaten versucht haben, Doxycyclin zu verschreiben, haben Sie vielleicht bemerkt, dass es nicht mehr so leicht zu bekommen ist wie früher und dass die Kosten dramatisch gestiegen sind. Außerdem ist es in vielen 4/$10-Dollar-Plänen nicht mehr enthalten.
Die American Society of Health-Profession Pharmacists veröffentlichte im November 2013 ein Bulletin über den Mangel an Arzneimitteln, das auch Doxycyclin umfasste.11 Mehrere Herstellerfirmen führten dies auf eine Verknappung von Rohstoffen zurück.
Wenn Doxycyclin nicht verfügbar ist, kann ein alternatives Antibiotikum erforderlich sein. Minocyclin zum Beispiel hat eine vergleichbare antimikrobielle Breitbandwirkung wie Doxycyclin. Wegen der damit verbundenen Nebenwirkungen wird Doxycyclin jedoch häufig gegenüber Minocyclin bevorzugt. Daher kann je nach Indikation eine ganz andere Medikamentenklasse dem Minocyclin vorgezogen werden.
Das Fazit: Wenn Sie sich für eine Alternative zu Doxycyclin entscheiden, sollten Sie Ihr bestes klinisches Urteilsvermögen einsetzen. Wenn Doxycyclin verfügbar ist, sollten Sie es nicht ersetzen, wenn es für die angegebene Indikation eindeutig das Mittel der Wahl ist.11

Andere häufige Nebenwirkungen der oralen Anwendung von Tetracyclin
– Dauerhafte Verfärbung der Zähne bei Anwendung in der letzten Hälfte der Schwangerschaft, im Säuglingsalter oder in der Kindheit (unter acht Jahren). Je höher die Dosis im Verhältnis zum Körpergewicht ist, desto intensiver ist die Verfärbung des Zahnschmelzes.
– Kann die Wachstumsrate des Wadenbeins bei Frühgeburten vermindern.
– Lichtempfindlichkeit – manifestiert durch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion – kann auftreten und sollte beim ersten Anzeichen von Hautrötungen abgesetzt werden. Weisen Sie die Patienten an, die großzügige Verwendung von Sonnenschutzmitteln zu erwägen.
– Bei mittel- bis langfristiger Anwendung können Magenbrennen und -beschwerden, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten. Die Verträglichkeit kann durch die Verabreichung dieser Arzneimittel mit Nahrung verbessert werden.
– Kann bei Kleinkindern einen erhöhten Hirndruck (idiopathische intrakranielle Hypertension) verursachen, auch wenn es in den üblichen therapeutischen Dosen verabreicht wird. Der Druck normalisiert sich rasch, wenn die Therapie abgesetzt wird. Diese Komplikation tritt bei älteren Menschen selten auf.
– Überwachsen von Mikroorganismen, die von Doxycyclin nicht beeinflusst werden, was zu bestimmten Arten von Infektionen (z.B. vaginal) führen kann.1

Dr. Lonsberry ist Professor an der Pacific University in Portland, Ore, und Klinikdirektor des Portland Vision Center.
1. Brunton LB, Lazo JS, Parker KL (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. Section VII. Chemotherapy of Microbial Diseases, Chapter 55. Proteinsynthese-Inhibitoren und verschiedene antibakterielle Wirkstoffe. New York: McGraw-Hill; 2005.
2. Yoo SE, Lee DC, Chang MH. Die Wirkung einer niedrig dosierten Doxycyclin-Therapie bei chronischer Meibom-Drüsen-Dysfunktion. Kor J Ophthalmol. 2005 Dec;19(4):258-63.
3. Wang L, Tsang H, Coroneo M. Treatment of recurrent corneal erosion syndrome using the combination of oral doxycycline and topical corticosteroid. Clin Exp Ophthalmol. 2008 Feb;36(1):8-12.
4. Berman B, Zell D. Subantimicrobial dose doxycycline: a unique treatment for rosacea. Cutis. 2005 Apr;75(4):19-24.
5. van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003262.
6. Liang D, Huang J. Low-dose doxycycline in the treatment of corneal burn. Identifier: NCT01886560. Verfügbar unter: http://clinicaltrials.gov/show/NCT0188656010. Accessed January 15, 2014.
7. Krakauer T, Buckley M. Doxycycline is anti-inflammatory and inhibits staphylococcal exotoxin-induced cytokines and chemokines. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3630-3.
8. Anderson KC, Schwartz MD, Lieu SO. Antibiotika und die Wirksamkeit von OC. JAAPA. 2013 Jan;26(1):11.
9. Toh S, Mitchell AA, Anderka M, et al. National Birth Defects Prevention Study. Antibiotika und Versagen oraler Kontrazeptiva: A case-crossover study. Contraception. 2011 May;83(5):418-25.
10. PDR.net. Drug Summary. Doxycyclin Tabletten. Available at: www.pdr.net/drug-summary/doxycycline-tablets?druglabelid=2659. Accessed December 18, 2013.
11. American Society of Health-System Pharmacists. Current Drug Shortage Bulletin: Doxycycline Capsules and Tablets. Verfügbar unter: www.ashp.org/DrugShortages/Current/Bulletin.aspx?id=977. Accessed December 2, 2013.
12. Weinberg JM. Die entzündungshemmende Wirkung von Tetrazyklinen. Cutis. 2005 Apr;75(4): 6-11.