Ein neues Ziel bei CTCL: Behandlung der Haut, des Blutes und der Lymphknoten

H&O Was sind die wichtigsten Subtypen des kutanen T-Zell-Lymphoms?

Das kutane T-Zell-Lymphom (CTCL) bezeichnet eine Gruppe von Non-Hodgkin-Lymphomen, die hauptsächlich oder ausschließlich in der Haut auftreten. Die häufigsten Subtypen sind Mycosis fungoides, das oft synonym mit CTCL verwendet wird, und das Sézary-Syndrom.

Mycosis fungoides ist ein epidermotropes T-Zell-Lymphom; die bösartigen T-Zellen befinden sich in der Nähe der Epidermis in der dermalen epidermalen Verbindung. Die Patienten können Hautläsionen in Form von Flecken, Plaques oder Tumoren oder eine diffuse Hautrötung aufweisen, die als Erythrodermie bezeichnet wird.

Das Sézary-Syndrom wurde früher als leukämische Variante der Mycosis fungoides angesehen, ist aber heute als eigenständiger Subtyp von CTCL anerkannt. Die bösartigen Zellen, die mit Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom assoziiert sind, sind ähnlich, aber nicht identisch. Das Sézary-Syndrom ist häufig mit einer Erythrodermie verbunden.

In den Vereinigten Staaten treten Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom in etwa 2000 neuen Fällen pro Jahr auf. Die Prävalenz ist wahrscheinlich viel höher, da viele Patienten mit einem früheren Krankheitsstadium oder solche, die von neueren Behandlungen profitieren, oft langfristige oder sogar normale Überlebensraten haben.

H&O Ist die Prognose unterschiedlich?

SH Die Prognose variiert je nach Krankheitsstadium. Die Stadieneinteilung basiert auf der Art der Hautläsionen (Flecken und Plaques vs. Tumore vs. Erythrodermie), der Ausdehnung der Körperoberfläche (weniger als oder mehr als 10 %), dem Fehlen oder Vorhandensein einer extrakutanen Beteiligung und, falls vorhanden, der Art der extrakutanen Beteiligung. So werden beispielsweise Patienten mit Flecken und/oder Plaques, die weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken, als 1A eingestuft, während Patienten mit Flecken und/oder Plaques, die mehr als 10 % der Körperoberfläche bedecken, als 1B eingestuft werden. Patienten mit einer Tumorerkrankung (2B) oder extrakutanen Manifestationen, die das Blut, die Lymphknoten oder die Organe betreffen, gelten als Patienten mit einer weiter fortgeschrittenen Erkrankung.

Die Mehrzahl der Patienten mit Mycosis fungoides befindet sich in einem frühen Krankheitsstadium, und diese Patienten haben in der Regel eine gute oder normale Prognose. Patienten mit einem Krankheitsstadium 1A und viele Patienten mit einem Krankheitsstadium 1B haben die gleiche Lebenserwartung wie Menschen ähnlichen Alters und gleicher Gesundheit ohne Mycosis fungoides. Dies ist zum Teil auf die niedrigen Raten des Fortschreitens der Krankheit in ein höheres Stadium zurückzuführen, was teilweise auf den Erfolg der auf die Haut ausgerichteten Therapie zurückzuführen ist.

Patienten mit einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (2B oder höher) haben oft eine kürzere Lebenserwartung. Unsere Kenntnisse über ihre Prognose beruhen jedoch weitgehend auf historischen Daten. In den letzten zehn Jahren wurden mehrere neue systemische Therapien entwickelt, und es ist möglich, dass sich die Prognose für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung verbessert.

H&O Was ist das Ziel der Behandlung?

SH Das Ziel der Behandlung ist in den meisten Fällen eine wirksame Behandlung des Lymphoms, um die Symptome zu lindern (Verbesserung der Lebensqualität) und das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung zu minimieren (und damit hoffentlich die Lebenserwartung zu erhöhen). Obwohl es keine schlüssigen Daten gibt, die zeigen, dass eine bestimmte Therapie das Gesamtüberleben verbessern kann, besteht die Hoffnung, dass es mit einer langfristigen, sicheren Krankheitskontrolle (oft mit einer Dauer- oder Erhaltungstherapie) möglich ist, das Überleben zu maximieren und gleichzeitig die alltäglichen Symptome der Krankheit und die Nebenwirkungen der Therapien zu minimieren.

H&O Wie arbeiten Dermatologen und Onkologen zusammen, um Patienten mit CTCL zu behandeln?

SH CTCL wird meiner Meinung nach am besten in einem interdisziplinären Rahmen behandelt. Für die meisten Patienten ist die erste Hürde eine genaue Diagnose. Die Diagnose einer Mycosis fungoides wird in der Regel von einem Dermatologen gestellt, der Biopsien von klinisch verdächtigen Läsionen (oft multiplen) durchgeführt hat, und zwar in Zusammenarbeit mit einem Pathologen (Dermatopathologen oder Hämatopathologen), der Erfahrung mit kutanen Lymphomen hat. Beim Sézary-Syndrom umfasst die Diagnose die Untersuchung von Hautbiopsien sowie des peripheren Blutes, wenn der klinische Verdacht auf die Krankheit besteht. In vielen Fällen kann die Diagnose nicht allein auf der Grundlage der Hautbiopsie gestellt werden, sondern erfordert eine klinisch-pathologische Korrelation, um andere Prozesse auszuschließen, wie z. B. Arzneimittelreaktionen und andere Arten von Hautausschlag, Lymphome oder Mimiken.

Viele Patienten mit einem frühen Krankheitsstadium werden nur mit einer auf die Haut ausgerichteten Therapie behandelt, z. B. mit topischen Kortikosteroiden, Phototherapie oder anderen Medikamenten. Diese Patienten können von einem Dermatologen allein angemessen behandelt werden. Da jedoch immer mehr sichere und wirksame systemische Wirkstoffe in frühere Therapielinien aufgenommen werden, spielen Onkologen jetzt oft eine wichtige Rolle in einem früheren Stadium der Behandlung und verschreiben nicht mehr nur Patienten mit sehr fortgeschrittener Erkrankung eine Chemotherapie. Onkologen können orale Retinoide, Interferone, Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC), Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, neuartige Antikörper, andere Immuntherapien und schließlich eine Chemotherapie verschreiben. Natürlich kann in jedem klinischen Umfeld das Interesse, die Bequemlichkeit und das Fachwissen des einzelnen Arztes außerhalb seiner spezifischen Ausbildung (Onkologie oder Dermatologie) darüber entscheiden, wer welche Behandlungen in erster Linie leitet und verwaltet. Selbst wenn der Onkologe in erster Linie die systemische Therapie durchführt, bringt der Dermatologe entscheidende Fachkenntnisse bei der Behandlung von Hautsymptomen ein, die oft stark mit der Lebensqualität des Patienten korrelieren. Da die Immuntherapie zunehmend in die Standardtherapie integriert wird, wird die Erkennung von behandlungsbedingtem Hautausschlag – und seine Unterscheidung vom Fortschreiten des Lymphoms – zu einem wesentlichen Bestandteil des CTCL-Managements.

H&O Wie wird die Therapie ausgewählt?

SH Zunächst richtet sich die Auswahl der Therapie weitgehend nach dem Stadium der Erkrankung. Bei den meisten Patienten wird die Krankheit langfristig behandelt, meist mit aufeinanderfolgenden Therapien.

Eine reine Hauterkrankung kann mit einer auf die Haut ausgerichteten Therapie, mit oder ohne mildere systemische Mittel, gut behandelt werden. Es stehen viele Therapien zur Verfügung, und es gibt nur wenige Daten, die eine bevorzugte Reihenfolge vorgeben. In den meisten Fällen beginnen die Patienten jedoch die Behandlung mit der sichersten oder am wenigsten toxischen Therapie, die eine Chance hat, die Krankheit zu kontrollieren. Bei Patienten mit einem früheren Stadium oder einer weniger symptomatischen Erkrankung ist die gewählte Therapie nicht immer die wirksamste Option. Bei diesen Patienten besteht das Ziel häufig darin, die Krankheit langfristig zu kontrollieren und gleichzeitig die schweren Nebenwirkungen zu minimieren und kumulative Toxizitäten zu vermeiden. Beispiele für diese Strategie sind Patienten mit einer Hauterkrankung im Frühstadium, die eine Phototherapie, z. B. mit Schmalband-Ultraviolett B, erhalten, oder Patienten mit Sézary-Syndrom mit geringer Krankheitslast, die eine extrakorporale Photopherese erhalten. Bei diesen beiden Behandlungen kann es länger dauern, bis ein Ansprechen zu beobachten ist, aber sie können sicher, oft über Jahre hinweg, ohne kumulative Toxizität verabreicht werden. Bei Patienten mit sehr symptomatischen oder schnell fortschreitenden Erkrankungen ist ein langsamer Ansatz möglicherweise nicht angemessen. Die Behandlungspläne müssen individuell angepasst und häufig neu bewertet werden.

Patienten mit einer signifikanten Erkrankung außerhalb der Haut benötigen eine systemische Behandlung, oft in Verbindung mit einer auf die Haut gerichteten Therapie. In unserem Zentrum besteht die systemische Therapie der ersten Stunde, wenn sie angemessen ist, oft aus milderen Mitteln, wie oralen Retinoiden oder niedrig dosiertem oralen Methotrexat. Viele Zentren setzen Interferon bei Patienten mit früher Erkrankung ein. Bei Patienten mit einer höheren Krankheitslast können HDAC-Inhibitoren wie Romidepsin (Istodax, Celgene) eine schnellere Ansprechzeit haben.

Neue Daten zu hochwirksamen Therapien wie Mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) und Bentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) unterstreichen die Bedeutung der Aufnahme dieser Wirkstoffe in die Routineversorgung. Diese Therapien wurden zunächst im Rahmen der Behandlung von multiplen Rezidiven untersucht, doch werden einige von ihnen jetzt bereits zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung eingesetzt, da in randomisierten Studien, in denen sie mit anderen Standardmedikamenten verglichen wurden, hohe Ansprechraten erzielt wurden. Wir tendieren dazu, die traditionellen zytotoxischen Chemotherapien den späteren Behandlungslinien vorzubehalten, da diese Mittel nicht unbedingt wirksamer sind als andere Therapien und zu einer stärkeren Immunsuppression führen können.

H&O Was für ein Medikament ist Mogamulizumab?

SH Mogamulizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf den Chemokinrezeptor Typ 4 (CCR4) abzielt und dessen primärer Wirkmechanismus eine verstärkte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität ist. Mogamulizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht, zunächst wöchentlich, dann alle zwei Wochen. Mogamulizumab wurde erstmals in Japan bei Patienten mit HTLV-1-assoziiertem Lymphom (Human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1) untersucht. CCR4 wird auf vielen T-Zellen stark exprimiert, und die meisten Patienten mit Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom sind CCR4-positiv. In frühen Studien erwies sich Mogamulizumab bei Patienten mit diesen Krankheiten als wirksam, mit besonders hohen Ansprechraten bei Patienten mit Sézary-Syndrom.

H&O Was zeigen die Daten der Phase 3?

Die Ergebnisse dieser frühen Studien führten zu der großen, randomisierten Phase-3-Studie MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). In dieser Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip Mogamulizumab (n=186) oder dem oralen HDAC-Inhibitor Vorinostat (Zolinza, Merck; n=186) zugewiesen. Die in Frage kommenden Patienten hatten zuvor eine Mycosis fungoides oder ein Sézary-Syndrom behandelt. Patienten, die eine großzellige Transformation der Mycosis fungoides aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate, die Dauer des Ansprechens, die Sicherheit, die Verbesserung der Lebensqualität und das Ansprechen nach Kompartimenten (Haut, Blut, Lymphknoten und Eingeweide).

Das progressionsfreie Überleben war bei Mogamulizumab im Vergleich zu Vorinostat mit 7,7 Monaten gegenüber 3,1 Monaten mehr als doppelt so hoch (Hazard Ratio, 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; stratifizierter Log-rank P<.0001). Die Gesamtansprechrate betrug 28 % für Mogamulizumab gegenüber 5 % für Vorinostat, ein signifikanter Unterschied. Mogamulizumab war besonders wirksam bei Patienten mit Sézary-Syndrom mit einer Ansprechrate von 37 % (gegenüber 2 % bei Vorinostat). Bei Patienten mit Mycosis fungoides lagen die Ansprechraten bei 21 % für Mogamulizumab gegenüber 7 % für Vorinostat.

Vorinostat wurde im Jahr 2006 zugelassen. Eine Phase-2-Studie von Duvic und Kollegen zeigte eine Ansprechrate von 24,2 % in der Intention-to-Treat-Population. In einer anschließenden Phase-2b-Studie von Olsen und Kollegen lag die Gesamtansprechrate bei 29,7 %. Etwas überraschend war, dass die Ansprechrate von Vorinostat in der MAVORIC-Studie nur 5 % betrug. Diese Diskrepanz lässt sich zum Teil dadurch erklären, dass in der MAVORIC-Studie ein globales Ansprechen (Bewertung aller Kompartimente) strenger gehandhabt wurde als bei der primären Bewertung der Haut in der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie mit Vorinostat. Bei ausschließlicher Betrachtung des Hautkompartiments lag die Ansprechrate bei 42 % für Mogamulizumab gegenüber 16 % für Vorinostat. Reaktionen im Blut wurden in 67 % der Mogamulizumab-Gruppe gegenüber 18 % der Vorinostat-Gruppe beobachtet. Die Lymphknoten-Ansprechrate betrug 15% gegenüber 4%. In beiden Behandlungsgruppen lag die Ansprechrate in den Eingeweiden bei 0 %.

In der Studie wurde auch die Lebensqualität bewertet. Die Symptome, die Funktion und die allgemeine Lebensqualität wurden durch Mogamulizumab im Vergleich zu Vorinostat zu allen Studienzeitpunkten verbessert. Patienten mit der höchsten Symptombelastung und den stärksten funktionellen Beeinträchtigungen profitierten am stärksten von Mogamulizumab.

H&O Welche Bedeutung hat das progressionsfreie Überleben als Endpunkt bei CTCL?

SH Eines der Hauptprobleme für Patienten mit CTCL ist die tägliche Symptombelastung durch die Hauterkrankung. Die Verbesserung der Lebensqualität hängt oft davon ab, wie gut das Lymphom auf die Behandlung anspricht. Je länger die Behandlung anhält, desto länger können die Symptome kontrolliert werden. Bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kann das Ziel der Therapie jedoch eher darin bestehen, das Risiko eines Fortschreitens oder des Todes zu minimieren. In beiden Fällen – vorausgesetzt, die Nebenwirkungen der Behandlung sind beherrschbar – dürfte ein längeres progressionsfreies Überleben mit einem längeren klinischen Nutzen korrelieren.

Bislang haben keine Therapien bei CTCL einen Vorteil beim Gesamtüberleben gezeigt, obwohl es nur wenige randomisierte Studien gibt, die diesen Endpunkt untersuchen. Außerdem werden die Patienten in der Regel mit aufeinanderfolgenden Therapien behandelt, so dass es schwierig sein kann, festzustellen, wie sich eine einzelne Therapie unabhängig davon auf das Gesamtüberleben auswirkt, es sei denn, eine Behandlung ist kurativ. Die MAVORIC-Studie zeigte jedoch, dass Mogamulizumab das progressionsfreie Überleben mit einer angemessenen Ansprechrate verlängert und gleichzeitig die Lebensqualität verbessert. Mogamulizumab verbesserte also sowohl das Befinden der Patienten als auch die längerfristige Kontrolle der Krankheit.

H&O Welche Nebenwirkungen sind mit Mogamulizumab verbunden?

SH In der MAVORIC-Studie traten unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 in beiden Behandlungsgruppen zu 41 % auf. Insgesamt war Mogamulizumab relativ gut verträglich. Hautausschlag, eine bekannte Nebenwirkung, trat bei 35 % der Patienten auf. Hautausschlag des Grades 3 oder 4 trat bei 5 % auf. Die meisten Ausschläge klangen nach der Behandlung mit Kortikosteroiden ab. Es kann schwierig sein, zu unterscheiden, ob der Ausschlag ein Symptom der Krankheit oder eine behandlungsbedingte Nebenwirkung ist. Manchmal ist es möglich, diese Entscheidung klinisch zu treffen, doch kann eine Biopsie erforderlich sein.

Die Raten für Infektionen der oberen Atemwege aller Art lagen bei 22 % unter Mogamulizumab gegenüber 16 % unter Vorinostat. Hautinfektionen traten bei 19 % bzw. 13 % auf. Infusionsbedingte Reaktionen aller Art, die auch bei anderen Antikörpern auftreten, wurden bei 33 % der mit Mogamulizumab behandelten Patienten gemeldet.

In einer Studie in Japan wurde ein potenzielles Sicherheitsproblem bei Patienten festgestellt, die wegen eines adulten T-Zell-Leukämie-Lymphoms (ATL) mit Mogamulizumab behandelt wurden und sich anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Eine retrospektive Analyse ergab, dass bei Patienten, die innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Mogamulizumab-Injektion transplantiert wurden, eine höhere Rate an hochgradigen Graft-vs-Host-Erkrankungen auftrat. In der MAVORIC-Studie unterzogen sich nur wenige Patienten mit CTCL einer Transplantation, so dass es keine Daten gibt, die die Beobachtung bei ATL-Patienten in Japan bestätigen oder widerlegen. Kliniker sollten sich jedoch dieses Risikos bewusst sein, wenn die Behandlung mit Mogamulizumab direkt oder unmittelbar auf eine allogene Transplantation folgt.

H&O Welche Schlussfolgerungen ziehen Sie aus der MAVORIC-Studie?

SH Auf der Grundlage der MAVORIC-Studie ist Mogamulizumab eine wichtige und dringend benötigte neue Therapie für CTCL. Die stärkste Wirksamkeit von Mogamulizumab liegt möglicherweise im Blutkompartiment, und die höchsten Ansprechraten werden bei Patienten mit Sézary-Syndrom beobachtet. Die starke Aktivität im Blut lässt vermuten, dass Mogamulizumab nicht nur als Einzelwirkstoff, sondern auch in Kombination mit auf die Haut ausgerichteten Therapien oder anderen Behandlungen, die mit einem monoklonalen Antikörper synergistisch wirken könnten, eingesetzt werden könnte.

Enthüllung

Dr. Horwitz hat Beratungshonorare und Forschungsmittel von ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda und Seattle Genetics erhalten. Er ist Berater für Corvus, Innate, miRagen und Portola. Er erhielt Forschungsmittel von Celgene Corporation und Verastem.

Leseempfehlung

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