ESTRING 7,5 Mikrogramm/24 Stunden

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Hormonersatztherapie (HRT) nur bei Symptomen begonnen werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen sollte mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Abwägung der Risiken und des Nutzens vorgenommen werden, und die HRT sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen das Risiko überwiegt.

Die Erkenntnisse über die mit der HRT bei der Behandlung der vorzeitigen Menopause verbundenen Risiken sind begrenzt. Aufgrund des geringen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen jedoch günstiger ausfallen als bei älteren Frauen.

Medizinische Untersuchung/Nachsorge

Die Untersuchung jeder Frau vor Beginn der Hormonersatztherapie (und danach in regelmäßigen Abständen) sollte eine persönliche und familiäre Anamnese umfassen. Die körperliche Untersuchung sollte sich daran sowie an den Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) für dieses Produkt orientieren. Bei der Beurteilung jeder einzelnen Frau sollte eine klinische Untersuchung der Brüste und eine Beckenuntersuchung durchgeführt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist, und nicht als Routineuntersuchung. Die Frauen sollten ermutigt werden, am nationalen Programm zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs (Zervixzytologie) und am nationalen Programm zur Früherkennung von Brustkrebs (Mammographie) teilzunehmen, sofern dies ihrem Alter entspricht. Einige Frauen können für die Behandlung mit dem ESTRING Vaginal Delivery System ungeeignet sein, insbesondere solche mit einer kurzen, engen Vagina aufgrund früherer Operationen oder der Auswirkungen einer Vaginalatrophie oder solche mit einem so starken uterovaginalen Prolaps, dass der Ring nicht gehalten werden kann.

Außerdem sollte jede Frau mit Symptomen/Anzeichen von abnormalem Vaginalausfluss, vaginalen Beschwerden oder vaginalen Blutungen gründlich untersucht werden, um eine Ulzeration, Infektion oder eine atrophische Vaginitis, die nicht anspricht, auszuschließen. Geringfügige Anzeichen einer Reizung sind oft vorübergehend.

Jede Frau, die aufgrund der Anwesenheit des Rings oder übermäßiger Bewegung des Rings anhaltende oder schwere Beschwerden verspürt, sollte von der Behandlung abgesetzt werden. Patientinnen mit Anzeichen von Geschwüren oder schweren Entzündungen aufgrund einer nicht ansprechenden atrophischen Vaginitis sollten ebenfalls von der Behandlung abgesetzt werden.

Selten wurde berichtet, dass der Ring an der Vaginalwand haftet, was die Entfernung des Rings erschwert. In einigen Fällen war eine chirurgische Entfernung der Vaginalringe erforderlich.

Patientinnen mit einer Vaginalinfektion sollten entsprechend behandelt werden. Im Falle einer systemischen Therapie kann die Behandlung mit dem ESTRING Vaginal Delivery System ohne Unterbrechung fortgesetzt werden. Bei der Anwendung anderer Vaginalpräparate sollte jedoch die Entfernung von ESTRING Vaginal Delivery System in Betracht gezogen werden.

Es gab Fälle, in denen sowohl der Ring herausfiel als auch sich der Ring bewegte, im Allgemeinen beim Stuhlgang. Wenn die Frau Verstopfung hat, sollte sie den Ring daher vor dem Stuhlgang entfernen. Es kann auch andere Fälle geben, in denen manche Frauen den Ring entfernen möchten, z. B. vor dem Geschlechtsverkehr.

Patientinnen, die langfristig mit Kortikosteroiden behandelt werden oder an Erkrankungen leiden, die eine schlechte Hautintegrität verursachen, z. B., Das pharmakokinetische Profil von ESTRING Vaginal Delivery System zeigt, dass die systemische Resorption von Estradiol gering ist (siehe Abschnitt 5.Da es sich jedoch um ein Hormonersatzpräparat handelt, sind die folgenden Punkte zu beachten, insbesondere bei langfristiger oder wiederholter Anwendung dieses Präparates.

Überwachungsbedürftige Zustände

Wenn einer der folgenden Zustände vorliegt, früher aufgetreten ist und/oder während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlimmert wurde, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit ESTRING vaginal delivery system wieder auftreten oder sich verschlimmern können, insbesondere:

– Leiomyome (Gebärmuttermyome) oder Endometriose

– Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)

– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B., Vererbung 1. Grades für Brustkrebs

– Bluthochdruck

– Lebererkrankungen (z.B., Leberadenom)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung

– Cholelithiasis

– Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes

– Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte Hyperplasie (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

Das pharmakokinetische Profil von ESTRING zeigt, dass die systemische Absorption von Estradiol während der Behandlung sehr gering ist (siehe Abschnitt 5.2). Aus diesem Grund ist das Wiederauftreten oder die Verschlimmerung der oben genannten Erkrankungen weniger wahrscheinlich als bei einer systemischen Östrogenbehandlung.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie sollte bei Feststellung einer Kontraindikation und in folgenden Situationen abgebrochen werden:

– Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion

– Signifikanter Anstieg des Blutdrucks

– Neuauftreten von Migräne-.

– Kopfschmerzen vom Migränetyp

– Schwangerschaft

Hyperplasie und Karzinom des Endometriums

Frauen mit intakter Gebärmutter, die anormale Blutungen unbekannter Ätiologie haben, oder Frauen mit intakter Gebärmutter, die zuvor mit nicht-opponierten Östrogenen behandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung mit ESTRING besonders sorgfältig untersucht werden, um eine Hyperstimulation/Malignität des Endometriums auszuschließen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms erhöht, wenn Östrogene über einen längeren Zeitraum allein verabreicht werden.

Bei Östrogenpräparaten zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Östrogenexposition im normalen postmenopausalen Bereich bleibt (ESTRING vaginal delivery system), wird die Zugabe eines Gestagens nicht empfohlen.

Als allgemeine Regel gilt, dass eine Östrogenersatztherapie nicht länger als ein Jahr verordnet werden sollte, ohne dass eine weitere körperliche, einschließlich gynäkologische Untersuchung durchgeführt wird.

Die endometriale Sicherheit einer langfristigen (mehr als ein Jahr) oder wiederholten Anwendung von lokal vaginal verabreichtem Östrogen ist unsicher. Daher sollte bei wiederholter Anwendung die Behandlung mindestens einmal jährlich überprüft werden, unter besonderer Berücksichtigung etwaiger Symptome einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms.

Die Frau sollte darauf hingewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn während der Behandlung mit ESTRING Blutungen oder Schmierblutungen auftreten. Treten Blutungen oder Schmierblutungen zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie auf, sollte die Ursache untersucht werden, was eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer bösartigen Erkrankung des Endometriums einschließen kann.

Eine unkontrollierte Östrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation in den verbleibenden Endometrioseherden führen. Daher ist bei der Anwendung dieses Produkts bei Frauen, die sich wegen Endometriose einer Hysterektomie unterzogen haben, Vorsicht geboten, insbesondere wenn bekannt ist, dass sie eine Restendometriose haben.

Die folgenden Risiken wurden mit systemischer HET in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Maße für Östrogenprodukte zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Östrogenexposition im normalen postmenopausalen Bereich bleibt. Sie sollten jedoch bei langfristiger oder wiederholter Anwendung dieses Produkts in Betracht gezogen werden.

Brustkrebs

Epidemiologische Erkenntnisse aus einer großen Meta-Analyse deuten darauf hin, dass das Risiko für Brustkrebs bei Frauen ohne Brustkrebs in der Vorgeschichte, die niedrig dosierte vaginal angewandte Östrogene einnehmen, nicht erhöht ist. Es ist nicht bekannt, ob niedrig dosierte vaginale Östrogene das Wiederauftreten von Brustkrebs fördern.

Eierstockkrebs

Eierstockkrebs ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse aus einer großen Metaanalyse deuten auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen hin, die eine rein östrogenhaltige systemische HET einnehmen, das sich innerhalb von 5 Jahren nach der Einnahme bemerkbar macht und nach dem Absetzen mit der Zeit abnimmt.

Venöse Thromboembolien

Systemische HET sind mit einem 1,3- bis 3-fachen Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d. h. eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes Risiko für VTE, und die HRT kann dieses Risiko erhöhen. Daher ist eine HRT bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für eine VTE gehören die Einnahme von Östrogenen, ein höheres Alter, größere chirurgische Eingriffe, längere Immobilisierung, Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft/Postpartum, systemischer Lupus erythematosus (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Krampfadern bei der VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen prophylaktische Maßnahmen erwogen werden, um eine VTE nach einer Operation zu verhindern. Wenn nach einem chirurgischen Eingriff eine längere Ruhigstellung vorgesehen ist, wird empfohlen, die Hormonersatztherapie 4 bis 6 Wochen früher abzusetzen. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne eigene VTE-Anamnese, aber mit einem Verwandten ersten Grades, bei dem in jungen Jahren eine Thrombose aufgetreten ist, kann ein Screening nach sorgfältiger Beratung über seine Grenzen angeboten werden (nur ein Teil der thrombophilen Defekte wird durch das Screening erkannt).

Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt, der bei Familienmitgliedern mit Thrombose auftritt, oder handelt es sich um einen „schweren“ Defekt (z. B. Antithrombin-, Protein-S- oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), ist eine HRT kontraindiziert.

Frauen, die bereits eine chronische Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten, müssen das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT sorgfältig abwägen.

Wenn sich nach Beginn der Therapie eine VTE entwickelt, sollte das Medikament abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie ein mögliches thromboembolisches Symptom bemerken (z.B.,

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Nur Östrogen

Randomisierte kontrollierte Daten ergaben kein erhöhtes KHK-Risiko bei hysterektomierten Frauen, die eine systemische Nur-Östrogen-Therapie anwenden.

Ischämischer Schlaganfall

Die systemische Östrogentherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Ausgangsrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko für einen Schlaganfall bei Frauen, die eine HET anwenden, mit dem Alter an (siehe Abschnitt 4.8).

Andere Erkrankungen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, weshalb Patienten mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden sollten.

Exogene Östrogene können Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern, insbesondere bei Patienten mit hereditärem Angioödem.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie sollten während einer Östrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, da seltene Fälle eines starken Anstiegs der Plasmatriglyceride, die zu einer Bauchspeicheldrüsenentzündung führen, unter einer Östrogentherapie bei dieser Erkrankung berichtet wurden.

Der Zusammenhang zwischen einer vorbestehenden Hypertriglyceridämie und einer niedrig dosierten lokalen vaginalen Östrogentherapie ist nicht bekannt.

Östrogene erhöhen das schilddrüsenbindende Globulin (TBG), was zu einem Anstieg des zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormons (gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI)), des T4-Spiegels (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder des T3-Spiegels (durch Radioimmunoassay) führt. Die Aufnahme von T3-Harz ist vermindert, was auf das erhöhte TBG zurückzuführen ist. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 sind unverändert. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, z. B. kortikoidbindendes Globulin (CBG) und sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden führt. Die Konzentrationen der freien oder biologisch aktiven Hormone sind unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Die geringe systemische Absorption von Estradiol bei vaginaler Verabreichung (siehe Abschnitt 5.2) kann zu weniger ausgeprägten Effekten auf Plasmabindungsproteine führen als bei oralen Hormonen.

Die Anwendung einer HET verbessert die kognitive Funktion nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kontinuierlichen kombinierten oder reinen Östrogen-HRT beginnen.

In seltenen Fällen wurden nach der Anwendung von Hormonpräparaten, wie sie in ESTRING enthalten sind, gutartige, in noch selteneren Fällen bösartige Lebertumore beobachtet, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen führten. Bei starken Oberbauchbeschwerden, vergrößerter Leber oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung sollte ein Lebertumor differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

Frauen mit einem möglichen Schwangerschaftsrisiko sollte geraten werden, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch die Wirkung auf die Glukosetoleranz verändern.