Exelon

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Rivastigmin nicht bekannt ist, wird angenommen, dass es seine therapeutische Wirkung durch die Verbesserung der cholinergen Funktion ausübt. Dies geschieht durch die Erhöhung der Acetylcholinkonzentration durch reversible Hemmung seiner Hydrolyse durch Cholinesterase. Daher kann die Wirkung von Rivastigmin nachlassen, wenn der Krankheitsprozess fortschreitet und weniger cholinerge Neuronen funktionell intakt bleiben. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Rivastigmin den Verlauf des zugrundeliegenden Demenzprozesses verändert.

Pharmakodynamik

Nach einer 6-mg-Dosis Rivastigmin ist die Anticholinesterase-Aktivität in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) etwa 10 Stunden lang vorhanden, wobei die maximale Hemmung etwa 60 % 5 Stunden nach der Verabreichung beträgt.

In vitro- und in vivo-Studien zeigen, dass die Hemmung der Cholinesterase durch Rivastigmin durch die gleichzeitige Verabreichung von Memantin, einem N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten, nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetik

Rivastigmin zeigt eine lineare Pharmakokinetik bis zu einer Dosis von 3 mg zweimal täglich, ist aber bei höheren Dosen nichtlinear. Eine Verdoppelung der Dosis von 3 mg auf 6 mg zweimal täglich führt zu einem 3-fachen Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden, wobei der größte Teil als Metaboliten über den Urin ausgeschieden wird.

Absorption

Rivastigmin wird schnell und vollständig resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach etwa 1 Stunde erreicht, die absolute Bioverfügbarkeit nach einer 3-mg-Dosis beträgt etwa 36 %. Die Verabreichung von EXELON mit Nahrung verzögert die Absorption (Tmax) um 90 Minuten, senkt die Cmax um etwa 30 % und erhöht die AUC um etwa 30 %.

Verteilung

Rivastigmin ist in der therapeutischen Breite nur schwach an Plasmaproteine gebunden (etwa 40 %). Es überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke und erreicht die Spitzenkonzentration im Liquor in 1,4 bis 2,6 Stunden. Es hat ein scheinbares Verteilungsvolumen (VD) im Bereich von 1,8 bis 2,7 L/kg.

Metabolismus

Rivastigmin wird schnell und extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch Cholinesterase-vermittelte Hydrolyse zum dekarbamylierten Metaboliten. In vitro- und Tierstudien haben gezeigt, dass die wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme nur geringfügig am Rivastigmin-Metabolismus beteiligt sind. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen wurden beim Menschen keine Wechselwirkungen mit Cytochrom P450 beobachtet.

Elimination

Der Hauptausscheidungsweg verläuft über die Nieren. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin an 6 gesunde Probanden betrug die Gesamtwiederfindung der Radioaktivität über 120 Stunden 97 % im Urin und 0,4 % in den Fäzes. Im Urin wurde keine Muttersubstanz nachgewiesen. Das Sulfatkonjugat des dekarbamylierten Metaboliten ist die Hauptkomponente, die im Urin ausgeschieden wird und 40 % der Dosis ausmacht. Die mittlere orale Clearance von Rivastigmin beträgt 1,8 ± 0,6 L/min nach 6 mg zweimal täglich.

Alter

Nach einer einmaligen oralen Gabe von 2,5 mg an ältere Probanden (60 Jahre und älter, n = 24) und jüngere Probanden (n = 24) war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei älteren Probanden (7 L/min) um 30 % niedriger als bei jüngeren Probanden (10 L/min).

Geschlecht und Rasse

Populationspharmakokinetische Analysen von oralem Rivastigmin zeigten, dass weder das Geschlecht (n = 277 Männer und 348 Frauen) noch die Rasse (n = 575 Weiße, 34 Schwarze, 4 Asiaten und 12 Andere) die Clearance des Medikaments beeinflussten.

Körpergewicht

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Beziehung zwischen der Exposition gegenüber dem Arzneimittel im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Die Rivastigmin-Exposition ist bei Personen mit geringem Körpergewicht höher. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Rivastigmin-Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg etwa doppelt so hoch, während sich die Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg etwa halbieren würden.

Niereninsuffizienz

Nach einer Einzeldosis von 3 mg ist die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (n= 8, GFR = 10 bis 50 mL/min) um 64 % niedriger als bei gesunden Probanden (n= 10, GFR größer oder gleich 60 mL/min); CL/F=1,7 L/min bzw. 4,8 L/min. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 8, GFR weniger als 10 mL/min) ist die mittlere orale Clearance von Rivastigmin 43 % höher als bei gesunden Probanden (n = 10, GFR größer oder gleich 60 mL/min); CL/F= 6,9 L/min bzw. 4,8 L/min. Aus ungeklärten Gründen hatten die schwer beeinträchtigten Nierenpatienten eine höhere Clearance von Rivastigmin als die mäßig beeinträchtigten Patienten.

Hepatische Beeinträchtigung

Nach einer einmaligen 3-mg-Dosis war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei hepatisch beeinträchtigten Patienten (n = 10, bioptisch nachgewiesen) um 60% niedriger als bei gesunden Probanden (n = 10). Nach mehrfacher oraler Gabe von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei leicht (n = 7, Child-Pugh-Score 5 bis 6) und mittelgradig (n = 3, Child-Pugh-Score 7 bis 9) hepatisch beeinträchtigten Patienten (bioptisch nachgewiesene Leberzirrhose) um 65 % niedriger als bei gesunden Probanden (n = 10).

Rauchen

Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin (bis zu 12 mg pro Tag) bei gleichzeitigem Nikotinkonsum zeigte die populationspharmakokinetische Analyse eine erhöhte orale Clearance von Rivastigmin um 23 % (n = 75 Raucher und 549 Nichtraucher).

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Wirkung von Rivastigmin auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Rivastigmin wird hauptsächlich durch Hydrolyse durch Esterasen metabolisiert. Ein minimaler Metabolismus erfolgt über die wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme. Basierend auf In-vitro-Studien sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, die durch die folgenden Isoenzymsysteme metabolisiert werden: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin bei oraler Einnahme und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die durch Warfarin induzierte Erhöhung der Prothrombinzeit wird durch die Verabreichung von Rivastigmin nicht beeinflusst.

Wirkung anderer Arzneimittel auf den Metabolismus von Rivastigmin

Es ist nicht zu erwarten, dass Arzneimittel, die den CYP450-Stoffwechsel induzieren oder hemmen, den Metabolismus von Rivastigmin verändern.

Populationspharmakokinetische Analysen mit einer Datenbank von 625 Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von oral eingenommenem Rivastigmin nicht von häufig verschriebenen Medikamenten wie Antazida (n = 77) beeinflusst wurde, Antihypertensiva (n = 72), Betablocker (n = 42), Kalziumkanalblocker (n = 75), Antidiabetika (n = 21), NSAIDs (n = 79), Östrogene (n = 70), Salicylat-Analgetika (n = 177), Antirheumatika (n = 35) und Antihistaminika (n = 15).

Klinische Studien

Milde bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit

Die Wirksamkeit von EXELON zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit wird durch die Ergebnisse von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Untersuchungen (Studie 1 und Studie 2) bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit belegt. Das Durchschnittsalter der Patienten, die an denEXELON -Studien teilnahmen, betrug 73 Jahre mit einer Spanne von 41 bis 95 Jahren. Etwa 59 % der Patienten waren Frauen und 41 % Männer, 87 % waren Kaukasier, 4 % waren Schwarze und 9 % gehörten anderen Rassen an.

In jeder Studie wurde die Wirksamkeit von EXELON anhand einer doppelten Ergebnisbewertungsstrategie bewertet.

Die Fähigkeit von EXELON, die kognitive Leistung zu verbessern, wurde mit der kognitiven Unterskala der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) bewertet, einem Instrument mit mehreren Elementen, das in Längsschnittkohorten von Alzheimer-Patienten umfassend validiert wurde. Die ADAS-cog untersucht ausgewählte Aspekte der kognitiven Leistung, darunter Elemente des Gedächtnisses, der Orientierung, der Aufmerksamkeit, des logischen Denkens, der Sprache und der Praxis. Der ADAS-cog reicht von 0 bis 70, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere kognitive Beeinträchtigung anzeigen. Ältere normale Erwachsene können einen Wert von 0 oder 1 erreichen, aber es ist nicht ungewöhnlich, dass nicht demente Erwachsene einen etwas höheren Wert erreichen.

Die Patienten, die als Teilnehmer in jeder Studie rekrutiert wurden, hatten einen mittleren ADAS-cog-Wert von etwa 23 Einheiten, mit einer Bandbreite von 1 bis 61. Erfahrungen aus Längsschnittstudien mit ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit deuten darauf hin, dass sie auf der ADAS-cog 6 bis 12 Einheiten pro Jahr zulegen. Bei Patienten mit sehr leichter oder sehr fortgeschrittener Erkrankung werden jedoch geringere Veränderungen beobachtet, da die ADAS-cog nicht gleichmäßig auf Veränderungen im Krankheitsverlauf reagiert. Bei den Placebo-Patienten, die an den EXELON-Studien teilnahmen, lag die annualisierte Rate der Verschlechterung bei etwa 3 bis 8 Einheiten pro Jahr.

Die Fähigkeit von EXELON, eine klinische Gesamtwirkung zu erzielen, wurde anhand des CIBIC (Clinician’s Interview-Based Impression of Change) bewertet, der die Verwendung von Informationen der Pflegeperson erforderte, dem CIBIC-Plus. Der CIBIC-Plus ist kein Einzelinstrument und kein standardisiertes Instrument wie der ADAS-cog. In klinischen Studien für Prüfpräparate wurden verschiedene CIBIC-Formate verwendet, die sich in Bezug auf Tiefe und Struktur unterscheiden. Daher spiegeln die Ergebnisse eines CIBIC-Plus die klinischen Erfahrungen der Studie(n) wider, in der/denen er verwendet wurde, und können nicht direkt mit den Ergebnissen von CIBIC-Plus-Bewertungen aus anderen klinischen Studien verglichen werden. Der CIBIC-Plus, der in den EXELON-Studien verwendet wurde, war ein strukturiertes Instrument, das auf einer umfassenden Bewertung der drei Bereiche Kognition, Verhalten und Funktion des Patienten zu Beginn und zu späteren Zeitpunkten basiert, einschließlich der Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens. Es stellt die Einschätzung eines erfahrenen Klinikers dar, der validierte Skalen verwendet, die auf seiner Beobachtung bei Gesprächen beruhen, die getrennt mit dem Patienten und der mit dem Verhalten des Patienten vertrauten Pflegeperson über den bewerteten Zeitraum geführt werden. Der CIBIC-Plus wird als 7-Punkte-Kategorie bewertet, die von einem Wert von 1 für „deutliche Verbesserung“ über einen Wert von 4 für „keine Veränderung“ bis zu einem Wert von 7 für „deutliche Verschlechterung“ reicht. Der CIBIC-Plus wurde nicht systematisch direkt mit Bewertungen verglichen, die keine Informationen von Pflegepersonen oder andere globale Methoden verwenden.

U.S. 26-Wochen-Studie zu EXELON bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (Studie 1)

In einer Studie von 26 Wochen Dauer wurden 699 Patienten randomisiert entweder einer Dosis von 1 mg bis 4 mg oder 6 mg bis 12 mgEXELON pro Tag oder einem Placebo zugeteilt, jeweils in geteilten Dosen. Die 26-wöchige Studie war in eine 12-wöchige Zwangsdosierungsphase und eine 14-wöchige Erhaltungsphase unterteilt. Die Patienten in den aktiven Behandlungsarmen der Studie wurden mit der höchsten verträglichen Dosis innerhalb des jeweiligen Bereichs behandelt.

Abbildung 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores für alle drei Dosisgruppen im Verlauf der 26 Wochen der Studie gegenüber dem Ausgangswert. Nach 26 Behandlungswochen betrugen die mittleren Unterschiede in den ADAS-cog-Scores für die mit EXELON behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, 1,9 bzw. 4,9 Einheiten für die Behandlungen mit 1 mg bis 4 mg bzw. 6 mg bis 12 mgt. Beide Behandlungen waren Placebo statistisch signifikant überlegen, und der Bereich von 6 mg bis 12 mg pro Tag war dem Bereich von 1 mg bis 4 mg pro Tag signifikant überlegen.

Abbildung 1: Zeitlicher Verlauf der Veränderung des ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die die 26-wöchige Behandlung in Studie 1 abgeschlossen haben

Abbildung 2 zeigt den kumulativen Prozentsatz der Patienten aus jeder der drei Behandlungsgruppen, die mindestens das auf der x-Achse dargestellte Maß an Verbesserung des ADAS-cog-Scores erreicht hatten. Zur Veranschaulichung wurden drei Veränderungswerte (7-Punkte- und 4-Punkte-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert bzw. keine Veränderung des Wertes) ermittelt, und der Prozentsatz der Patienten in jeder Gruppe, die dieses Ergebnis erreichten, ist in der beigefügten Tabelle dargestellt.

Die Kurven zeigen, dass sowohl die EXELON- als auch die Placebo-Patienten ein breites Spektrum an Reaktionen aufweisen, dass aber die EXELON-Gruppen mit größerer Wahrscheinlichkeit die größeren Verbesserungen zeigen. Eine Kurve für eine wirksame Behandlung wäre links von der Kurve für Placebo verschoben, während eine unwirksame oder schädliche Behandlung die Kurve für Placebo überlagern bzw. nach rechts verschieben würde.

Abbildung 2: Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die eine 26-wöchige Doppelblindbehandlung mit spezifizierten Veränderungen gegenüber dem ADAS-cog-Basiswert abschließen. Die Prozentsätze der randomisierten Patienten, die die Studie abschlossen, waren: Placebo 84 %, 1 mg-4 mg 85 % und 6 mg-12 mg 65 %.

Abbildung 3 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-Plus-Scores, die von den Patienten erreicht wurden, die jeder der drei Behandlungsgruppen zugewiesen wurden und die 26 Wochen der Behandlung abgeschlossen haben. Die mittleren EXELON-Placebo-Unterschiede für diese Patientengruppen bei der mittleren Bewertung der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrugen 0,32 Einheiten und 0,35 Einheiten für 1 mg bis 4 mg bzw. 6 mg bis 12 mg EXELON. Die mittleren Werte für die Gruppen 6 mg bis 12 mg pro Tag und 1 mg bis 4 mg pro Tag waren statistisch signifikant besser als Placebo. Die Unterschiede zwischen den Gruppen mit 6 mg bis 12 mg pro Tag und 1 mg bis 4 mg pro Tag waren statistisch signifikant.

Abbildung 3: Häufigkeitsverteilung der CIBIC-Plus-Scores in Woche 26 in Studie 1

Globale 26-Wochen-Studie bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (Studie 2)

In einer zweiten Studie von 26 Wochen Dauer wurden wurden 725 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Dosis von 1 mg bis 4 mg oder 6 mg bis 12 mg EXELON pro Tag oder ein Placebo, jeweils in geteilten Dosen. Die 26-wöchige Studie war in eine 12-wöchige Titrationsphase und eine 14-wöchige Erhaltungsphase unterteilt. Die Patienten in den aktiven Behandlungsarmen der Studie wurden mit der höchsten verträglichen Dosis innerhalb des jeweiligen Bereichs weiterbehandelt.

Abbildung 4 veranschaulicht den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores für alle drei Dosisgruppen im Verlauf der 26 Wochen der Studie gegenüber dem Ausgangswert. Nach 26 Behandlungswochen betrugen die mittleren Unterschiede in den ADAS-cog-Scores für die mit EXELON behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, 0,2 bzw. 2,6 Einheiten für die Behandlungen mit 1 mg bis 4 mg bzw. 6 mg bis 12 mgt. Die 6-mg- bis 12-mg-Gruppe pro Tag war Placebo statistisch signifikant überlegen, ebenso wie die 1-mg- bis 4-mg-Gruppe pro Tag. Der Unterschied zwischen der Gruppe mit 1 mg bis 4 mg pro Tag und Placebo war statistisch nicht signifikant.

Abbildung 4: Zeitlicher Verlauf der Veränderung des ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die die 26-wöchige Behandlung abgeschlossen haben

Abbildung 5 zeigt den kumulativen Prozentsatz der Patienten aus jeder der drei Behandlungsgruppen, die mindestens das auf der x-Achse dargestellte Maß an Verbesserung des ADAS-cog-Scores erreicht hatten. Ähnlich wie in der 26-wöchigen US-Studie zeigen die Kurven, dass sowohl die EXELON- als auch die Placebo-Patienten ein breites Spektrum an Reaktionen aufweisen, dass aber die EXELON-Gruppe mit 6 mg bis 12 mg pro Tag mit größerer Wahrscheinlichkeit die stärkeren Verbesserungen zeigt.

Abbildung 5: Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die die 26-wöchige Doppelblindbehandlung abschließen, mit spezifizierten Veränderungen gegenüber den ADAS-cog-Scores im Ausgangszustand. Die Prozentsätze der randomisierten Patienten, die die Studie abschlossen, waren: Placebo 87 %, 1 mg-4 mg 86 % und 6 mg-12 mg 67 %.

Abbildung 6 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-Plus-Scores, die von den Patienten erreicht wurden, die jeder der drei Behandlungsgruppen zugewiesen wurden und die 26 Wochen der Behandlung abgeschlossen haben. Die mittleren EXELON-Placebo-Unterschiede für diese Patientengruppen für die mittlere Bewertung der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrugen 0,14 Einheiten und 0,41 Einheiten für 1 mg bis 4 mg bzw. 6 mg bis 12 mgEXELON. Die mittleren Bewertungen für die Gruppe mit 6 mg bis 12 mg pro Tag waren statistisch signifikant besser als die für Placebo. Der Vergleich der mittleren Bewertungen für die Gruppe mit 1 mg bis 4 mg pro Tag und die Placebogruppe war statistisch nicht signifikant.

Abbildung 6: Häufigkeitsverteilung der CIBIC-Plus-Werte in Woche 26 in Studie 2

U.US-amerikanische Studie mit fester Dosierung bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (Studie 3)

In einer Studie von 26 Wochen Dauer wurden 702 Patienten randomisiert auf eine Dosierung von 3 mg, 6 mg oder 9 mg pro Tag EXELON oder Toplacebo, jeweils in geteilten Dosen, verteilt. Das Studiendesign mit fester Dosierung, das eine 12-wöchige forcierte Titrationsphase und eine 14-wöchige Erhaltungsphase umfasste, führte zu einer hohen Abbruchrate in der Gruppe mit 9 mg pro Tag aufgrund schlechter Verträglichkeit. Nach 26 Behandlungswochen wurden signifikante Unterschiede bei der mittleren ADAS-Cog-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Gruppen mit 9 mg pro Tag und 6 mg pro Tag im Vergleich zu Placebo beobachtet. Bei der Analyse der mittleren Veränderung des CIBIC-Plus-Ratings wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen einer derEXELON -Dosisgruppen und Placebo festgestellt. Obwohl keine signifikanten Unterschiede zwischen den EXELON-Behandlungsgruppen festgestellt wurden, gab es einen Trend zur numerischen Überlegenheit bei höheren Dosierungen.

Milde bis mittelschwere Parkinson-Demenz

Internationale 24-Wochen-Studie (Studie 4)

Die Wirksamkeit von EXELON zur Behandlung von Demenz im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit wird durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Untersuchung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz mit Beginn mindestens 2 Jahre nach der Erstdiagnose der idiopathischen Parkinson-Krankheit belegt. Die Diagnose der idiopathischen Parkinson-Krankheit wurde auf der Grundlage der klinischen Kriterien der United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank gestellt. Die Diagnose einer Demenz basierte auf den Kriterien der DSM-IV-Kategorie „Demenz aufgrund anderer allgemeiner medizinischer Erkrankungen“ (Code 294.1x), wobei die Patienten jedoch kein ausgeprägtes Muster kognitiver Defizite als Teil der Demenz aufweisen mussten. Andere Ursachen der Demenz wurden durch die klinische Anamnese, körperliche und neurologische Untersuchung, Bildgebung des Gehirns und relevante Bluttests ausgeschlossen. Die Patienten, die an der Studie teilnahmen, hatten bei Studienbeginn einen MMSE-Score von größer oder gleich 10 und kleiner oder gleich 24. Das Durchschnittsalter der an der Studie teilnehmenden Patienten betrug 72,7 Jahre mit einer Spanne von 50-91 Jahren. Ungefähr 35,1 % der Patienten waren Frauen und 64,9 % der Patienten waren Männer. Die Rassenverteilung betrug 99,6 % Kaukasier und 0,4 % andere Rassen.

In dieser Studie wurde eine doppelte Ergebnisbewertungsstrategie verwendet, um die Wirksamkeit von EXELON zu bewerten.

Die Fähigkeit von EXELON, die kognitive Leistung zu verbessern, wurde mit dem ADAS-cog bewertet.

Die Fähigkeit von EXELON, eine allgemeine klinische Wirkung zu erzielen, wurde mit dem ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change) bewertet. Der ADCS-CGIC ist eine stärker standardisierte Form des CIBIC-Plus und wird ebenfalls als 7-Punkte-Kategorie bewertet, die von einem Wert von 1 für „deutliche Verbesserung“ über einen Wert von 4 für „keine Veränderung“ bis hin zu einem Wert von 7 für „deutliche Verschlechterung“ reicht.

In dieser Studie wurden 541 Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Dosis von 3 mg bis 12 mg EXELON pro Tag oder einem Placebo im Verhältnis 2:1 zugeteilt, das in geteilten Dosen verabreicht wurde. Die 24-wöchige Studie war in eine 16-wöchige Titrationsphase und eine 8-wöchige Erhaltungsphase unterteilt. Die Patienten im aktiven Behandlungsarm der Studie wurden mit der höchsten verträglichen Dosis innerhalb des angegebenen Dosisbereichs weiterbehandelt.

Abbildung 7 veranschaulicht den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores für beide Behandlungsgruppen im Verlauf der 24-wöchigen Studie gegenüber dem Ausgangswert. Nach 24 Behandlungswochen betrug der mittlere Unterschied in den ADAS-cog-Werten bei den mit EXELON behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, 3,8 Punkte. Dieser Behandlungsunterschied war statistisch signifikant zu Gunsten von EXELON im Vergleich zu Plazebo.

Abbildung 7: Zeitverlauf der Veränderung des ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die die 24-wöchige Behandlung in Studie 4 abgeschlossen haben

Abbildung 8 ist ein Histogramm der Verteilung der Patientenwerte auf dem ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) nach 24 Wochen. Der mittlere Unterschied in den Veränderungswerten zwischen derEXELON -Gruppe und der Placebo-Gruppe gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,5 Punkte. Dieser Unterschied war statistisch signifikant zu Gunsten derEXELON -Behandlung.

Abbildung 8: Verteilung der ADCS-CGIC-Werte für Patienten, die die 24-wöchige Behandlung in Studie 4 abgeschlossen haben

Patients‘ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.