Eine quantitative Methode zur Charakterisierung lytischer Knochenmetastasen anhand von Röntgenbildern

Abstract

Ziel unserer Studie war es, den diagnostischen Nutzen der Graustufenparameter zur Unterscheidung osteolytischer Läsionen anhand radiologischer Bilder zu bewerten. Material und Methoden. Es wurde eine retrospektive Studie durchgeführt. Es wurden insgesamt 76 Röntgenbilder von osteolytischen Metastasen und 67 Röntgenbilder von multiplen Myelomen verwendet. Die Fälle wurden in nicht flache (MM1 und OL1) und flache Knochen (MM2 und OL2) eingeteilt. Die radiologischen Bilder wurden mit Hilfe eines computergestützten Verfahrens analysiert. Die berechneten Parameter waren Mittelwert, Standardabweichung und Variationskoeffizient (MGL, SDGL und CVGL) auf der Grundlage einer Graustufenhistogrammanalyse einer Region von Interesse. Der diagnostische Nutzen wurde durch die Messung von Parametern für osteolytische Metastasen und das multiple Myelom quantifiziert, was zu einer Quantifizierung der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurve (AUC) führte. Ergebnisse. Die Gruppen mit flachem Knochen (MM2 und OL2) wiesen signifikante Unterschiede bei den Mittelwerten von MGL () und SDGL () auf. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen 0,758 für MGL und 0,883 für SDGL in flachen Knochen. Bei nicht flachen Knochen zeigen diese Graustufenparameter keine diagnostische Fähigkeit. Schlussfolgerung. Die Graustufenparameter MGL und SDGL zeigen eine gute diagnostische Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen multiplem Myelom und lytischen Metastasen in flachen Knochen.

1. Einleitung

Einer der wichtigsten ersten Schritte bei der Beurteilung einer lytischen Knochenläsion ist die Kenntnis des Alters des Patienten. Einige der lytischen Läsionen, die weitgehend auf bestimmte Altersgruppen beschränkt sind, sind das multiple Myelom und osteolytische Metastasen bei Menschen mittleren Alters und älteren Menschen.

Das multiple Myelom ist ein bösartiger Tumor von Plasmazellen, der weit verbreitete lytische Knochenschäden verursacht. Es ist der häufigste primäre Knochentumor und kommt an der Wirbelsäule, dem Schädel, den Rippen, dem Brustbein und dem Becken vor, kann aber jeden Knochen mit hämatopoetischem rotem Mark befallen. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei über fünfzig Jahren und das Verhältnis von Männern zu Frauen bei 3 : 2. Die Diagnose basiert auf Laborparametern in Kombination mit einer Knochenmarksbiopsie oder -aspiration. Das radiologische Erscheinungsbild des Multiplen Myeloms ist durch unregelmäßige lytische Defekte unterschiedlicher Größe gekennzeichnet. Diese lytischen Bereiche werden oft als „ausgestanzt“ beschrieben und weisen keine Periostreaktion auf. Darüber hinaus ist es nicht einfach, auf dem Normalfilm zwischen der Knochenerkrankung des Multiplen Myeloms und lytischen Knochenmetastasen zu unterscheiden. Bei der Stadieneinteilung, der Bewertung der Behandlung und der Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom ist der Nachweis von lytischen Knochenläsionen von entscheidender Bedeutung. Obwohl neue bildgebende Verfahren eingeführt wurden, um das Ausmaß und den Schweregrad des Multiplen Myeloms zu beurteilen, verwenden die meisten Einrichtungen nach wie vor Röntgenaufnahmen als ergänzendes Verfahren zur Bewertung des Krankheitsstadiums (Fortschreiten und Ansprechen auf die Therapie).

Metastasierender Krebs ist der häufigste bösartige sekundäre Knochentumor. Skelettmetastasen werden je nach ihrem radiologischen Erscheinungsbild als osteolytisch, gemischt oder osteoblastisch klassifiziert. Zu den Krebsarten, die am ehesten in den Knochen metastasieren, gehören Brust-, Lungen-, Prostata-, Schilddrüsen- und Nierenkrebs. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei über vierzig Jahren. Die Verteilung der Skelettmetastasen bei Erwachsenen ähnelt sehr der des hämatopoetischen roten Marks, das mit den trabekulären und flachen Knochen zusammenfällt. Daher erscheint die typische radiologische Darstellung einer lytischen Metastase als ein Bereich mit einem Verlust an mineralischer Knochendichte.

Die Diagnose und Klassifizierung dieser Knochenläsionen erfolgt in der Regel durch eine Vielzahl von bildgebenden Verfahren, einschließlich Röntgenaufnahmen, Skelettszintigraphie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie und Positronenemissionstomographie.

Die Röntgenuntersuchung ist die erste bildgebende Untersuchung, die zum Nachweis von lytischen Metastasen und myelombedingten Knochenschäden durchgeführt wird, um Knochenschwund oder -verdünnung (Osteoporose oder Osteopenie), Löcher im Knochen (lytische Läsionen) und/oder Frakturen aufzuzeigen. Trotz niedriger Kosten und breiter Verfügbarkeit haben Röntgenaufnahmen eine wichtige Einschränkung: Es müssen 30 % des Knochens fehlen, bevor eine Schädigung festgestellt werden kann.

Die lytische Knochenerkrankung beim Multiplen Myelom unterscheidet sich von derjenigen anderer Krebspatienten, die lytische Knochenmetastasen haben. Zwar ist beim Multiplen Myelom im Gegensatz zu osteolytischen Metastasen eine verstärkte osteoklastische Knochenzerstörung beteiligt, doch sobald die Tumorlast des Multiplen Myeloms 50 % in einem lokalen Bereich übersteigt, ist die Osteoklastenaktivität entweder unterdrückt oder nicht mehr vorhanden.

Ziel unserer Studie war es, den diagnostischen Nutzen der Graustufenparameter zur Unterscheidung zwischen osteolytischen Metastasen und Multiplem Myelom anhand von Röntgenbildern zu bewerten.

2. Materialien und Methoden

2.1. Bilddatenbank

Die Datenerhebung erfolgte in zwei getrennten Zyklen. Im ersten Zyklus wurden 76 anteroposteriore Röntgenbilder mit bestätigten osteolytischen Metastasen (OL), die durch 99mTc-Knochenszintigraphie und 18F-FDG-PET-Untersuchungen bestimmt wurden, in die Studie aufgenommen. Die Patienten wiesen ein Adenokarzinom der Lunge mit Anzeichen von Fernmetastasen (M1) auf, und es wurde keine vorherige Behandlung untersucht. Ihr Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne 43-81 Jahre, 18 Männer und 27 Frauen). In den zweiten Zyklus wurden insgesamt 67 anteroposteriore Röntgenaufnahmen mit bestätigtem multiplem Myelom (MM) aufgenommen, die anhand von 18F-FDG-PET-Untersuchungen und Laborparametern bestimmt wurden. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne 51-72 Jahre, 17 Männer und 14 Frauen).

Die Röntgenaufnahmen wurden mit folgenden Einstellungen durchgeführt: 70-80 kVp, 100 cm Fokus-Film-Abstand und Verwendung eines schnellen Bildschirms und einer Filmkassette (30 cm × 40 cm).

Die institutionellen Prüfungsausschüsse der teilnehmenden Zentren genehmigten diese retrospektive Studie. Die in dieser Arbeit verwendeten radiologischen Bilder stammen aus der Datenbank des Labors „Medical Imaging Research“ an der Abteilung für Physiologische Wissenschaften II der Medizinischen Fakultät der Universität Barcelona. Die Vertraulichkeit der Patienten wurde gewahrt.

2.2. Methoden

In einer früheren Arbeit wurde eine Bildverarbeitungs- und Analysemethode eingeführt, um digitalisierte Röntgenbilder des Skeletts zu charakterisieren. Anhand von Graustufenparametern auf digitalisierten Röntgenbildern klassifizierten wir gesunde Knochen nach histologischen und anatomischen Merkmalen. Wir haben eine optimierte Klassifizierung des gesunden Knochens in zwei Gruppen vorgenommen: flache oder nicht flache Knochen (trabekulär, kortikal).

Die Bilder wurden mit einer computergestützten Methode verarbeitet und charakterisiert, die von unserer Gruppe in einer früheren Arbeit entwickelt wurde. Der Arbeitsablauf der Bildverarbeitungsanalyse umfasst die folgenden Schritte: (1) Bildaufnahme, (2) Auswahl einer Region von Interesse (ROI), (3) Filterung zur Rauschunterdrückung, (4) Graustufenhistogramm (Parameterausgabe) und (5) statistische Analyse zur Unterscheidung zwischen Gruppen.

Die Röntgenbilder wurden mit einem Laserscanner (KFDR-S; Konica, Tokio, Japan) mit einer Pixelgröße von 0,175 mm, einer Matrixgröße von 2.048 × 2.048 und 12-Bit-Graustufen digitalisiert. Die Leistung des Digitalisierers wurde anhand eines Qualitätskontrollprotokolls bewertet.

Die Bilder wurden mit der Software ImageJ (NIH-Bildprogramm) verarbeitet. Die Fälle wurden aus einem Interessenbereich von 40 × 50 Pixeln gewonnen, der auf jedem Röntgenbild manuell abgegrenzt wurde. Von jedem Röntgenbild wurde nur ein ROI verwendet. Sie wurden entsprechend den histologischen und anatomischen Knochenmerkmalen in zwei Gruppen eingeteilt: flache und nicht flache Knochen. Der endgültige Satz enthielt 67 ROIs von Knochenerkrankungen des Multiplen Myeloms (flache Knochen: 36; nicht flache Knochen: 31) und 45 ROIs von osteolytischen Metastasen (flache Knochen: 41; nicht flache Knochen: 35).

Da auf den Röntgenbildern Intensitätsinhomogenitäten und Rauschen vorhanden sind, die dem Bildgebungsprozess eigen sind, wurden die ROIs einem anisotropen Diffusionsfilter unterzogen, der das Rauschen glättete und gleichzeitig die mit der Knochenstruktur verbundenen Kanten und den Kontrast bewahrte.

Die aus den Röntgenbildern berechneten Parameter basierten auf der Analyse des Graustufenhistogramms der ROI (siehe Abbildung 1): mittlere Graustufe (MGL), Standardabweichung der Graustufe (SDGL) und Variationskoeffizient (CVGL). Die mittlere Graustufe ist definiert als der Wert, der sich aus dem Durchschnitt der Graustufen der einzelnen ROI-Pixel ergibt. MGL liefert 4096 Graustufen, da wir Bilder mit 12 Bit Graustufen verwenden (0-4096, wobei 0 für Schwarz und 4096 für Weiß steht). Die Standardabweichung der Graustufen der ROI-Pixel berechnet die Abweichung der Grauwerte vom Durchschnitt (MGL). SDGL kann im Verhältnis zu MGL als Variationskoeffizient (in %) ausgedrückt werden und wird wie folgt ausgedrückt:

Abbildung 1

Zwei Zooms von verschiedenen Röntgenbildern, die osteolytische Regionen von Interesse (ROI) zeigen. Auf der rechten Seite ist jeweils ein Graustufenhistogramm für die umrissene ROI dargestellt. (a) Multiples Myelom (Fall 3, Schädel); (b) lytische Metastase (Fall 7, Schädel).

2.3. Statistische Analyse

Die Daten wurden mit SPSS 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL) ausgewertet. Es wurde eine deskriptive Standard-Zusammenfassungsstatistik verwendet, um allgemeine Trends in den Daten aufzuzeigen. Der Datenvergleich zwischen den Knochengruppen wurde mit dem Student’s Paired-Test durchgeführt. Die nichtparametrische Schätzung der Flächen unter der ROC-Kurve (AUC) wurde durchgeführt, um die diagnostische Fähigkeit der einzelnen betrachteten Parameter (MGL, SDGL und CVGL) bei Knochenerkrankungen des Multiplen Myeloms und osteolytischen Metastasen zu bewerten. Significance was considered to be reached at .

3. Results

Table 1 shows the descriptive statistics for mean gray level, standard deviation gray level, and coefficient of variation gray level parameters for the groups: osteolytic metastases (nonflat bone: OL1; flat bone: OL2) and multiple myeloma (nonflat bone: MM1; flat bone: MM2). When comparing the gray level parameters between nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant differences. In contrast, flat bone groups (MM2 and OL2) showed significant differences in mean values of MGL () and SDGL ().

Table 2 shows the AUC values for the groups studied. There were significant values of AUC when comparing flat bone groups of multiple myeloma and osteolytic metastases (MM2 and OL2) for the MGL and SDGL parameters (AUC values: MGL = 0.758; SDGL = 0.883). These results are illustrated in Figure 2: AUC values correspond to the ROC curve when comparing gray level parameters for flat bone groups. Nevertheless, when comparing nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant values of AUC for gray level parameters.

Figure 2

ROC curve for the three parameters considered (mean (MGL), standard deviation (SDGL), and coefficient of variation of gray level (CVGL)) when comparing flat bone groups (multiple myeloma MM2 versus osteolytic metastases OL2).

4. Diskussion

In dieser Studie soll die diagnostische Genauigkeit von Graustufenparametern zur Unterscheidung osteolytischer Läsionen von zwei verschiedenen Pathologien (Metastasen und multiples Myelom) anhand von Röntgenbildern bewertet werden.

Wie bei den nicht flachen Knochen waren die Graustufenparameter nicht in der Lage, zwischen den Gruppen des Multiplen Myeloms und der osteolytischen Metastasen zu unterscheiden.

Beim Multiplen Myelom waren die Graustufenwerte der MGL- und SDGL-Parameter ( bzw. ) niedriger als die der lytischen Metastasen bei den flachen Knochen. Im Gegensatz dazu konnte der CVGL-Parameter nicht zwischen diesen Gruppen unterscheiden (). Beim Vergleich von multiplem Myelom und osteolytischen Metastasen erwies sich SDGL als die beste Unterscheidungsfähigkeit () und MGL als eine gute Unterscheidungsfähigkeit (). Dies ist wichtig für die Erstellung der Differentialdiagnose in den beiden Gruppen, da die Verteilung von Skelettmetastasen und der Knochenerkrankung des Multiplen Myeloms eng mit der Lage der flachen Knochen (z. B. Schädel, Rippen, Brustbein und Becken) zusammenhängt. Histologisch gesehen besteht der flache Knochen aus zwei dünnen Kortikalisschichten mit einem geringen Anteil an trabekulärem Gewebe (Diploe: weiches, schwammartiges Material, das Knochenmark enthält). Der Befund, dass Myelomläsionen in flachen Knochen niedrigere Grauwerte aufzuweisen scheinen, könnte wie folgt erklärt werden: Beim Multiplen Myelom häufen sich Osteoklasten nur an den knochenresorbierenden Oberflächen, die an Myelomzellen angrenzen; in Bereichen, die nicht vom Tumor befallen sind, ist ihr Anteil nicht erhöht. Zusätzlich zur erhöhten Knochenresorption wird die Knochenbildung unterdrückt, so dass die Knochenläsionen bei Patienten mit Myelom rein lytisch werden (es gibt keine osteoblastische Reaktion). Bei osteolytischen Metastasen sind die Mechanismen, die für das Tumorwachstum im Knochen verantwortlich sind, komplex und umfassen die Stimulation von Osteoklasten und Osteoblasten durch den Tumor sowie die Reaktion der Mikroumgebung des Knochens.

Es gibt derzeit verschiedene bildgebende Verfahren (einfache Röntgenaufnahme, Skelettszintigraphie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie und Positronenemissionstomographie) zur Diagnose von Knochenerkrankungen oder lytischen Metastasen des Multiplen Myeloms. Für eine genaue Beurteilung des Ansprechens beider Pathologien auf die Behandlung müssen die strukturellen Veränderungen im Knochen sichtbar gemacht werden. In dieser Hinsicht hat jedes der oben genannten bildgebenden Verfahren seine Vor- und Nachteile. Heutzutage umfasst die Basisdiagnose zur Erkennung lytischer Knochenläsionen auch die konventionelle Radiographie. Die frühzeitige Erkennung einer direkten anatomischen Darstellung des Knochens oder des Tumors könnte zu Änderungen in der Behandlung des Patienten und seiner Lebensqualität führen. Obwohl Knochenmetastasen behandelt werden können, gilt ihr Ansprechen auf die Behandlung als „nicht messbar“, was Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen von der Teilnahme an klinischen Studien zu neuen Behandlungen ausschließt. Die Röntgendiagnostik wird häufig zur Beurteilung symptomatischer Stellen eingesetzt und ist eine nützliche Ergänzung zur Szintigraphie, um unspezifische oder atypische Befunde abzuklären oder um Fälle weiterzuverfolgen, bei denen klinische Befunde auf Knochenschmerzen hinweisen, die Szintigraphie jedoch negativ ist.

Die genaue Erkennung lytischer Knochenläsionen dürfte sich durch die Quantifizierung dieser Läsionen verbessern, wodurch der Weg für computergestützte Methoden geebnet wird, die es ermöglichen, die ausgewählten Regionen zu quantifizieren, um die Subjektivität bei der Interpretation des Bildes zu verringern, die idealen Parameter zu berechnen, Normalitätsmuster zu definieren und die Pathologie durch die Bewertung der Abweichungen dieser Indizes zu bestimmen. Darüber hinaus kann diese digitale Methode nützlich sein, um die Entwicklung dieser lytischen Knochenläsionen unter Behandlung zu untersuchen, neue Läsionen zu erkennen und sie von früheren Läsionen zu unterscheiden.

Die Vorteile dieser Methode sind ihre weite Verbreitung, die geringen Kosten und der verbesserte Patientenkomfort.

Diese Methode könnte auf Fragen von klinischer Relevanz angewendet werden. So werden beispielsweise Bisphosphonate zur vorbeugenden Behandlung von Knochenkomplikationen bei multiplem Myelom und osteolytischen Metastasen verabreicht. In den letzten Jahren wurde jedoch ein Zusammenhang zwischen diesen Medikamenten und einer neuen Knochenschädigung festgestellt: der Kieferosteonekrose . Diese Läsion ist durch eine avaskuläre Nekrose von Knochen gekennzeichnet, die aus den Kieferknochen isoliert wurden. Diese Methode bietet die Möglichkeit, die radiologischen Manifestationen dieser Krankheit zu untersuchen.

In dieser Studie wurden vorläufige Ergebnisse über die Rolle der Graustufenbildparameter auf digitalisierten Röntgenbildern bei der Quantifizierung und Differenzierung der beiden Knochenerkrankungen ermittelt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Graustufenparameter die Knochenläsionen des Multiplen Myeloms und der lytischen Metastasen in flachen Knochen genau quantifizieren. Dies kann als ergänzende Methode für die Differentialdiagnose hilfreich sein. Die meisten Fälle (etwa 80-90 %) von Knochenmetastasen und Knochenläsionen des Multiplen Myeloms befinden sich im Achsenskelett (Wirbelsäule, Rippen, Schädel, Oberschenkelknochen und Becken), bei denen es sich hauptsächlich um flache Knochen handelt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Graustufenparameter MGL und SDGL ein gutes diagnostisches Unterscheidungsvermögen zwischen multiplem Myelom und lytischen Metastasen in flachen Knochen aufweisen (0,883).

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.