Hypophosphatämie

Hypophosphatämie ist definiert als ein Serumphosphatspiegel von weniger als 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) bei Erwachsenen. Der normale Serumphosphatspiegel bei Neugeborenen und Kindern liegt deutlich höher, bei Säuglingen bis zu 7 mg/dL.

Phosphat ist von entscheidender Bedeutung für eine bemerkenswert große Anzahl von Zellprozessen. Es ist einer der Hauptbestandteile des Skeletts und sorgt für die mineralische Festigkeit der Knochen. Phosphat ist ein wesentlicher Bestandteil der Nukleinsäuren, aus denen DNA und RNA bestehen. Die Phosphatbindungen des Adenosintriphosphats (ATP) liefern die für alle Zellfunktionen erforderliche Energie. Es fungiert auch als Puffer in Knochen, Serum und Urin.

Das Hinzufügen und Entfernen von Phosphatgruppen an Enzymen und Proteinen sind gängige Mechanismen zur Regulierung ihrer Aktivität. Angesichts des großen Einflusses dieses Minerals ist es nicht verwunderlich, dass die Phosphathomöostase ein stark regulierter Prozess ist.

Phosphat im Körper

Der größte Teil des Gesamtphosphats im Körper befindet sich in den Knochen als Teil der mineralisierten extrazellulären Matrix. Dieser Phosphatpool ist zugänglich, wenn auch in begrenztem Maße. Pro Tag werden etwa 300 mg Phosphat in das Knochengewebe ein- und ausgeschieden. Übermäßige Phosphatverluste oder die fehlende Anreicherung des Knochens mit Phosphat führen zu Osteomalazie.

Phosphat ist ein vorwiegend intrazelluläres Anion mit einer Konzentration von etwa 100 mmol/L, obwohl die genaue Bestimmung der intrazellulären Konzentration schwierig war. Das meiste intrazelluläre Phosphat ist entweder komplexiert oder an Proteine und Lipide gebunden. Als Reaktion auf Kinasen und Phosphatasen lagern sich diese Phosphat-Ionen an verschiedene Moleküle an und lösen sich von ihnen ab, so dass sich ein ständig wechselnder Pool bildet. Intrazelluläres Phosphat ist für die meisten, wenn nicht sogar für alle zellulären Prozesse unerlässlich; da die intrazelluläre Phosphatkonzentration jedoch höher ist als die extrazelluläre, erfordert der Phosphateintritt in die Zellen einen erleichterten Transportprozess.

Es wurden mehrere natriumgekoppelte Transportproteine identifiziert, die die intrazelluläre Aufnahme von Phosphat ermöglichen, indem sie den steilen extrazellulären zu intrazellulären Natriumgradienten ausnutzen. Natriumphosphat-Cotransporter vom Typ 1 werden vorwiegend in Nierenzellen an den apikalen Membranen der proximalen Tubuluszellen und möglicherweise auch der distalen Tubuluszellen exprimiert. Sie sind in der Lage, neben Phosphat auch organische Ionen zu transportieren und die Chloridleitfähigkeit zu stimulieren. Ihre Rolle bei der Phosphathomöostase ist unklar. Weitere Expressionsorte sind die Leber und das Gehirn.

Natriumphosphat-Cotransporter vom Typ 2 werden in den Nieren, den Knochen und dem Darm exprimiert. In Epithelzellen sind diese Transporter für den transepithelialen Transport verantwortlich, d.h. für die Aufnahme von Phosphat aus dem Darm und die Rückresorption von Phosphat aus der Nierentubulusflüssigkeit. Typ-2a-Transporter werden in den apikalen Membranen der proximalen Tubuli der Niere exprimiert, sind sehr spezifisch für Phosphat und werden durch verschiedene physiologische Mediatoren der Phosphathomöostase reguliert, wie Parathormon (PTH), Dopamin, Vitamin D und Phosphat aus der Nahrung. Derzeit geht man davon aus, dass diese Transporter (vor allem auf der Grundlage von Tierversuchen) für die Aufrechterhaltung der renalen Phosphathomöostase von entscheidender Bedeutung sind. Eine gestörte Expression oder Funktion dieser Transporter wird mit Nephrolithiasis in Verbindung gebracht.

Typ-2b-Transporter sind den Typ-2a-Transportern sehr ähnlich, aber nicht identisch. Sie werden im Dünndarm exprimiert und unter Bedingungen des Phosphatmangels in der Nahrung und durch Vitamin D hochreguliert.

Typ 2c-Transporter, die ursprünglich als wachstumsbedingte Phosphattransporter beschrieben wurden, sind ein drittes Mitglied der Typ-2-Natriumphosphat-Cotransporterfamilie. Sie werden ausschließlich im S1-Segment des proximalen Tubulus exprimiert und sind zusammen mit den Typ-2a-Transportern für eine normale Phosphathomöostase unerlässlich. Ähnlich wie die Typ-2a-Transporter werden auch die Typ-2c-Transporter durch Ernährung und PTH reguliert. Der Verlust der Funktion des Typs 2c führt beim Menschen zu einer hereditären hypophosphatämischen Rachitis mit Hyperkalziurie, was darauf hindeutet, dass diese Transporter bei der Regulierung der Phosphathomöostase beim Menschen eine wesentlich wichtigere Rolle spielen könnten als bei Nagetieren.

Typ-3-Transporter (Pit1 und Pit2) wurden ursprünglich als virale Transportproteine identifiziert. Fast alle Zellen exprimieren Natriumphosphat-Cotransporter vom Typ 3; daher wurde angenommen, dass diese Transporter eine Haushaltsfunktion bei der Sicherstellung einer ausreichenden Phosphatversorgung aller Zellen spielen. Neuere Studien deuten jedoch auf eine spezifischere Rolle von Pit1 und Pit2 hin, da Pit1 an der Entstehung von Gefäßverkalkungen beteiligt ist und Anomalien bei Pit2 mit der Entstehung von Aderhautverkalkungen in Verbindung gebracht werden. Die Faktoren, die die Aktivität dieser Transporterproteine regulieren, sind nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Transporter auch an der Regulierung des transepithelialen Transports in Nieren und Darm sowie an der Regulierung der Knochenmineralisierung beteiligt sind.

Das zirkulierende Phosphat liegt entweder als einwertige oder als zweiwertige hydrierte Spezies vor. Da die saure Ionisationskonstante (pK) von Phosphat 6,8 beträgt, ist die zweiwertige Spezies bei einem normalen Serum-pH-Wert von 7,4 viermal so häufig wie die einwertige Spezies. Die Phosphatkonzentration im Serum variiert je nach Alter, Tageszeit, Nüchternzustand und Jahreszeit. Die Serumphosphatkonzentration ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; der Referenzbereich liegt bei Kindern bei 4-7 mg/dL im Vergleich zu 3-4,5 mg/dL bei Erwachsenen. Die Phosphatkonzentration im Serum wird durch die Ernährung, Hormone und physikalische Faktoren wie den pH-Wert reguliert, wie im nächsten Abschnitt erläutert wird. Da Phosphat unter verschiedenen Einflüssen in die Zellen ein- und aus ihnen austritt, spiegelt die Phosphatkonzentration im Serum möglicherweise nicht die tatsächlichen Phosphatspeicher wider. Häufig werden alkoholkranke Personen, die einen schweren Phosphatmangel haben, mit einer normalen Serumphosphatkonzentration zur medizinischen Behandlung vorgestellt. Erst nach einer erneuten Nahrungsaufnahme sinkt die Serumphosphatkonzentration, oft abrupt auf gefährlich niedrige Werte.

Phosphat-Homöostase

Phosphat ist in der Nahrung reichlich vorhanden. Eine normale Ernährung liefert etwa 1000-2000 mg Phosphat, von denen zwei Drittel vor allem im proximalen Dünndarm absorbiert werden. Die Absorption von Phosphat kann durch eine erhöhte Vitamin-D-Zufuhr und eine sehr phosphatarme Ernährung gesteigert werden. Unter diesen Bedingungen erhöht der Darm die Expression von Natrium-gekoppelten Phosphat-Transportern, um die Phosphataufnahme zu verbessern.

Die Regulierung des intestinalen Phosphattransports ist insgesamt nur wenig bekannt. Obwohl Studien darauf hindeuteten, dass der größte Teil der Phosphataufnahme im Dünndarm über natriumunabhängige, unregulierte Wege erfolgt, haben spätere Untersuchungen ergeben, dass regulierte, natriumabhängige Mechanismen eine größere Rolle bei der gesamten intestinalen Phosphatverarbeitung spielen könnten, als bisher angenommen wurde. Darüber hinaus könnten Darmzellen durch die Bildung von zirkulierenden phosphaturischen Substanzen als Reaktion auf die Wahrnehmung einer Phosphatbelastung eine Rolle bei der renalen Phosphatverarbeitung spielen. Neuere Studien haben bestätigt, dass die Fähigkeit des intestinalen Phosphattransports, den renalen Phosphattransport zu beeinflussen, PTH-abhängig ist; das Signal an die Nebenschilddrüse bleibt jedoch unbekannt.

Die Phosphatabsorption kann durch handelsübliche aluminium-, kalzium- und magnesiumhaltige Antazida blockiert werden. Eine leichte bis mäßige Verwendung solcher Phosphatbinder stellt im Allgemeinen keine Gefahr für die Phosphathomöostase dar, da die Nahrungsaufnahme den Bedarf des Körpers bei weitem übersteigt. Eine sehr starke Einnahme dieser Antazida kann jedoch zu erheblichen Phosphatdefiziten führen. Die Phosphatverluste mit dem Stuhl sind gering (d. h. 100-300 mg/Tag aus abgeschilferten Darmzellen und gastrointestinalen Sekreten). Diese Verluste können jedoch bei Personen mit Krankheiten, die schweren Durchfall oder intestinale Malabsorption verursachen, drastisch erhöht sein.

Der Knochen verliert etwa 300 mg Phosphat pro Tag, was jedoch im Allgemeinen durch eine Aufnahme von 300 mg ausgeglichen wird. Der Knochenstoffwechsel von Phosphat wird von Faktoren beeinflusst, die die Knochenbildung und -zerstörung bestimmen, d.h. PTH, Vitamin D, Sexualhormone, Säure-Basen-Gleichgewicht und allgemeine Entzündungen.

Das überschüssige aufgenommene Phosphat wird über die Nieren ausgeschieden, um das Phosphatgleichgewicht zu erhalten. Der Hauptort der renalen Regulierung der Phosphatausscheidung ist der frühe proximale Nierentubulus mit einem gewissen Beitrag des distalen Tubulus convolutus. Im proximalen Tubulus wird die Phosphatrückresorption durch Natriumphosphat-Cotransporter vom Typ 2 durch Phosphat aus der Nahrung, PTH und Vitamin D reguliert. Eine hohe Phosphatzufuhr mit der Nahrung und ein erhöhter PTH-Spiegel vermindern die Phosphatrückresorption im proximalen Nierentubulus und erhöhen somit die renale Ausscheidung.

Umgekehrt erhöhen eine niedrige Phosphatzufuhr mit der Nahrung, ein niedriger PTH-Spiegel und ein hoher Vitamin-D-Spiegel die Phosphatrückresorption im proximalen Nierentubulus. Bis zu einem gewissen Grad reguliert Phosphat seine eigenen Regulatoren. Hohe Phosphatkonzentrationen im Blut regulieren die Expression einiger Phosphattransporter, verringern die Vitamin-D-Produktion und erhöhen die PTH-Sekretion durch die Nebenschilddrüse.

Die Phosphatverarbeitung im distalen Tubulus ist weniger gut verstanden. PTH erhöht die Phosphatabsorption im distalen Tubulus, aber die Mechanismen, durch die dies geschieht, sind unbekannt. Die renale Phosphatausscheidung kann auch durch die Verabreichung von Schleifendiuretika erhöht werden.

PTH und Vitamin D waren bisher die einzigen anerkannten Regulatoren des Phosphatstoffwechsels. Durch Untersuchungen von Serumfaktoren, die mit Phosphatverlustsyndromen wie der onkogenen Osteomalazie und den hereditären Formen der hypophosphatämischen Rachitis in Verbindung gebracht werden, wurden jedoch mehrere neue Regulatoren der Mineralhomöostase entdeckt.

Das erste Gen, das entdeckt wurde, war ein phosphatregulierendes Gen mit Homologien zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom (PHEX), eine neutrale Endopeptidase, die im Syndrom der X-chromosomalen hypophosphatämischen Rachitis mutiert ist. Die Merkmale dieses Syndroms (d. h. Hypophosphatämie, renaler Phosphatverlust, niedrige 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel) und die Tatsache, dass PHEX als Endopeptidase identifiziert wurde, legten die Vermutung nahe, dass PHEX für den Abbau eines zirkulierenden Nicht-PTH-Faktors verantwortlich sein könnte, der den Phosphattransport im proximalen Tubulus und den Vitamin-D-Stoffwechsel reguliert. Als potenzielles Substrat für PHEX wurde daraufhin der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) identifiziert.

Eine Reihe von Belegen spricht für eine phosphatbildende Rolle von FGF23. Ein weiteres Syndrom der hereditären hypophosphatämischen Rachitis, die autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis, ist durch eine Mutation im FGF23-Gen gekennzeichnet, die das Protein resistent gegen proteolytische Spaltung und damit vermutlich besser für die Hemmung des renalen Phosphattransports verfügbar macht. Die Verabreichung von rekombinantem FGF23 führt zu Phosphaturie, und FGF23-Knockout-Mäuse weisen eine Hyperphosphatämie auf.

Das Syndrom der onkogenen Osteomalazie, das durch eine erworbene hypophosphatämische Rachitis und eine renale Phosphatverarmung in Verbindung mit bestimmten Tumoren gekennzeichnet ist, ist mit einer Überexpression von FGF23 verbunden. Interessanterweise wird die Überexpression von FGF23 bei diesem Syndrom von zwei anderen Phosphatbildnern begleitet, dem extrazellulären Matrixphosphoglykoprotein (MEPE) und dem Frizzled-Related-Protein-4. Die Rolle der beiden letztgenannten Proteine und ihre Beziehung zu FGF23 und PHEX sind unbekannt.

Die physiologische Rolle von FGF23 bei der Regulierung der Phosphathomöostase wird noch untersucht. FGF23 wird in verschiedenen Gewebetypen produziert, darunter Herz, Leber, Schilddrüse/Parathyreoid, Dünndarm und Knochengewebe. Woher das zirkulierende FGF23 stammt, ist noch nicht abschließend geklärt; die höchste mRNA-Expression für FGF23 bei Mäusen findet sich jedoch in den Knochen. Die FGF23-Produktion durch Osteoblasten wird durch 1,25-Vitamin D stimuliert. Umgekehrt zeigen Personen mit X-chromosomaler hypophosphatämischer Rachitis aufgrund der FGF23-vermittelten Unterdrückung der 1-alpha-Hydroxylase-Aktivität unangemessen niedrige 1,25-Vitamin D-Spiegel.

Studien an Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und Nierenerkrankungen im Endstadium ergaben, dass die FGF23-Spiegel mit abnehmenden Kreatinin-Clearance-Raten und zunehmenden Phosphorwerten im Plasma ansteigen, lange bevor Erhöhungen der PTH-Spiegel im Serum festgestellt werden. Klotho, ein Transmembranprotein, das in der Niere (vorwiegend im distalen Nephron) synthetisiert wird, ist ein wesentlicher Kofaktor für die Wirkung von FGF23 auf die proximalen Tubuluszellen der Niere. Die Inaktivierung oder Deletion der Klotho-Expression führt zu Hyperphosphatämie und beschleunigter Alterung.

Der Zusammenhang zwischen diesen beiden Funktionen von Klotho ist noch nicht bekannt. Klotho hat jedoch nachweislich antioxidative, antifibrotische und überlebensfördernde Wirkungen im gesamten Körper.

Eine Studie hat außerdem gezeigt, dass die FGF23-Konzentration nach einer Nierentransplantation rasch abnimmt, was darauf hindeutet, dass FGF23 von der Niere abgebaut wird. Somit könnte verbleibendes FGF23 zu der Hypophosphatämie beitragen, die häufig bei Patienten nach einer Transplantation auftritt. Bei gesunden jungen Männern ohne Nierenerkrankung führte die Phosphataufnahme nicht zu einem signifikanten Anstieg der FGF23-Spiegel, was darauf schließen lässt, dass FGF23 bei der akuten Phosphathomöostase keine Rolle spielt.

Eine weitere Familie von Phosphat-regulierenden Faktoren sind die Stanniocalcine (STC1 und STC2). In Fischen, wo es zuerst beschrieben wurde, hemmt STC1 den Kalziumeintritt in den Organismus über die Kiemen und den Darm. Bei Säugetieren jedoch stimuliert STC1 die Phosphatrückresorption im Dünndarm und in den proximalen Nierentubuli, und STC2 hemmt die Promotoraktivität des Natriumphosphat-Cotransporters vom Typ 2, während die Auswirkungen auf die Kalziumhomöostase weniger stark sind. Über die klinische Bedeutung dieser neu beschriebenen mineralregulierenden Wirkstoffe oder über mögliche Wechselwirkungen mit der PTH-Vitamin-D-Achse oder mit dem Phosphatonin-PHEX-System ist sehr wenig bekannt.

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