Havrix

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Das Hepatitis-A-Virus gehört zur Familie der Picornaviren und ist eines von mehreren Hepatitis-Viren, die eine systemische Erkrankung mit Pathologie in der Leber verursachen.

Die Inkubationszeit für Hepatitis A beträgt durchschnittlich 28 Tage (Spanne: 15 bis 50 Tage).1 Der Verlauf einer Hepatitis-A-Infektion ist äußerst variabel und reicht von einer asymptomatischen Infektion bis hin zu einer ikterischen Hepatitis und dem Tod.

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen HAV bietet einen Schutz gegen eine Hepatitis-A-Infektion. Der niedrigste Titer, der für einen Schutz erforderlich ist, wurde jedoch nicht bestimmt.

Klinische Studien

Studien zur Wirksamkeit bei Kindern

Die schützende Wirksamkeit von HAVRIX wurde in einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie bei Schulkindern (im Alter von 1 bis 16 Jahren) in Thailand nachgewiesen, die ein hohes Risiko für eine HAV-Infektion hatten. Insgesamt wurden 40.119 Kinder randomisiert und entweder mit HAVRIX 360 EL.U. oderENGERIX-B 10 mcg nach 0, 1 und 12 Monaten geimpft. Davon erhielten 19.037 Kinder 2 Dosen HAVRIX (0 und 1 Monat) und 19.120 Kinder 2 Dosen des Kontrollimpfstoffs ENGERIX-B (0 und 1 Monat). Insgesamt traten 38 157 Kinder am Tag 138 in die Überwachung ein und wurden weitere 8 Monate lang beobachtet. Anhand des im Protokoll definierten Endpunkts (≥ 2 Tage Abwesenheit von der Schule, ALT-Wert > 45U/mL und ein positives Ergebnis im HAVAB-M-Test) traten in der Kontrollgruppe 32 Fälle von klinischer Hepatitis A auf. In der HAVRIX-Gruppe wurden 2 Fälle identifiziert. Diese 2 Fälle waren sowohl in Bezug auf die biochemischen als auch die klinischen Indikatoren der Hepatitis-A-Erkrankung mild. Somit betrug die berechnete Wirksamkeitsrate für die Vorbeugung von klinischer Hepatitis A 94 % (95 % Konfidenzintervall: 74,98).

Bei Ausbruchsuntersuchungen während der Studie traten 26 klinische Fälle von Hepatitis A (von insgesamt 34 während der Studie) auf. Bei den Geimpften, die HAVRIX erhielten, traten keine Fälle auf.

Durch zusätzliche virologische und serologische Analysen wurde die Wirksamkeit von HAVRIX post hoc bestätigt. Bis zu 3 zusätzliche Fälle von leichten klinischen Erkrankungen können bei Geimpften aufgetreten sein. Mit den verfügbaren Tests konnte weder bewiesen noch widerlegt werden, dass diese Erkrankungen durchHAV verursacht wurden. Bei Einbeziehung dieser Fälle würde die berechnete Wirksamkeitsrate zur Vorbeugung einer klinischen Hepatitis A 84% betragen (95% CI: 60, 94).

Immunogenität bei Kindern und Jugendlichen

Immunantwort auf HAVRIX 720 EL.U./0.5 ml im Alter von 11 bis 25 Monaten (Studie HAV 210)

In dieser prospektiven, offenen, multizentrischen Studie wurde 1.084Kindern der Studienimpfstoff in einer von 5 Gruppen verabreicht:

1. Kinder im Alter von 11 bis 13 Monaten, die HAVRIX nach einem 0- und 6-Monats-Schema erhielten;
2. Kinder im Alter von 15 bis 18 Monaten, die HAVRIX nach einem 0- und 6-Monats-Schema erhielten;
3. Kinder im Alter von 15 bis 18 Monaten, die HAVRIX in Kombination mit INFANRIX und Haemophilus b (Hib) Konjugatimpfstoff (in den USA nicht mehr zugelassen) im Monat 0 und HAVRIX im Monat 6 erhielten;
4. Kinder im Alter von 15 bis 18 Monaten, die INFANRIX zusammen mit dem Hib-Konjugatimpfstoff im Monat 0 und HAVRIX im Monat 1 und 7 erhielten;
5. Kinder im Alter von 23 bis 25 Monaten, die HAVRIX nach einem 0- und 6-Monats-Schema erhielten.

Unter den Probanden in allen Gruppen waren 52 % männlich; 61 % der Probanden waren weiß, 9 % schwarz, 3 % asiatisch und 27 % gehörten anderen Rassen/ethnischen Gruppen an. Die Anti-Hepatitis-A-Antikörper-Impfstoffreaktionen und die GMTs, die für die Responder der Gruppen 1, 2 und 5 berechnet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.Die Impfstoffreaktionsraten waren in den drei Altersgruppen, die HAVRIX erhielten, ähnlich. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

In drei weiteren klinischen Studien (HAV 232, HAV 220 und HAV 231) erhielten die Kinder entweder zwei Dosen HAVRIX allein oder die erste Dosis HAVRIX gleichzeitig mit anderen routinemäßig empfohlenen, in den USA zugelassenen Impfstoffen, gefolgt von einer zweiten Dosis HAVRIX. Nach der zweiten HAVRIX-Dosis gab es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Anti-HAV-Reaktion bei den Kindern, die gleichzeitig mit anderen Impfstoffen geimpft wurden, im Vergleich zu den Kindern, die nur HAVRIX erhielten.

Immunantwort auf HAVRIX 360 EL.U. bei Personen im Alter von 2 bis 18 Jahren

In 6 klinischen Studien erhielten 762 Probanden im Alter von 2 bis 18 Jahren zwei Dosen HAVRIX (360 EL.U.) im Abstand von einem Monat (GMT lag zwischen 197 und 660 mIU/mL). Neunundneunzig Prozent der Probanden wurden nach 2 Dosen serokonvertiert. Als eine dritte Dosis von HAVRIX 360 EL.U. 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, waren alle Probanden 1 Monat nach der dritten Dosis seropositiv (Anti-HAV ≥ 20 mIU/mL), wobei die GMTs auf einen Bereich von 3.388 bis 4.643 mIU/mL anstiegen. In einer Studie, in der die Kinder für weitere 6 Monate beobachtet wurden, blieben alle Probanden seropositiv.

Immunantwort auf HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL bei Personen im Alter von 2 bis 19 Jahren

In 4 klinischen Studien wurden 314 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 19 Jahren mit 2 Dosen HAVRIX 720EL.U./0,5 mL im Abstand von 6 Monaten immunisiert. Einen Monat nach der ersten Dosis lag die Serokonversion (Anti-HAV ≥ 20 mIU/mL) zwischen 96,8 % und 100 %, mit GMTs von 194 mIU/mL bis 305 mIU/mL. In Studien, in denen Seren 2 Wochen nach der ersten Dosis gewonnen wurden, lag die Serokonversion zwischen 91,6 % und 96,1 %. Einen Monat nach der Auffrischungsdosis im Monat 6 waren alle Probanden seropositiv, wobei die GMT-Werte zwischen 2.495 mIU/mL und 3.644 mIU/mL lagen.

In einer weiteren Studie, in der die Auffrischungsdosis erst ein Jahr nach der ersten Dosis verabreicht wurde, waren 95,2 % der Probanden unmittelbar vor der Verabreichung der Auffrischungsdosis seropositiv. Einen Monat später waren alle Probanden seropositiv, mit einer GMT von 2.657 mIU/mL.

Immunogenität bei Erwachsenen

Mehr als 400 gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis 50 Jahren erhielten in drei klinischen Studien eine Einzeldosis von 1440 EL.U. HAVRIX. Alle Probanden waren bei Studienbeginn seronegativ für Hepatitis-A-Antikörper. Spezifische humorale Antikörper gegen HAV wurden bei mehr als 96 % der Probanden bei der Messung 1 Monat nach der Impfung hervorgerufen. Am 15. Tag hatten 80 bis 98 % der Geimpften bereits eine Serokonversion (Anti-HAV ≥ 20 mIU/mL). Die GMTs der Serokonverter lagen am 15. Tag zwischen 264 und 339 mIU/mL und stiegen bis einen Monat nach der Impfung auf einen Wert von 335 bis 637 mIU/mL an.

Die nach einer Einzeldosis HAVRIX erzielten GMTs sind mindestens um ein Vielfaches höher als die nach der Verabreichung von Immunglobulin zu erwartenden Werte.

In einer klinischen Studie mit dem 2.In einer klinischen Studie, in der die 2- bis 5-fache Standarddosis Immunglobulin (Standarddosis = 0,02 bis 0,06 ml/kg) verwendet wurde, lag die GMT bei den Empfängern 5 Tage nach der Verabreichung bei 146 mIU/ml, im ersten Monat bei 77 mIU/ml und im zweiten Monat bei 63 mIU/ml.

In zwei klinischen Studien, in denen eine Auffrischungsdosis von 1440EL.U. sechs Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, waren 100 % der Geimpften (n = 269) einen Monat nach der Auffrischungsdosis seropositiv, wobei die GMTs zwischen 318 mIU/mL und 5 925 mIU/mL lagen. Die mit dieser zusätzlichen Dosis erzielten Titer entsprechen in etwa denen, die mehrere Jahre nach einer natürlichen Infektion beobachtet wurden.

Bei einer Untergruppe von Geimpften (n = 89) löste eine Einzeldosis vonHAVRIX 1440 EL.U. bei mehr als 94 % der Geimpften spezifische neutralisierende Anti-HAV-Antikörper aus, die einen Monat nach der Impfung gemessen wurden. Diese neutralisierenden Antikörper blieben bis zum Monat 6 bestehen. Hundert Prozent der Geimpften wiesen neutralisierende Antikörper auf, als sie 1 Monat nach einer Auffrischungsdosis im Monat 6 gemessen wurden.

Die Immunogenität von HAVRIX wurde bei Personen mit chronischen Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie untersucht. 189 gesunde Erwachsene und 220 Erwachsene mit entweder chronischer Hepatitis B (n = 46), chronischer Hepatitis C (n = 104) oder mäßiger chronischer Lebererkrankung anderer Ätiologie (n = 70) wurden mitHAVRIX 1440 EL.U. nach einem 0- und 6-monatigen Schema geimpft. Die letzte Gruppe bestand aus alkoholischer Leberzirrhose (n = 17), Autoimmunhepatitis (n = 10), chronischer Leberentzündung/kryptogener Leberzirrhose (n = 9), Hämochromatose (n = 2), primärbiliärer Leberzirrhose (n = 15), primär sklerosierender Cholangitis (n = 4) und nicht näher bezeichneten Fällen (n = 13). Zu jedem Zeitpunkt waren die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMTs) bei den chronisch Leberkranken niedriger als bei den Gesunden. 7 Monate nach der Verabreichung reichten die GMTs von 478 mIU/mL (chronische Hepatitis C) bis 1.245 mIU/mL (Gesunde). Einen Monat nach der ersten Dosis waren die Serokonversionsraten bei Erwachsenen mit chronischen Lebererkrankungen niedriger als bei gesunden Erwachsenen. Einen Monat nach der Auffrischungsdosis im Monat 6 waren die Serokonversionsraten jedoch in allen Gruppen ähnlich; die Raten reichten von 94,7 % bis 98,1 %. Die Relevanz dieser Daten für die Dauer des Schutzes durch HAVRIX ist nicht bekannt.

Bei Probanden mit chronischer Lebererkrankung waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle mit HAVRIX in allen vier Gruppen ähnlich, und bei Probanden mit chronischer Lebererkrankung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, die auf den Impfstoff zurückzuführen waren.

Dauer der Immunität

Die Dauer der Immunität nach einer vollständigen Impfung mit HAVRIX ist nicht bekannt.

Immunantwort auf gleichzeitig verabreichte Impfstoffe

In 3 klinischen Studien wurde HAVRIX gleichzeitig mit anderen routinemäßig empfohlenen, in den USA zugelassenen Impfstoffen verabreicht: Studie HAV232: Diphtherie- und Tetanustoxoide und azellulärer Keuchhustenimpfstoff in Adsorptionsform (INFANRIX, DTaP) und Haemophilus b (Hib) Konjugatimpfstoff (Tetanustoxoidkonjugat) (hergestellt von sanofi pasteur SA); Studie HAV 220: Pneumokokken7-valenter Konjugatimpfstoff (PCV-7) (hergestellt von Pfizer), und Studie HAV 231: MMR- und Varizellenimpfstoffe.

Gleichzeitige Verabreichung mit DTaP- und Hib-Konjugatimpfstoff (Studie HAV 232)

In dieser US-amerikanischen Multicenterstudie wurden 468 Probanden, Kinder im Alter von 15 Monaten, randomisiert und erhielten: Gruppe 1) HAVRIX in Kombination mitINFANRIX und Hib-Konjugatimpfstoff (n = 127); Gruppe 2) INFANRIX und Hib-Konjugatimpfstoff allein, gefolgt von einer ersten Dosis HAVRIX einen Monat später (n = 132); oder Gruppe 3) HAVRIX allein (n = 135). Alle Probanden erhielten 6 bis 9 Monate nach der ersten Dosis eine zweite Dosis von HAVRIX allein. Von den Probanden aller Gruppen zusammengenommen waren 53 % männlich; 64 % der Probanden waren weiß, 12 % schwarz, 6 % hispanisch und 18 % gehörten einer anderen Rasse/ethnischen Gruppe an.

Es gab keine Hinweise auf eine verminderte Antikörperreaktion auf Diphtherie- und Tetanustoxoide (Prozentsatz der Probanden mit Antikörperspiegeln ≥ 0,1 Mio. IE/ml für jedes Antigen), Pertussis-Antigene (Prozentsatz der Probanden mit Seroresponse, Antikörperkonzentrationen ≥ 5 EL.E./mL bei seronegativen Probanden oder Antikörperkonzentration nach der Impfung ≥ 2 mal die Antikörperkonzentration vor der Impfung bei seropositiven Probanden und GMTs) oder Hib (Prozentsatz der Probanden mit Antikörperspiegeln ≥ 1 mcg/mL gegen Polyribosyl-Ribitolphosphat, PRP), wenn HAVRIX gleichzeitig mit INFANRIX und dem Hib-Konjugatimpfstoff verabreicht wurde (Gruppe 1), im Vergleich zu INFANRIX und dem Hib-Konjugatimpfstoff, die zusammen verabreicht wurden (Gruppe 2).

Gleichzeitige Verabreichung mit 7-valentem Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (Studie HAV 220)

In dieser US-Multicenterstudie wurden 433 Kinder im Alter von 15 Monaten randomisiert: Gruppe 1) HAVRIX in Kombination mit PCV-7-Impfstoff (n = 137); Gruppe 2) HAVRIX allein (n = 147); oder Gruppe 3) PCV-7-Impfstoff allein (n = 149), gefolgt von einer ersten Dosis HAVRIX einen Monat später. Alle Probanden erhielten eine zweite Dosis HAVRIX 6 bis 9 Monate nach der ersten Dosis. Von den Probanden aller Gruppen zusammengenommen waren 53 % weiblich; 61 % der Probanden waren weiß, 16 % hispanisch, 15 % schwarz und 8 % gehörten anderen rassischen/ethnischen Gruppen an.

Es gab keine Hinweise auf eine verringerte Antikörperreaktion aufPCV-7 (GMC für jeden Serotyp), wenn HAVRIX gleichzeitig mitPCV-7-Impfstoff (Gruppe 1) im Vergleich zu PCV-7 verabreicht wurde, das allein verabreicht wurde (Gruppe 3).

Gleichzeitige Verabreichung mit MMR- und Varizellen-Impfstoffen (Studie HAV 231)

In einer US-amerikanischen Multicenterstudie gab es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Immunantwort auf MMR- und Varizellen-Impfstoffe (Prozentsatz der Probanden mit vordefinierten Serokonversions-/Seroresponse-Werten), die im Alter von 15 Monaten gleichzeitig mit HAVRIX verabreicht wurden, im Vergleich zur Reaktion bei Verabreichung von MMR- und Varizellen-Impfstoffen ohne HAVRIX.