FDA genehmigt neues orales Medikament für mittelschwere bis schwere RA

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), die auf einen oder mehrere Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmer nicht gut angesprochen haben, haben jetzt eine neue Option. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat vor kurzem Baricitinib (Olumiant) zugelassen, eine Tablette, die einmal täglich eingenommen wird.

Baricitinib ist ein zielgerichtetes krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (DMARD), das die Januskinase (JAK) blockiert, eine Gruppe von Enzymen, die die Aktivierung von Entzündungssignalen in einer Zelle ermöglichen. Es ist das zweite Medikament dieser Klasse, das zur Behandlung von RA auf den Markt kommt; Tofacitinib (Xeljanz) war das erste, das 2012 zugelassen wurde.

„Es handelt sich nicht um ein biologisches Präparat, sondern um ein ‚kleines Molekül‘ oder einen oralen, zielgerichteten Wirkstoff, der bei der Behandlung der Anzeichen und Symptome von RA hochwirksam ist“, erklärt Paul Howard, MD, ein Rheumatologe in Scottsdale, AZ. Es wird erwartet, dass es deutlich billiger sein wird als biologische Medikamente.

Sicherheitsbedenken

Der Baricitinib-Hersteller Eli Lilly and Company hatte die Zulassung sowohl für eine 2-mg-Dosis als auch für eine 4-mg-Dosis beantragt, aber die FDA hat es Ende Mai 2018 nur in einer 2-Milligramm-(mg)-Dosis zugelassen. Die Behörde äußerte Bedenken über Fälle von tiefer Venenthrombose (DVT) in klinischen Studien bei Patienten, die die 4-mg-Dosis einnahmen. Eine tiefe Venenthrombose ist ein Blutgerinnsel, das sich in einer tiefen Vene, meist im Bein, bildet. Es kann Schwellungen, Rötungen und Schmerzen verursachen und sich lösen und in die Lunge wandern, was tödlich sein kann.

Donald Miller, PharmD, Professor für pharmazeutische Praxis an der North Dakota State University in Fargo, war Mitglied des FDA-Beratungsausschusses für Arthritis, als dieser Ende April den Antrag von Eli Lilly für Baricitinib prüfte. Er stimmte für die Zulassung der 2-mg-Dosis und gegen die Zulassung der 4-mg-Dosis.

„Es gab nicht genügend Patienten, die eine der beiden Dosen einnahmen, um die tatsächliche Rate der tiefen Venenthrombosen zu bestimmen, aber die beste Schlussfolgerung, zu der wir kommen konnten, ist, dass die 2-mg-Dosis die meiste Wirksamkeit der 4-mg-Dosis und wahrscheinlich ein geringeres Risiko für tiefe Venenthrombosen bietet“, erklärt Miller.

Baricitinib wird einen Warnhinweis über das Risiko von Thrombosen (Blutgerinnseln) sowie von schweren Infektionen und bösartigen Erkrankungen tragen. Sein Hauptkonkurrent Tofacitinib (ebenfalls in der niedrigeren von zwei beantragten Dosierungen zugelassen) trägt einen ähnlichen Warnhinweis, allerdings ohne die Thrombosewarnung.

„Es handelt sich um ein wichtiges potenzielles Risiko, dessen sich die Ärzte bewusst sein müssen, und wir werden die Ärzte darüber aufklären“, sagt Pete Salzmann, MD, Vizepräsident für Immunologie bei Eli Lilly. „Rheumatologen wissen sehr wohl, wie sie Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko erkennen und wie sie sie kontinuierlich überwachen können. Wir nehmen diese Aufklärungsarbeit sehr ernst.“

Dr. Salzmann sagt, dass die 4-mg-Dosis in anderen Ländern zugelassen ist und Eli Lilly weiterhin versuchen wird, sie auch hierzulande zuzulassen. „Wir arbeiten mit der FDA zusammen, um einen Weg für eine mögliche Zulassung von 4 mg in den USA zu definieren“, sagt er.

Experten sagen, dass der Gesamtmarkt für Baricitinib klein sein könnte, weil es für Patienten zugelassen wurde, bei denen mindestens ein TNF-Hemmer versagt hat, aber Dr. Salzmann sagt, dass diese Patienten Optionen brauchen. „Dies ist eine Gruppe, für die nach Aussage der Ärzte der größte ungedeckte Bedarf besteht. Diejenigen, bei denen Anti-TNFs versagt haben, haben die größten Schwierigkeiten, ein gutes klinisches Ergebnis zu erzielen“, sagt Dr. Salzmann.

Komfortfaktor

Ein Vorteil dieses Medikaments ist, dass es einmal täglich oral eingenommen wird; im Gegensatz dazu werden TNF-Hemmer und andere Biologika entweder injiziert oder als Infusion bis zu einmal pro Woche verabreicht. JAK-Inhibitoren, zu denen auch Baricitinib gehört, „werden oral verabreicht und nicht gespritzt, was eine sehr gute Option ist“, sagt David Pisetsky, MD, Rheumatologe und Professor für Medizin am Duke University Medical Center in Durham, NC. „Es gibt viele Patienten, die keine Injektionen oder Infusionen wünschen, so dass die Bequemlichkeit einer Pille, die nur einmal am Tag eingenommen werden muss, von vielen begrüßt wird.“

Der Preis wird wahrscheinlich ein weiteres Verkaufsargument sein. Eli Lilly gibt an, dass die jährlichen Kosten für Bariticinib bei 24.930 Dollar liegen werden – laut Dr. Salzmann sind das 60 Prozent weniger als für den führenden TNF-Hemmer. Der endgültige Preis, den ein Verbraucher zahlt, hängt jedoch von vielen Faktoren ab, unter anderem vom Versicherungsschutz.

In Bezug auf die Wirksamkeit sagt Dr. Salzmann, dass in Studien bereits nach einer Woche eine Verbesserung der Symptome festgestellt wurde. „Eine rasche Linderung der Symptome, insbesondere bei Patienten, die eine oder mehrere Therapien nicht vertragen haben, ist etwas, worauf sie gespannt sind. Das ist ein Vorteil“, sagt er.

Vergleich von Medikamenten

Es gibt keine direkten Studien, die Baricitinib mit Tofacitinib vergleichen. Obwohl es sich bei beiden um JAK-Inhibitoren handelt, gibt es laut Dr. Pisetsky Unterschiede.

„Es gibt eine Reihe von Enzymen in der JAK-Familie, die durch JAK-Inhibitoren gehemmt werden. Diese beiden Medikamente hemmen ein gemeinsames Enzym, aber jedes von ihnen hemmt ein anderes Enzym, das anders ist“, erklärt er. „Es ist nicht ganz klar, ob diese Unterschiede bei RA einen so großen Unterschied in der Wirksamkeit ausmachen würden. Gibt es Patienten, die eher auf einen JAK-Inhibitor ansprechen als auf einen anderen? Die Zeit wird es zeigen.“

Die FDA empfiehlt, Baricitinib nicht mit anderen JAK-Inhibitoren, Biologika oder starken Immunsuppressiva wie den DMARDs Azathioprin und Cyclosporin zu kombinieren, obwohl es mit Methotrexat und bestimmten anderen DMARDs kombiniert werden kann.

Eli Lilly wird Baricitinib nach eigenen Angaben noch in diesem Monat in den USA auf den Markt bringen.

Autorin: Jennifer Davis