Liege- versus Rückenlagebeatmung bei erwachsenen Patienten mit akutem Atemnotsyndrom: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Abstract
Das Ziel dieser Meta-Analyse war es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Beatmung in Bauchlage gegenüber der in Rückenlage bei erwachsenen Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) zu vergleichen. Die elektronischen Datenbanken PubMed, Embase und die Cochrane Library wurden von Beginn an bis September 2020 systematisch durchsucht. Die relativen Risiken (RRs) und die gewichteten mittleren Differenzen (WMDs) mit den entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) wurden zur Berechnung der gepoolten Ergebnisse unter Verwendung der Modelle mit zufälligen Effekten verwendet. Für die endgültige Metaanalyse wurden zwölf randomisierte kontrollierte Studien ausgewählt, an denen insgesamt 2264 Erwachsene mit ARDS teilgenommen hatten. Das Sterberisiko war bei Patienten, die in Bauchlage beatmet wurden, um 13 % niedriger als bei denen, die in Rückenlage beatmet wurden, aber dieser Effekt war statistisch nicht signifikant (RR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,00; = 0,055). Hinsichtlich der Dauer der mechanischen Beatmung (WMD: -0,22; = 0,883) oder der Verweildauer auf der Intensivstation (WMD: -0,39; = 0,738) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen der Beatmung in Bauch- und Rückenlage. Die gepoolten RRs deuten darauf hin, dass Patienten, die in Bauchlage beatmet wurden, eine erhöhte Inzidenz von Druckscores (RR: 1,23; = 0,003), Verlegung eines Thorakotomietubus (RR: 3,14; = 0,047) und Obstruktion des Endotrachealtubus (RR: 2,45; = 0,001) aufwiesen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bauchlage während der Beatmung einen positiven Effekt auf die Sterblichkeit haben könnte, obwohl die Inzidenz verschiedener unerwünschter Ereignisse bei diesen Patienten signifikant erhöht war.
1. Einleitung
Das akute Atemnotsyndrom (ARDS) ist eine schwerwiegende Erkrankung bei kritisch kranken Patienten, die durch gestörte endotheliale Barrieren, abnormales Alveolarepithel, pulmonale Gefäßpermeabilität und ein proteinreiches Lungenödem gekennzeichnet ist. Die Sterblichkeit bei ARDS ist nach wie vor hoch, und die gepoolte Sterblichkeitsrate in unserer Meta-Analyse betrug 43 %, wobei die Spanne von 26 % bis 58 % reichte. Die Sterblichkeitsrate bei schwerem ARDS liegt bei über 60 %, obwohl Strategien mit niedrigem Volumen und niedrigem Druck eingesetzt werden, um die durch das Beatmungsgerät verursachte Lungenschädigung zu verringern. Daher sind Bemühungen zur Begrenzung der mechanischen Lungenschädigung während der invasiven Beatmung weit verbreitet, um das Überleben von ARDS-Patienten zu verbessern.
Die Beatmung in Bauchlage wurde bei ARDS-Patienten eingeführt, um die Oxygenierung und die Lungenrekrutierung zu verbessern. Zu den Mechanismen gehören eine verbesserte Anpassung von Beatmung und Perfusion, ein verbessertes endexspiratorisches Lungenvolumen und eine beatmungsinduzierte Lungenschädigung . Es wurden zahlreiche randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) durchgeführt, in denen die Beatmung in Bauchlage mit der in Rückenlage verglichen wurde, und die Ergebnisse sind unterschiedlich. Es besteht nach wie vor Unklarheit über die Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der Bauchlage gegenüber der Rückenlage bei der Beatmung von Erwachsenen mit ARDS. Daher wurde diese Meta-Analyse auf der Grundlage veröffentlichter RCTs durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Beatmung in Bauchlage im Vergleich zur Rückenlage bei Patienten mit ARDS zu bewerten.
2. Materialien und Methoden
2.1. Datenquellen, Suchstrategie und Auswahlkriterien
Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit dem Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) Statement durchgeführt. Für diese Meta-Analyse kamen RCTs in Frage, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Beatmung in Bauchlage gegenüber der in Rückenlage bei Patienten mit ARDS untersuchten. PubMed, Embase und die Cochrane Library wurden von Beginn an bis September 2020 durchsucht, und die folgenden Suchbegriffe wurden mit AND oder OR kombiniert: Körperhaltung, Körperposition, Bauchlage, Bauchlagerung, ARDS, Ateminsuffizienz und Lungenverletzung. Die Referenzlisten der gefundenen Studien wurden ebenfalls manuell durchgesehen, um neue oder zusätzliche Studien zu identifizieren.
Zwei Autoren führten die Studienauswahl unabhängig voneinander durch, und etwaige Konflikte wurden durch Diskussion gelöst, bis ein Konsens erzielt wurde. Zu den Einschlusskriterien gehörten: (1) Patienten, Erwachsene mit ARDS; (2) Intervention, Bauchlage; (3) Kontrolle, Rückenlage; (4) Endpunkte, Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich Mortalität, Dauer der mechanischen Beatmung und Aufenthalte auf der Intensivstation, und die Sicherheitsendpunkte, einschließlich aller unerwünschten Ereignisse, über die ≥2 Studien berichteten; und (5) Studiendesign: RCT.
2.2. Datenerfassung und Qualitätsbewertung
Die Datenerfassung und die Qualitätsbewertung wurden von zwei Autoren durchgeführt, und etwaige Unstimmigkeiten wurden von einem weiteren Autor geklärt. Zu den erfassten Variablen gehörten: Nachname des Erstautors, Publikationsjahr, Land, Stichprobengröße, Durchschnittsalter, Anteil männlicher Patienten, mittlerer Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (PaO2), fraktionierte Konzentration des eingeatmeten Sauerstoffs (FIO2), mittlerer positiver endexspiratorischer Druck (PEEP), mittlerer FIO2, Dauer des ARDS, Dauer der Bauchlage, protektive Lungenbeatmung und berichtete Ergebnisse. Zur Bewertung der Qualität der eingeschlossenen Studien wurde die Jadad-Skala verwendet, die Randomisierung, Verblindung, verdeckte Zuteilung, Rücknahmen und Ausfälle sowie die Verwendung der Intention-to-treat-Analyse berücksichtigt. Die Bewertungen auf der Jadad-Skala reichten von 0 bis 7; Studien mit einer Bewertung ≥5 wurden als qualitativ hochwertig definiert.
2.3. Statistische Analyse
Die Behandlungseffekte der Beatmung in Bauchlage gegenüber der Beatmung in Rückenlage wurden als dichotome und kontinuierliche Daten zugeordnet, und die relativen Risiken (RRs) und die gewichteten mittleren Differenzen (WMDs) mit 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) wurden vor der Zusammenführung der Daten berechnet. Die gepoolten Effektschätzungen wurden berechnet und auf das Modell mit zufälligen Effekten angewendet (DerSimonian-Laird-Methode). Heterogenitätstests wurden mittels I2 und Q-Statistik durchgeführt, wobei I2 ≥ 50,0 % oder < 0,10 als signifikante Heterogenität angesehen wurde. Es wurden Sensitivitätsanalysen für die Sterblichkeit, die Dauer der mechanischen Beatmung und den Aufenthalt auf der Intensivstation durchgeführt, um die Robustheit der gepoolten Ergebnisse zu bewerten. Die Subgruppenanalysen für die Mortalität wurden dann nach Stichprobengröße, Durchschnittsalter, männlichem Anteil, Dauer des Eingriffs, protektiver Lungenbeatmung und Studienqualität durchgeführt. Die Unterschiede zwischen den Untergruppen wurden mit Hilfe des Interaktionstests P bewertet. Ein Funnel-Plot, der Egger-Test und der Begg-Test wurden verwendet, um die Publikationsverzerrung für die Mortalität zu bewerten. Alle gepoolten Effekte wurden mit dem Z-Test ermittelt, wobei ein zweiseitiger < Wert von 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde. Für alle statistischen Analysen in dieser Studie wurde die Software STATA verwendet (Version 12.0, Stata Corporation, College Station, TX, USA).
3. Ergebnisse und Diskussion
3.1. Literaturrecherche
Insgesamt wurden bei der ersten elektronischen Datenbankrecherche 363 Studien identifiziert, von denen nach Entfernung von Doppelveröffentlichungen 183 Studien übrig blieben. Anschließend wurden 155 Studien ausgeschlossen, da die Forschungsthemen nicht relevant waren. Die verbleibenden 28 Studien wurden zur Volltextauswertung herangezogen, und 12 RCTs wurden für die endgültige Analyse ausgewählt. Die Durchsicht der Referenzlisten der gefundenen Studien ergab 23 potenziell eingeschlossene Studien, aber keine neuen Studien erfüllten die Einschlusskriterien (Abbildung 1).
3.2. Studienmerkmale
Tabelle 1 fasst die Merkmale der Studien und Patienten zusammen. Insgesamt wurden 2264 Erwachsene mit ARDS aus 12 RCTs in diese Studie eingeschlossen, und die Stichprobengrößen reichten von 16 bis 791. Acht RCTs wurden in einem einzigen Land durchgeführt, während es sich bei vier RCTs um multizentrische Studien handelte, die in zwei Ländern durchgeführt wurden. Das Durchschnittsalter der Patienten in den einzelnen Studien lag zwischen 41,4 und 64,5 Jahren, und der Anteil der Männer an den Patienten reichte von 37,5 % bis 87,5 %. Sechs RCTs schlossen Patienten ein, die eine protektive Lungenbeatmung erhielten, und die übrigen sechs Studien schlossen Patienten ein, die keine protektive Lungenbeatmung erhielten. Seven of the included trials were of high quality (two studies had Jadad scores of 6, and five studies had Jadad scores of 5), and the remaining five trials were of low quality (three studies had Jadad scores of 4, one study had a score of 3, and the remaining study had a score of 2).
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Both group; ARDS: acute respiratory distress syndrome; FIO2: fractional concentration of inspired oxygen; NA: not available; PaO2: partial pressure of arterial oxygen; PEEP: positive end-expiratory pressure.
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3.3. Mortalität
Die Auswirkungen der Beatmung in Bauch- versus Rückenlage auf das Mortalitätsrisiko wurden in 11 RCTs berichtet. Die gepoolten Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Mortalitätsrisiko bei der Beatmung in Bauchlage im Vergleich zur Beatmung in Rückenlage um 13 % gesenkt wurde, auch wenn dieses geringere Risiko statistisch nicht signifikant war (RR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,00; = 0,055; Abbildung 2). Der Heterogenitätstest deutete auf eine potenziell signifikante Heterogenität hin (I2 = 40,5; = 0,079). Sensitivitätsanalysen deuteten darauf hin, dass die Bauchlage im Vergleich zur Rückenlage mit einem geringeren Sterberisiko bei ARDS-Patienten verbunden sein könnte, wenn die Studien von Gattinoni et al. oder Guérin et al. ausgeschlossen werden (Tabelle 2). Subgroup analyses indicated that prone versus supine positioning was associated with lower risk of mortality if the mean age of patients was <60.0 years, the percentage of male patients was <70.0%, or intervention was used as protective lung ventilation (Table 3). Finally, the interaction P test indicated that the treatment effect of prone versus supine positioning on mortality could be affected by the percentage of male patients ( = 0.001), and whether used as protective lung ventilation ( = 0.012).
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3.4. Dauer der maschinellen Beatmung und Verweildauer auf der Intensivstation
Zur Dauer der maschinellen Beatmung und Verweildauer auf der Intensivstation lagen sechs (7 Kohorten) bzw. sechs (7 Kohorten) Studien vor. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Bauch- und Rückenlage in Bezug auf die Dauer der maschinellen Beatmung (WMD: -0,22; 95% CI: -3,14 bis 2,70; = 0,883; Abbildung 3) oder der Aufenthalte auf der Intensivstation (WMD: -0,39; 95% CI: -2,70 bis 1,91; = 0,738; Abbildung 4) festgestellt. Es gab eine signifikante Heterogenität für die Dauer der mechanischen Beatmung (I2 = 91,8; < 0,001), während für den Aufenthalt auf der Intensivstation eine nicht signifikante Heterogenität festgestellt wurde (I2 = 43,5; = 0,101). Die Sensitivitätsanalysen deuteten darauf hin, dass die Bauchlage im Vergleich zur Rückenlage mit einer kürzeren Beatmungsdauer und einer längeren Verweildauer auf der Intensivstation assoziiert sein könnte (Abbildungen 5 und 6).
3.5. Adverse Events
The risks of adverse events between prone and supine positioning are summarized in Table 4. Overall, patients that received prone position ventilation were associated with greater risk of pressure scores (RR: 1.23; 95% CI: 1.07–1.42; = 0.003), displacement of a thoracotomy tube (RR: 3.14; 95% CI: 1.02–9.69; = 0.047), and endotracheal tube obstruction (RR: 2.45; 95% CI: 1.42–4.24; = 0.001) than those received supine position ventilation. No significant differences between prone and supine positioning were observed for the risks of displacement of tracheal tube (RR: 1.35; 95% CI: 0.47–3.84; = 0.579), unplanned extubation (RR: 1.02; 95% CI: 0.73–1.43; = 0.906), selective intubation (RR: 2.64; 95% CI: 0.26–26.73; = 0.411), loss of venous access (RR: 1.52; 95% CI: 0.22–10.26; = 0.669), hemoptysis (RR: 0.85; 95% CI: 0.35–2.05; = 0.717), cardiac arrest (RR: 0.71; 95% CI: 0.40–1.26; = 0.245), pneumothorax (RR: 0.86; 95% CI: 0.58–1.29; = 0.471), and ventilator-associated pneumonia (RR: 1.34; 95% CI: 0.65–2.76; = 0.427).
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3.6. Publication Bias
Publication bias for mortality was assessed by funnel plots, Egger’s test, and Begg’s test, and the results suggest potential publication bias for mortality ( value for Egger’s test: 0.076; value for Begg’s test: 0.276; Figure 7). The conclusions were not changed after adjustment for publication bias by using the trim and fill method (RR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; = 0.054; Figure 8) .
4. Diskussion
Mechanische Beatmung ist weit verbreitet, um die Oxygenierung zu verbessern und schädliche Wirkungen bei ARDS-Patienten zu reduzieren, obwohl unklar bleibt, ob die Bauchlage während der Beatmung klinische Endpunkte im Vergleich zur Rückenlage verbessern kann. Mehrere frühere Studien haben darauf hingewiesen, dass künftige RCTs mit größeren Stichprobengrößen durchgeführt werden sollten, und die aktuelle Metaanalyse stellt die beste derzeitige Evidenz hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit der Bauchlage gegenüber der Rückenlage bei der mechanischen Beatmung von Patienten mit ARDS dar. Diese quantitativen Analysen umfassten 2264 Erwachsene mit ARDS, die ein breites Spektrum von Patientenmerkmalen aufwiesen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ARDS-Patienten, die in Bauchlage beatmet wurden, ein geringeres Sterberisiko, eine kürzere Dauer der mechanischen Beatmung und eine längere Verweildauer auf der Intensivstation haben könnten, obwohl die gepoolten Effektschätzungen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen erkennen lassen. Darüber hinaus war das Risiko von Druckscores, der Verlegung eines Thorakotomietubus und der Obstruktion des Endotrachealtubus bei ARDS-Patienten, die in Bauchlage beatmet wurden, signifikant erhöht. Schließlich könnte die Behandlungseffektivität der Bauchlage gegenüber der Rückenlage auf das Mortalitätsrisiko durch den Prozentsatz der männlichen Patienten und die Verwendung als schützende Lungenbeatmung beeinflusst werden.
Eine von Alsaghir und Martin durchgeführte Metaanalyse umfasste fünf Studien und ergab, dass die Bauchlage keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf die Mortalität erbrachte, während sie die Oxygenierung im Vergleich zur Rückenlage verbesserte. Außerdem könnte die Bauchlage bei Patienten mit höherem Krankheitsschweregrad mit einem geringeren Sterberisiko verbunden sein. Eine von Sud et al. durchgeführte Metaanalyse, an der 9 RCTs beteiligt waren, ergab, dass die Beatmung in Bauchlage bei Patienten mit schwerer Hypoxämie mit einem geringeren Sterberisiko verbunden war. Im Jahr 2014 aktualisierten sie diese Studie und berücksichtigten 11 RCTs. Sie weisen darauf hin, dass die Lagerung in Bauchlage die Sterblichkeit von ARDS-Patienten, die eine protektive Lungenbeatmung erhielten, verbessern könnte. Eine Studie von Hu et al. umfasste 9 RCTs und legte nahe, dass die Bauchlage im Vergleich zur Rückenlage mit einem geringeren Sterblichkeitsrisiko bei Patienten mit schwerem ARDS, hohen PEEP-Werten oder einer langfristigen Bauchlage verbunden war. Diese Meta-Analyse von 11 RCTs ergab, dass die Beatmung in Bauchlage das Sterberisiko bei Patienten mit schwerem ARDS oder bei Patienten, die ausreichend lange in Bauchlage gelagert wurden, signifikant senkte. Darüber hinaus bestand bei Patienten, die in Bauchlage beatmet wurden, ein erhöhtes Risiko für Druckgeschwüre und schwerwiegende Atemwegsprobleme. Mora-Arteaga et al. identifizierten 7 RCTs und stellten fest, dass die Beatmung in Bauchlage das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit niedrigem Tidalvolumen, längerer Pronation, Beginn innerhalb der ersten 48 Stunden der Krankheitsentwicklung und schwerer Hypoxämie senken kann. Munshi et al. führten eine Meta-Analyse von 8 RCTs durch und stellten fest, dass die Bauchlagerung mit einem geringeren Sterberisiko bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS verbunden ist, die mindestens 12 Stunden täglich in Bauchlage beatmet wurden. Zu den Einschränkungen dieser Studien gehörte jedoch, dass mehrere andere Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse nicht berechnet oder Untergruppenanalysen für das Mortalitätsrisiko in Abhängigkeit von anderen Patientenmerkmalen nicht vorgelegt wurden. Daher wurde die vorliegende systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Bauch- gegenüber der Rückenlage bei ARDS-Patienten zu bewerten.
Die zusammenfassenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bauch- gegenüber der Rückenlage nicht mit dem Sterberisiko assoziiert war, obwohl diese Schlussfolgerung nicht stabil war und durch zwei spezifische Einzelstudien beeinflusst worden sein könnte. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Bauchlage im Vergleich zur Rückenlage mit einem geringeren Mortalitätsrisiko verbunden war, wenn das Durchschnittsalter der Patienten <60,0 Jahre betrug, der Anteil der männlichen Patienten <70,0 % betrug oder die Intervention als protektive Lungenbeatmung eingesetzt wurde. Mögliche Gründe hierfür waren: (1) die Bauchlage könnte das Risiko von Lungenverletzungen durch Stress und Dehnungskräfte verringern; (2) ein schweres ARDS ist mit einem erhöhten Risiko von Lungenverletzungen durch Scher- und Dehnungskräfte verbunden, da das Verhältnis zwischen gut belüftetem Lungengewebe und schlecht belüftetem oder nicht belüftetem Lungengewebe gering ist; (3) die Wirksamkeit der Behandlung ist bei jüngeren ARDS-Patienten größer als bei älteren ARDS-Patienten, was durch den unterschiedlichen Schweregrad der Erkrankung erklärt werden könnte, was sich auf die Prognose für Patienten mit ARDS auswirken könnte; (4) das Ergebnis von Subgruppenanalysen deutet darauf hin, dass die günstigen Auswirkungen auf die Sterblichkeit bei Frauen durch Lebensstilfaktoren und den Schweregrad der Erkrankung erklärt werden könnten, während dieses Ergebnis auf dem männlichen Anteil basiert und diese Analyse nur ein relatives Ergebnis liefert; und (5) die Anwendung der protektiven Lungenbeatmung war mit einem geringeren Lungenverletzungsrisiko durch Minimierung der Tidalvolumina und Optimierung des PEEP verbunden.
Die gepoolten Ergebnisse dieser Studie zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen Bauch- und Rückenlage für die Dauer der mechanischen Beatmung und die Verweildauer auf der Intensivstation. Diese Schlussfolgerungen sind nicht stabil und könnten sich durch den Ausschluss einzelner Studien ändern. Die von Taccone et al. durchgeführte Studie deutet darauf hin, dass die Überlebensdauer von Patienten, die in Bauchlage gelagert wurden, signifikant länger war als die von Patienten, die in Rückenlage gelagert wurden, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass die Protokolle der mechanischen Beatmung in den eingeschlossenen Studien unterschiedlich waren. Darüber hinaus korrelierten die Dauer der mechanischen Beatmung und der Aufenthalt auf der Intensivstation signifikant mit dem Schweregrad des ARDS, was die Prognose von Patienten mit ARDS beeinflussen könnte. Die Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien in Bezug auf die Dauer der mechanischen Beatmung könnte durch verschiedene Merkmale und den Krankheitsstatus der eingeschlossenen Patienten erklärt werden. Die unerwünschten Ereignisse wurden auch zwischen Bauch- und Rückenlage bei ARDS-Patienten zusammengefasst. Wir stellten fest, dass die Bauchlage mit einem höheren Risiko für Druckwerte, die Verlegung eines Thorakotomietubus und die Obstruktion eines Endotrachealtubus verbunden war. Allerdings basierten diese Ergebnisse auf einer kleineren Anzahl von eingeschlossenen Studien, und dieses Ergebnis muss durch eine groß angelegte RCT verifiziert werden.
Es sind mehrere Stärken dieser Studie hervorzuheben: (1) die Auswahl und die beeinflussenden Faktoren waren geringer, da diese Analyse auf RCTs basierte; (2) diese Studie nutzte eine große Stichprobe, und die Ergebnisse sind robuster als die einzelner Studien; und (3) es wurden stratifizierte Analysen auf der Grundlage von Patientenmerkmalen durchgeführt, was es uns ermöglicht, explorativere Ergebnisse zu erhalten. Es sind jedoch auch mehrere Einschränkungen zu beachten: (1) für mehrere Ergebnisse wurde eine erhebliche Heterogenität festgestellt, die in Subgruppenanalysen nicht interpretiert werden konnte; (2) die Analyse dieser Studie basierte auf veröffentlichten Artikeln, und unveröffentlichte Daten waren nicht verfügbar; und (3) die Hintergrundtherapien für ARDS-Patienten waren nicht bekannt, die auch die Prognose des ARDS beeinflussen.
5. Schlussfolgerung
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Bauchlage eine wichtige Rolle für das Sterberisiko spielen könnte, insbesondere bei Patienten <60,0 Jahre alt, Anteil männlich <70.0 % oder Interventionen mit protektiver Lungenbeatmung. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Bauch- und Rückenlage in Bezug auf die Dauer der mechanischen Beatmung und den Aufenthalt auf der Intensivstation. ARDS-Patienten, die in Bauchlage beatmet wurden, könnten ein erhöhtes Risiko für Druckscores, die Verlegung eines Thorakotomietubus und eine Obstruktion des Endotrachealtubus aufweisen. Diese Ergebnisse sollten durch weitere groß angelegte RCTs überprüft werden.
Datenverfügbarkeit
Die Daten, die zur Untermauerung der Ergebnisse dieser Studie verwendet wurden, sind im Artikel enthalten.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde durch das 2017 Guangdong Medical Research Fund Project (grant no. A2017567) und 2020 Natural Science Foundation of Guangdong Province (grant no.2020A1515010383).