Eprex 4.000 IU/ml Lösung zur Injektion in Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämisch, ATC-Code: B03XA01.

Wirkungsmechanismus

Erythropoietin (EPO) ist ein Glykoprotein-Hormon, das hauptsächlich von der Niere als Reaktion auf Hypoxie produziert wird und der wichtigste Regulator der Produktion roter Blutkörperchen (RBC) ist. EPO ist an allen Phasen der erythroiden Entwicklung beteiligt und entfaltet seine Hauptwirkung auf der Ebene der erythroiden Vorläuferzellen. Nachdem EPO an seinen Zelloberflächenrezeptor bindet, aktiviert es Signaltransduktionswege, die die Apoptose beeinträchtigen und die erythroide Zellproliferation stimulieren. Rekombinantes humanes EPO (Epoetin alfa), das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters exprimiert wird, hat eine 165 Aminosäuresequenz, die mit der des humanen EPO im Urin identisch ist; die beiden sind auf der Grundlage von Funktionstests nicht zu unterscheiden. Das scheinbare Molekulargewicht von Erythropoietin beträgt 32.000 bis 40.000 Dalton.

Erythropoietin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutkörperchen stimuliert. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche einer Vielzahl von Tumorzellen exprimiert werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Gesunde Probanden

Nach Einzeldosen (20.000 bis 160.000 IE subkutan) von Epoetin alfa wurde eine dosisabhängige Reaktion für die untersuchten pharmakodynamischen Marker beobachtet, einschließlich: Retikulozyten, Erythrozyten und Hämoglobin. Für die Veränderungen der prozentualen Retikulozyten wurde ein definiertes Konzentrations-Zeit-Profil mit Spitzenwert und Rückkehr zum Ausgangswert beobachtet. Für Erythrozyten und Hämoglobin wurde ein weniger ausgeprägtes Profil beobachtet. Im Allgemeinen stiegen alle pharmakodynamischen Marker linear mit der Dosis an und erreichten eine maximale Reaktion bei den höchsten Dosen.

Weitere pharmakodynamische Studien untersuchten 40.000 IE einmal wöchentlich im Vergleich zu 150 IE/kg dreimal pro Woche. Trotz der Unterschiede in den Konzentrations-Zeit-Profilen war die pharmakodynamische Reaktion (gemessen an den Veränderungen der prozentualen Retikulozyten, des Hämoglobins und der gesamten Erythrozyten) zwischen diesen Schemata ähnlich. In weiteren Studien wurde die einmal wöchentlich verabreichte Dosis von 40.000 IE Epoetin alfa mit zweiwöchentlichen Dosen von 80.000 bis 120.000 IE subkutan verglichen. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden scheint das einmal wöchentliche Dosierungsschema mit 40.000 IE bei der Produktion von Erythrozyten effizienter zu sein als die zweiwöchentlichen Schemata, obwohl die Retikulozytenproduktion bei den einmal wöchentlichen und den zweiwöchentlichen Schemata ähnlich ist.

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa stimuliert nachweislich die Erythropoese bei anämischen Patienten mit CRF, einschließlich Dialyse- und Prä-Dialysepatienten. Der erste Hinweis auf eine Reaktion auf Epoetin alfa ist ein Anstieg der Retikulozytenzahl innerhalb von 10 Tagen, gefolgt von einem Anstieg der Erythrozytenzahl, des Hämoglobins und des Hämatokrits, normalerweise innerhalb von 2 bis 6 Wochen. Die Hämoglobinreaktion variiert von Patient zu Patient und kann von den Eisenspeichern und dem Vorhandensein gleichzeitiger medizinischer Probleme beeinflusst werden.

Chemotherapie-induzierte Anämie

Epoetin alfa, dreimal wöchentlich oder einmal wöchentlich verabreicht, erhöht nachweislich das Hämoglobin und verringert den Transfusionsbedarf nach dem ersten Monat der Therapie bei anämischen Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten.

In einer Studie, in der die dreimal wöchentlich verabreichten 150 IE/kg und die einmal wöchentlich verabreichten 40.000 IE bei gesunden Probanden und anämischen Krebspatienten verglichen wurden, waren die Zeitprofile der Veränderungen des prozentualen Anteils der Retikulozyten, des Hämoglobins und der Gesamtzahl der roten Blutkörperchen zwischen den beiden Dosierungsschemata sowohl bei gesunden als auch bei anämischen Krebspatienten ähnlich. Die AUCs der jeweiligen pharmakodynamischen Parameter waren sowohl bei gesunden Probanden als auch bei anämischen Krebspatienten zwischen den dreimal wöchentlich verabreichten 150 IU/kg und den einmal wöchentlich verabreichten 40.000 IU ähnlich.

Erwachsene Patienten in der Chirurgie, die an einem Programm zur autologen Blutentnahme teilnehmen

Epoetin alfa stimuliert nachweislich die Produktion roter Blutkörperchen, um die autologe Blutentnahme zu unterstützen und den Hämoglobinabfall bei erwachsenen Patienten zu begrenzen, die für eine größere elektive Operation vorgesehen sind und von denen nicht erwartet werden kann, dass sie ihren gesamten perioperativen Blutbedarf im Voraus aufbringen. Die größten Effekte werden bei Patienten mit niedrigem Hämoglobin (≤ 13 g/dL) beobachtet.

Behandlung von erwachsenen Patienten, bei denen ein größerer elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist

Bei Patienten, bei denen ein größerer elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist, mit einem Vorbehandlungshämoglobin von > 10 bis ≤ 13 g/dL, Epoetin alfa verringert nachweislich das Risiko, allogene Transfusionen zu erhalten, und beschleunigt die Erholung der Erythrozyten (erhöhte Hämoglobinwerte, Hämatokritwerte und Retikulozytenzahlen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien bei erwachsenen anämischen CRF-Patienten, einschließlich Hämodialyse- und Prä-Dialyse-Patienten, zur Behandlung von Anämie und zur Aufrechterhaltung des Hämatokrits in einem Zielkonzentrationsbereich von 30 bis 36 % untersucht.

In klinischen Studien mit Anfangsdosen von 50 bis 150 IE/kg, dreimal pro Woche, sprachen etwa 95 % aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach etwa zwei Monaten Therapie waren praktisch alle Patienten transfusionsunabhängig. Sobald der Zielhämatokrit erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell festgelegt.

In den drei größten klinischen Studien, die an erwachsenen Dialysepatienten durchgeführt wurden, lag die mittlere Erhaltungsdosis, die erforderlich war, um den Hämatokrit zwischen 30 und 36 % zu halten, bei etwa 75 IE/kg, die dreimal pro Woche verabreicht wurden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie zur Lebensqualität von CRF-Patienten an der Hämodialyse zeigte sich bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung bei der Messung von Müdigkeit, körperlichen Symptomen, Beziehungen und Depression (Kidney Disease Questionnaire) nach sechsmonatiger Therapie. Die Patienten aus der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden auch in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen, die eine Verbesserung ihrer Lebensqualität zeigte, die über weitere 12 Monate anhielt.

Erwachsene Patienten mit Niereninsuffizienz, die noch nicht an der Dialyse sind

In den klinischen Studien, die mit Patienten mit CRF durchgeführt wurden, die noch nicht an der Dialyse waren und mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Dauer der Therapie fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf die Epoetin alfa-Therapie in ähnlicher Weise an, wie dies bei Dialysepatienten beobachtet wurde. Bei Patienten mit CRF, die nicht an einer Dialysebehandlung teilnehmen, wurde ein dosisabhängiger und anhaltender Anstieg des Hämatokrits festgestellt, wenn Epoetin alfa entweder intravenös oder subkutan verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Epoetin alfa über beide Wege wurden ähnliche Steigerungsraten des Hämatokrits festgestellt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Epoetin alfa-Dosen von 75 bis 150 IE/kg pro Woche Hämatokritwerte von 36 bis 38 % über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten aufrechterhalten.

In zwei Studien mit verlängerten Dosierungsintervallen von EPREX (dreimal pro Woche, einmal wöchentlich, einmal alle zwei Wochen und einmal alle vier Wochen) konnten einige Patienten mit längeren Dosierungsintervallen keine angemessenen Hämoglobinwerte aufrechterhalten und erreichten die im Protokoll festgelegten Hämoglobin-Abbruchkriterien (0 % bei einmal wöchentlich, 3.7 % in der Gruppe, die alle 2 Wochen verabreicht wurde, und 3,3 % in der Gruppe, die alle 4 Wochen verabreicht wurde).

In einer randomisierten prospektiven Studie (CHOIR) wurden 1.432 anämische Patienten mit chronischem Nierenversagen untersucht, die sich keiner Dialyse unterzogen. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa-Behandlung zugewiesen, die einen Erhaltungshämoglobinwert von 13,5 g/dL (höher als die empfohlene Hämoglobinkonzentration) oder 11,3 g/dL anstrebt. Ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen kongestiver Herzinsuffizienz) trat bei 125 (18 %) der 715 Patienten in der Gruppe mit dem höheren Hämoglobinspiegel im Vergleich zu 97 (14 %) der 717 Patienten in der Gruppe mit dem niedrigeren Hämoglobinspiegel auf (Hazard Ratio 1.3, 95% CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Pooled Post-hoc-Analysen von klinischen Studien zu ESAs wurden bei Patienten mit chronischem Nierenversagen (dialysepflichtig, nicht dialysepflichtig, Diabetiker und Nicht-Diabetiker) durchgeführt. Dabei wurde eine Tendenz zu erhöhten Risikoschätzungen für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse in Verbindung mit höheren kumulativen ESA-Dosen unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status beobachtet (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien bei erwachsenen anämischen Krebspatienten mit lymphoiden und soliden Tumoren sowie bei Patienten, die verschiedene Chemotherapieschemata, einschließlich platinhaltiger und nicht platinhaltiger Schemata, erhielten, untersucht. In diesen Studien hat sich gezeigt, dass Epoetin alfa bei anämischen Krebspatienten, die dreimal wöchentlich oder einmal wöchentlich verabreicht werden, den Hämoglobinwert erhöht und den Transfusionsbedarf nach dem ersten Monat der Therapie verringert. In einigen Studien folgte auf die Doppelblindphase eine offene Phase, in der alle Patienten Epoetin alfa erhielten, und es wurde eine Aufrechterhaltung der Wirkung beobachtet.

Die vorliegenden Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren gleichwertig auf eine Epoetin alfa-Therapie ansprechen und dass Patienten mit oder ohne Tumorinfiltration des Knochenmarks gleichwertig auf eine Epoetin alfa-Therapie ansprechen. Eine vergleichbare Intensität der Chemotherapie in den Epoetin-Alfa- und Placebo-Gruppen in den Chemotherapie-Studien wurde durch eine ähnliche Fläche unter der Neutrophilen-Zeit-Kurve bei den mit Epoetin-Alfa und den mit Placebo behandelten Patienten sowie durch einen ähnlichen Anteil von Patienten in den mit Epoetin-Alfa und den mit Placebo behandelten Gruppen, deren absolute Neutrophilenzahl unter 1.000 und 500 Zellen/μL fiel, nachgewiesen.

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die an 375 anämischen Patienten mit verschiedenen nicht-myeloischen Malignomen durchgeführt wurde, die eine Chemotherapie ohne Platin erhielten, kam es zu einer signifikanten Verringerung der anämiebedingten Folgeerscheinungen (z. B. Müdigkeit, verminderte Energie und Aktivitätseinschränkung), die anhand der folgenden Instrumente und Skalen gemessen wurden: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) allgemeine Skala, FACT-An Müdigkeitsskala und Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Zwei weitere kleinere, randomisierte, placebokontrollierte Studien konnten keine signifikante Verbesserung der Lebensqualitätsparameter auf der EORTC-QLQ-C30-Skala bzw. der CLAS nachweisen.

Das Überleben und die Tumorprogression wurden in fünf großen kontrollierten Studien mit insgesamt 2.833 Patienten untersucht, von denen vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien und eine eine offene Studie waren. In die Studien wurden entweder Patienten aufgenommen, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden (zwei Studien), oder es wurden Patientengruppen untersucht, bei denen ESA nicht indiziert sind: Anämie bei Krebspatienten, die keine Chemotherapie erhalten, und Patienten mit Kopf- und Halskrebs, die eine Strahlentherapie erhalten. Die angestrebte Hämoglobinkonzentration betrug in zwei Studien > 13 g/dL; in den übrigen drei Studien lag sie bei 12 bis 14 g/dL. In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit rekombinantem humanem Erythropoietin behandelt wurden, und Kontrollpersonen. In den vier placebokontrollierten Studien lagen die Hazard Ratios für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollgruppe. Diese Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit Anämie im Zusammenhang mit verschiedenen häufigen Krebsarten, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zu den Kontrollpersonen eine durchgängig unerklärliche statistisch signifikante Übersterblichkeit auftrat. Das Gesamtüberleben in den Studien konnte nicht zufriedenstellend durch Unterschiede in der Häufigkeit von Thrombosen und damit verbundenen Komplikationen zwischen den mit rekombinantem humanem Erythropoietin behandelten Patienten und den Patienten in der Kontrollgruppe erklärt werden.

Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde auch bei mehr als 13 900 Krebspatienten (Chemo-, Radio-, Chemoradio- oder keine Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab eine Hazard-Ratio-Punktschätzung von 1,06 zugunsten der Kontrollen (95% CI: 1,00, 1,12; 53 Studien und 13.933 Patienten), und für die Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhielten, betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 Studien und 10.441 Patienten). Meta-Analysen deuten außerdem durchweg auf ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatientinnen hin, die rekombinantes humanes Erythropoietin erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie wurde an 2 098 anämischen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die eine Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie erhielten. Es handelte sich um eine nicht unterlegene Studie, mit der ausgeschlossen werden sollte, dass Epoetin alfa plus Standardtherapie (SOC) im Vergleich zu SOC allein ein um 15 % erhöhtes Risiko für Tumorprogression oder Tod mit sich bringt. Zum Zeitpunkt des Abschneidens der klinischen Daten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung des Prüfarztes in beiden Armen 7,4 Monate (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), was bedeutet, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. In der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe erhielten signifikant weniger Patienten Erythrozytentransfusionen (5,8 % gegenüber 11,4 %); allerdings traten in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe signifikant mehr thrombotische Gefäßereignisse auf (2,8 % gegenüber 1,4 %). Bei der endgültigen Analyse wurden 1653 Todesfälle gemeldet. Die mediane Gesamtüberlebenszeit in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe betrug 17,8 Monate im Vergleich zu 18,0 Monaten in der SOC-Gruppe allein (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (TTP) auf der Grundlage der vom Prüfarzt festgestellten progressiven Erkrankung (PD) betrug 7,5 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 7,5 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Die mediane TTP auf der Grundlage der vom IRC ermittelten PD betrug 8,0 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 8,3 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,033, 95 % KI: 0,924, 1,156).

Eigenblutspendeprogramm

Die Wirkung von Epoetin alfa bei der Erleichterung der Eigenblutspende bei Patienten mit niedrigem Hämatokrit (≤ 39 % und ohne zugrunde liegende Anämie aufgrund von Eisenmangel), bei denen ein größerer orthopädischer Eingriff geplant ist, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 204 Patienten und in einer placebokontrollierten Einzelblindstudie an 55 Patienten untersucht.

In der Doppelblindstudie wurden die Patienten mit Epoetin alfa 600 IU/kg oder Placebo intravenös einmal täglich alle 3 bis 4 Tage über 3 Wochen (insgesamt 6 Dosen) behandelt. Im Durchschnitt waren die mit Epoetin alfa behandelten Patienten in der Lage, signifikant mehr Blutkonserven zu entnehmen (4,5 Einheiten) als die mit Placebo behandelten Patienten (3,0 Einheiten).

In der Einfachblindstudie wurden die Patienten mit Epoetin alfa 300 IU/kg oder 600 IU/kg oder Placebo intravenös einmal täglich alle 3 bis 4 Tage über 3 Wochen behandelt (insgesamt 6 Dosen). Die mit Epoetin alfa behandelten Patienten waren auch in der Lage, signifikant mehr Blutkonserven zu entnehmen (Epoetin alfa 300 IU/kg = 4,4 Einheiten; Epoetin alfa 600 IU/kg = 4.7 Einheiten) als mit Placebo behandelte Patienten (2,9 Einheiten).

Die Therapie mit Epoetin alfa reduzierte das Risiko einer Exposition gegenüber allogenem Blut um 50 % im Vergleich zu Patienten, die kein Epoetin alfa erhielten.

Große elektive orthopädische Operationen

Die Wirkung von Epoetin alfa (300 IE/kg oder 100 IE/kg) auf das Risiko einer Fremdbluttransfusion wurde in einer placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudie bei erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel untersucht, bei denen eine große elektive orthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war. Epoetin alfa wurde 10 Tage vor der Operation, am Tag der Operation und vier Tage nach der Operation subkutan verabreicht. Die Patienten wurden nach ihrem Ausgangshämoglobin (≤ 10 g/dL, > 10 bis ≤ 13 g/dL und > 13 g/dL) stratifiziert.

Epoetin alfa 300 IE/kg reduzierte signifikant das Risiko einer allogenen Transfusion bei Patienten mit einem Hämoglobin vor der Behandlung von > 10 bis ≤ 13 g/dL. Sechzehn Prozent der mit Epoetin alfa 300 IU/kg, 23 Prozent der mit Epoetin alfa 100 IU/kg und 45 Prozent der mit Placebo behandelten Patienten benötigten eine Transfusion.

In einer offenen, gruppenparallelen Studie an erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel mit einem Hämoglobinwert von ≥ 10 bis ≤ 13 g/dL, bei denen eine größere orthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war, wurde Epoetin alfa 300 IU/kg subkutan täglich für 10 Tage vor der Operation, am Tag der Operation und für vier Tage nach der Operation mit Epoetin alfa 600 IU/kg subkutan einmal wöchentlich für drei Wochen vor der Operation und am Tag der Operation verglichen.

Von der Vorbehandlung bis zur Operation war der mittlere Anstieg des Hämoglobins in der Gruppe mit 600 IE/kg wöchentlich (1,44 g/dL) doppelt so hoch wie in der Gruppe mit 300 IE/kg täglich (0,73 g/dL). Die mittleren Hämoglobinwerte waren in beiden Behandlungsgruppen während des gesamten postoperativen Zeitraums ähnlich.

Die in beiden Behandlungsgruppen beobachtete erythropoetische Reaktion führte zu ähnlichen Transfusionsraten (16 % in der Gruppe mit 600 IU/kg wöchentlich und 20 % in der Gruppe mit 300 IU/kg täglich).

Behandlung erwachsener Patienten mit MDS mit niedrigem oder intermediärem-1-Risiko

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epoetin alfa bei erwachsenen anämischen Patienten mit MDS mit niedrigem oder intermediärem-1-Risiko.

Die Probanden wurden nach dem Serum-Erythropoetin (sEPO)-Spiegel und dem früheren Transfusionsstatus beim Screening stratifiziert. Die wichtigsten Ausgangsmerkmale für die <200 mU/mL-Schicht sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dL gegenüber dem Ausgangswert oder eine Verringerung der transfundierten Erythrozyteneinheiten um eine absolute Zahl von mindestens 4 Einheiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor dem Ausgangswert und eine Ansprechdauer von mindestens 8 Wochen.

Eine Reaktion der Schilddrüse während der ersten 24 Wochen der Studie wurde bei 27/85 (31,8 %) der Probanden in der Epoetin alfa-Gruppe im Vergleich zu 2/45 (4,4 %) der Probanden in der Placebo-Gruppe nachgewiesen (p<0,001). Alle Probanden, die auf die Studie reagierten, gehörten zu der Schicht, die beim Screening einen sEPO <200 mU/mL aufwies. In dieser Schicht zeigten 20/40 (50 %) Probanden ohne vorherige Transfusionen ein erythroides Ansprechen während der ersten 24 Wochen, verglichen mit 7/31 (22,6 %) Probanden mit vorherigen Transfusionen (zwei Probanden mit vorherigen Transfusionen erreichten den primären Endpunkt auf der Grundlage einer Verringerung der transfundierten Erythrozyteneinheiten um eine absolute Anzahl von mindestens 4 Einheiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor dem Studienbeginn).

Die durchschnittliche Zeit vom Studienbeginn bis zur ersten Transfusion war in der Epoetin-Alfa-Gruppe im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant länger (49 vs. 37 Tage; p=0,046). Nach vierwöchiger Behandlung verlängerte sich die Zeit bis zur ersten Transfusion in der Epoetin alfa-Gruppe weiter (142 vs. 50 Tage, p=0,007). Der Prozentsatz der Probanden, die in der Epoetin-Alfa-Gruppe transfundiert wurden, sank von 51,8 % in den 8 Wochen vor der Baseline auf 24,7 % zwischen den Wochen 16 und 24, verglichen mit der Placebo-Gruppe, in der die Transfusionsrate im gleichen Zeitraum von 48,9 % auf 54 % anstieg.

Pädiatrische Population

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit offenem Dosisbereich über 52 Wochen bei pädiatrischen CRF-Patienten untersucht, die sich einer Hämodialyse unterzogen. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 11,6 Jahre (Spanne 0,5 bis 20,1 Jahre).

Epoetin alfa wurde in einer Dosierung von 75 IE/kg/Woche intravenös in 2 oder 3 geteilten Dosen nach der Dialyse verabreicht, die in Abständen von 4 Wochen um 75 IE/kg/Woche titriert wurde (bis zu einem Maximum von 300 IE/kg/Woche), um einen Hämoglobinanstieg von 1 g/dL/Monat zu erreichen. Die gewünschte Hämoglobinkonzentration lag zwischen 9,6 und 11,2 g/dL. Einundachtzig Prozent der Patienten erreichten die Hämoglobinkonzentration. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des Zielwerts betrug 11 Wochen, und die mediane Dosis bei Erreichen des Zielwerts betrug 150 IE/kg/Woche. Von den Patienten, die das Ziel erreichten, taten dies 90 % bei einer dreimaligen Verabreichung pro Woche.

Nach 52 Wochen blieben 57 % der Patienten in der Studie und erhielten im Median eine Dosis von 200 IE/kg/Woche.

Klinische Daten zur subkutanen Verabreichung bei Kindern sind begrenzt. In 5 kleinen, offenen, unkontrollierten Studien (die Zahl der Patienten lag zwischen 9 und 22, insgesamt N=72) wurde Epoetin alfa bei Kindern subkutan in Anfangsdosen von 100 IE/kg/Woche bis 150 IE/kg/Woche mit der Möglichkeit einer Erhöhung auf bis zu 300 IE/kg/Woche verabreicht. Bei den meisten dieser Studien handelte es sich um Prädialyse-Patienten (N=44), 27 Patienten befanden sich an einer Peritonealdialyse und 2 an einer Hämodialyse, wobei das Alter zwischen 4 Monaten und 17 Jahren lag. Insgesamt weisen diese Studien methodische Einschränkungen auf, aber die Behandlung war mit einem positiven Trend zu höheren Hämoglobinwerten verbunden. Es wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse gemeldet (siehe Abschnitt 4.2).

Chemotherapie-induzierte Anämie

Epoetin alfa 600 IE/kg (einmal wöchentlich intravenös oder subkutan verabreicht) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 16-wöchigen Studie und in einer randomisierten, kontrollierten, offenen 20-wöchigen Studie bei anämischen pädiatrischen Patienten untersucht, die eine myelosuppressive Chemotherapie zur Behandlung verschiedener nicht-myeloischer Malignome im Kindesalter erhielten.

In der 16-wöchigen Studie (n=222) gab es bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (primärer Wirksamkeitsendpunkt) keine statistisch signifikante Auswirkung auf die von den Patienten oder Eltern berichteten Werte des Paediatric Quality of Life Inventory oder des Cancer Module. Außerdem gab es keinen statistischen Unterschied zwischen dem Anteil der Patienten, die Erythrozytentransfusionen benötigten, zwischen der Epoetin alfa-Gruppe und Placebo.

In der 20-wöchigen Studie (n=225) wurde kein signifikanter Unterschied beim primären Wirksamkeitsendpunkt, d. h. dem Anteil der Patienten, die nach Tag 28 eine Erythrozytentransfusion benötigten, beobachtet (62 % der Epoetin alfa-Patienten gegenüber 69 % der Patienten unter Standardtherapie).