Eine kombinierte Therapie mit Myo-Inositol und D-Chiro-Inositol verbessert endokrine Parameter und Insulinresistenz bei jungen übergewichtigen Frauen mit PCOS

Abstract

Einleitung. Wir untersuchten die Auswirkungen einer Therapie, die Myo-Inositol (MI) und D-Chiro-Inositol (DCI) kombiniert, bei jungen übergewichtigen Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), das durch Oligo- oder Anovulation und Hyperandrogenismus gekennzeichnet ist und mit Insulinresistenz korreliert. Methoden. Wir nahmen 46 Patientinnen mit PCOS auf und teilten sie nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen ein, A und B, die jeweils mit der Kombination von MI plus DCI in einem Verhältnis von 40 : 1 oder mit Placebo (Folsäure) sechs Monate lang behandelt wurden. Auf diese Weise wurden vor und nach der Behandlung FSH, LH, 17-beta-Estradiol, Sexualhormon-bindendes Globulin, Androstendion, freies Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat, HOMA-Index sowie Nüchternglukose und Insulin analysiert. Ergebnisse. Eine statistisch signifikante Senkung von LH, freiem Testosteron, Nüchterninsulin und HOMA-Index wurde nur in der Gruppe festgestellt, die mit der Kombinationstherapie aus MI und DCI behandelt wurde; bei denselben Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der 17-beta-Estradiolwerte beobachtet. Schlussfolgerungen. Die Kombinationstherapie von MI plus DCI ist wirksam bei der Verbesserung der endokrinen und metabolischen Parameter bei jungen adipösen Frauen mit PCOS.

1. Einleitung

Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist ein heterogenes Syndrom, von dem eine wachsende Zahl von Frauen im reproduktiven Alter betroffen ist und das auf der Grundlage von drei verschiedenen Faktoren diagnostiziert wird: Oligo- oder Anovulation, klinischer/biochemischer Hyperandrogenismus und polyzystisches Ovar, bei dem im Ultraschall ≥12 Follikel in jedem Ovar mit einem Durchmesser von mm und/oder ein erhöhtes Ovarialvolumen (>10 mL) festgestellt werden. Von PCOS betroffen sind Patientinnen mit Menstruationsunregelmäßigkeiten, in vielen Fällen gefolgt von Unfruchtbarkeit und Stimmungsstörungen wie Angst und Depression. Obwohl die Pathogenese des PCOS noch immer unklar ist, werden die Insulinresistenz (IR) und die daraus resultierende Hyperinsulinämie als primäre Auslöser angesehen, sowohl bei übergewichtigen als auch bei schlanken Frauen mit diesem Syndrom. Tatsächlich tritt eine durch IR induzierte Hyperinsulinämie bei etwa 80 % der fettleibigen PCOS-Frauen und bei 30-40 % der schlanken PCOS-Frauen auf, was darauf hindeutet, dass die IR unabhängig ist, aber auch durch Adipositas verschlimmert wird; letztere gilt als verstärkender Faktor, der positiv mit dem multifaktoriellen Syndrom korreliert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass bei PCOS-Patientinnen eine veränderte Insulinsignalisierung die IR hervorrufen kann, die wiederum eine abnorme ovarielle Steroidogenese verursacht, so dass mehrere insulinsensibilisierende Wirkstoffe als möglicherweise sichere und wirksame Langzeitbehandlung von PCOS vorgeschlagen wurden. Unter diesen Medikamenten erwies sich Metformin als das am häufigsten verwendete und untersuchte Medikament, auch wenn dieses Molekül überwiegend mit gastrointestinalen Beschwerden wie Blähungen, Übelkeit und Durchfall verbunden ist. Interessante und vielversprechende Ergebnisse wurden in Bezug auf zwei Inosit-Stereoisomere, wie Myo-Inositol (MI) und D-Chiro-Inositol (DCI), erzielt, die als Insulinvermittler wirken. Als Insulin-Sekundärbotenstoffe sind diese beiden Moleküle an der Erhöhung der Insulinsensitivität verschiedener Gewebe beteiligt, um die Stoffwechsel- und Ovulationsfunktionen zu verbessern. Insbesondere stellt DCI bei niedriger Dosierung die normale Insulinsensitivität in den typischen Insulin-Zielgeweben wieder her, reduziert das zirkulierende Insulin und die Androgene und führt zu einer Erhöhung der Ovulationsfrequenz. Im Gegensatz dazu übt MI seine positiven Wirkungen hauptsächlich auf der Ebene der Eierstöcke aus, wo es hoch konzentriert ist und sowohl das Insulinmuster verbessert als auch direkt auf eine Reihe von Eierstockfunktionen, einschließlich der Steroidogenese, wirkt. Einige Autoren postulierten, dass von PCOS betroffene Frauen mit IR in den Eierstöcken ein Ungleichgewicht des MI/DCI-Verhältnisses aufweisen, was zu einer Überproduktion von DCI und damit zu einem Mangel an MI führt, was die übermäßige Androgenbiosynthese erklären würde. Andere Autoren schlugen stattdessen vor, dass die erhöhten Androgenspiegel bei PCOS-Patientinnen mit einem verminderten MI/DCI zusammenhängen könnten. In einer neueren Studie stellten Facchinetti et al. fest, dass das physiologische MI/DCI-Verhältnis bei 40 liegt: Auf der Grundlage dieser Erkenntnis sowie des spezifischen Verhaltens der beiden Stereoisomere untersuchten wir die Auswirkungen einer Therapie, die MI und DCI im Verhältnis von 40 : 1 gegenüber Placebo, um einige klinische Ergebnisse bei jungen übergewichtigen Frauen mit PCOS zu verbessern.

2. Methoden

2.1. Patienten und Studiendesign

In diese randomisierte, kontrollierte Studie wurden 46 fettleibige Frauen mit PCOS nach den Rotterdam-Kriterien aufgenommen. Alle Frauen wurden in der Abteilung für klinische und experimentelle Medizin der Universität Pisa eingeschrieben. Patientinnen mit Diabetes, Raucherinnen und Alkoholikerinnen wurden von der Studie ausgeschlossen. Nachdem alle Patientinnen ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben hatten, wurden sie nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen zugeteilt, A und B. Bei Studienbeginn unterschieden sich die Patientinnen der Gruppen A und B nicht signifikant. In Gruppe A erhielten 21 Frauen eine kombinierte Behandlung aus MI und DCI im Verhältnis von 40 : 1 (das physiologische Verhältnis der beiden Isomere im Körper) in einer Weichgelkapsel mit 550 mg MI, 13,8 mg DCI und 200 μg Folsäure (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) zweimal täglich. Gruppe B mit 25 Frauen erhielt zweimal täglich die gleiche Menge Folsäure (200 μg) als Placebo. Die Behandlungen wurden sechs Monate lang durchgeführt. Zu Beginn der Studie befanden sich alle Patientinnen in der Follikelphase des Menstruationszyklus.

2.2. Studienmessungen

Alle Patientinnen wurden zu Studienbeginn und nach der sechsmonatigen Therapie mit MI plus DCI-Assoziation oder mit Placebo auf die Werte von FSH, LH, 17-beta-Estradiol (E), Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG), Androstendion, freiem Testosteron und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) untersucht. Die FSH- und LH-Serumspiegel wurden mit einem immunenzymatischen Test (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA) bestimmt. Der Estradiolspiegel wurde mit einem kompetitiven Immunoassay gemessen (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Der SHBG-Spiegel wurde mit einem Immunoassay ermittelt (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Der Androstendion-Serumspiegel wurde mit einem konventionellen immun-enzymatischen Test gemessen (Access Immunoassay System, Androstendion, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Der Serumspiegel an freiem Testosteron wurde mit einem immun-enzymatischen Test (Access Immunoassay System, freies Testosteron, Beckman Coulter, Brea, CA, USA) gemessen. DHEAS wurde mit einem konventionellen Immunoassay gemessen (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Die Insulinresistenz wurde mittels Homeostasis Model Assessment (HOMA) zusätzlich zur Bestimmung der Nüchternglukose und des Insulins mit demselben Zeitplan und denselben Modalitäten gemessen. Blutproben, die zu Beginn und nach dem sechsmonatigen Behandlungszeitraum unter ähnlichen Bedingungen entnommen wurden, wurden durch Zentrifugation bei 2000 ×g für 15 Minuten bei 4 °C abgetrennt, und das gewonnene Serum wurde innerhalb einer Stunde nach der Entnahme bei -20 °C gelagert. Vor der Analyse wurden alle Serumproben aufgetaut und vollständig gemischt.

2.3. Statistische Analyse

Die angegebenen Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichung (SD). Zur Ermittlung der Unterschiede zwischen den Variablen bei Studienbeginn und nach sechsmonatiger Behandlung mit MI plus DCI bzw. mit Placebo wurde ein paarweiser Test durchgeführt. Unterschiede wurden bei einem Wert <0,05 als statistisch signifikant angesehen.

3. Ergebnisse und Diskussion

Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob die Therapie mit einer Kombination aus MI und DCI im Verhältnis von 40 : 1 das endokrine Profil und die Insulinresistenz von adipösen Frauen mit der Diagnose PCOS verbessern kann. Zu diesem Zweck wurden 46 junge fettleibige Patientinnen, die von diesem Syndrom betroffen sind und deren Merkmale in Tabelle 1 zusammengefasst sind, nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt und dann sechs Monate lang mit MI plus DCI im Verhältnis von 40 : 1 mit oder Placebo für sechs Monate behandelt. Die Insulinresistenz, bewertet als HOMA-Index, Nüchterninsulin und Nüchternglukose, sowie die hormonellen Parameter wurden zu Beginn und nach der sechsmonatigen Therapie bestimmt. Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, konnten wir feststellen, dass im Vergleich zu den Ausgangswerten nur die Kombinationstherapie aus MI und DCI die endokrinen und metabolischen Profile dieser Patientinnen signifikant wieder ins Gleichgewicht brachte, indem sie ihre Insulinresistenz und die Ovulationsfunktion verbesserte, wie durch Ultraschall erfolgreich festgestellt wurde. Tatsächlich sanken der LH-Spiegel und der Spiegel an freiem Testosteron nach der kombinierten Behandlung, wodurch der Hyperandrogenismus zurückgedrängt wurde, und auch der HOMA-Index und das Nüchterninsulin, die Marker für die Insulinresistenz, konnten deutlich reduziert werden. Auf der anderen Seite stiegen E und SHBG signifikant an, was auf eine Wiederherstellung der Ovulationsfähigkeit hindeutet. In der Gruppe B, die mit Placebo behandelt wurde, wurden keine relevanten Veränderungen dieser Sexualhormone festgestellt, und sowohl in der Gruppe A als auch in der Gruppe B wurden nach der Behandlung keine signifikanten Veränderungen des BMI, des FSH, des Androstendions, des DHEAS und des Nüchternblutzuckers beobachtet. Wichtig ist, dass während der kombinierten Therapie mit MI plus DCI keine relevante Nebenwirkung festgestellt wurde. Insgesamt belegen diese Ergebnisse die klinische Bedeutung einer Kombinationstherapie von MI plus DCI zur Korrektur der metabolischen und reproduktiven Aspekte des PCOS und stimmen weitgehend mit den auf den beiden internationalen Konsensuskonferenzen zu MI, DCI und deren Zusammenhang mit PCOS diskutierten Fragen überein. Das PCOS ist ein Syndrom, dessen Pathogenese noch weitgehend unklar ist, auch wenn mehrere ätiologische Faktoren nachweislich beteiligt sind. Die zentrale Rolle der Insulinresistenz und/oder der kompensatorischen Hyperinsulinämie bei diesem Syndrom wurde überzeugend belegt; tatsächlich tragen sie sowohl direkt (Erhöhung der ovariellen Androgenproduktion) als auch indirekt (Modulation der hepatischen SHBG-Synthese) zur Entwicklung von Hyperandrogenismus bei, einem der Hauptmerkmale der von PCOS betroffenen Patienten, insbesondere bei übergewichtigen Frauen. In der Literatur wurde jedoch immer wieder nachgewiesen, dass ein Mangel an MI und/oder DCI im Gewebe bei Frauen mit PCOS wahrscheinlich mit der für dieses Syndrom typischen IR einhergeht. Die beiden Inosit-Stereoisomere MI und DCI, die als Insulinsensibilisatoren wirken, beeinflussen nachweislich den klinischen Verlauf von PCOS-Patientinnen positiv und verbessern sowohl allein als auch in Kombination ihr endokrines und metabolisches Profil. DCI allein, in niedriger Dosierung, kann die normale Insulinsensitivität in den typischen Insulin-Zielgeweben wiederherstellen und eine Erhöhung der Ovulationshäufigkeit bewirken, was auf die allgemein verbesserte Insulinsensitivität und die verringerte Zirkulation von Insulin und Androgenen zurückgeführt werden könnte. Im Gegensatz dazu übt MI seine positiven Wirkungen hauptsächlich auf der Ebene der Eierstöcke aus, indem es sowohl das Insulinmuster verbessert als auch direkt auf eine Reihe von Eierstockfunktionen, einschließlich der Steroidogenese, einwirkt. Die Fähigkeit der beiden Inosit-Stereoisomere, den Glukosestoffwechsel auf unterschiedliche Weise zu regulieren (DCI fördert die Glykogensynthese, während MI die Aufnahme von Glukose in die Zellen unterstützen kann), spiegelt sich in ihrer unterschiedlichen Konzentration in den Geweben wider: Während DCI in den Geweben, die Glykogen speichern (Leber, Muskeln und Fett), stark konzentriert ist, ist MI in den Geweben, die eine große Menge an Glukose benötigen, wie Gehirn, Herz oder Eierstöcke, häufiger vorhanden. Aufgrund dieser Erkenntnisse scheint eine kombinierte Therapie mit MI und DCI in ihrem physiologischen Plasmaverhältnis (MI/DCI 40:1) der geeignetste klinische Ansatz zu sein, um die positiven Wirkungen der beiden Inosit-Stereoisomere zu integrieren.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Diese Präparate unterdrücken wirksam die LH-Freisetzung und die daraus resultierende Androgenproduktion der Eierstöcke; Außerdem erhöhen sie die Synthese des Sexualhormon-bindenden Proteins und senken so den Spiegel der zirkulierenden freien Androgene. Wenn die Patientin den Eisprung wiederherstellen möchte, um schwanger zu werden, sind Verhütungsmittel leider nicht die richtige klinische Strategie. Darüber hinaus kann eine längere Einnahme von Verhütungsmitteln den Homocysteinspiegel nach sechsmonatiger Behandlung erhöhen und das Risiko einer venösen Thromboembolie erhöhen. Bei Metformin wurden nach einer Langzeitbehandlung mehrere gastrointestinale Nebenwirkungen (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Blähungen) und metabolische Komplikationen festgestellt. Aus all diesen Gründen, auch wenn weitere Studien an einer größeren Anzahl von Patienten und mit größerer statistischer Signifikanz erforderlich sind, um diese auffälligen Nachbehandlungsergebnisse zu bestätigen, sollte die sichere kombinierte Verwendung von Inosit-Stereoisomeren weitgehend geeignet sein und könnte einen gültigen klinischen Ansatz bei der Behandlung von PCOS darstellen.

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Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.