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Klinische Studien

Begleitende Anwendung mit einem Östrogen bei postmenopausalen Frauen mit intakter Gebärmutter (für die Hormonersatztherapie).

Drei vom Unternehmen gesponserte Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Prometrium während einer Hormonersatztherapie zu untersuchen.
1. Bei der Studie Lorrain 1994 handelte es sich um eine offene, randomisierte, prospektive Parallelgruppenstudie an einem einzigen Zentrum, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Prometrium und Medroxyprogesteronacetat (MPA) bei Frauen in den Wechseljahren, die über einen Zeitraum von mindestens 13 Zyklen transdermales Östradiol erhielten, bewertet und verglichen wurden.
Diese klinische Studie war eine offene, randomisierte, prospektive Parallelgruppenstudie an einem einzigen Zentrum. Postmenopausale Frauen wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Prometrium 200 mg/Tag (zwei 100-mg-Tabletten zur Schlafenszeit) oder MPA (Provera) 10 mg/Tag (eine 10-mg-Tablette zur Schlafenszeit) zugeteilt. Prometrium oder MPA wurden von Tag 14 bis Tag 25 eingenommen. Alle Frauen erhielten Pflaster mit 17-β-Estradiol 0,05 mg/Tag, die zweimal wöchentlich von Tag 1 bis Tag 25 aufgeklebt wurden.
Die Wirksamkeit wurde anhand der Blutungsmuster gemessen. Insgesamt 40 Frauen wurden randomisiert, um Prometrium (n = 20) oder MPA (n = 20) zu erhalten. Die Häufigkeit amenorrhoischer Zyklen war bei den mit Prometrium behandelten Frauen höher (42/215 Zyklen, 19,5 %) als bei MPA (6/178, 3,4 %). Die Häufigkeit von Durchbruchblutungen war bei den mit Prometrium behandelten Frauen ähnlich (7/222, 3,2 %) wie bei den mit MPA behandelten Frauen (8/181, 4,4 %).
Die Menstruation trat bei den mit Prometrium behandelten Frauen früher ein, war weniger häufig und von kürzerer Dauer als bei den mit MPA behandelten Frauen (siehe Tabelle 2).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Verwendung von Prometrium (Progesteron) für die postmenopausale Hormonersatztherapie zu wünschenswerteren Blutungsmustern führte als MPA.
2. Studie Moyer 1987 war eine fünfjährige, offene, nicht kontrollierte Beobachtungsstudie an einem einzigen Zentrum, in der die endometriale Situation von Patientinnen untersucht wurde, die mindestens fünf Jahre lang regelmäßig Kombinationen aus Oestrogel (E2) und Prometrium (P) angewendet hatten. Das primäre Ergebnis dieser Studie war die Histologie des Endometriums als Reaktion auf die HRT-Behandlung.
Es handelte sich um eine fünfjährige, offene, nicht kontrollierte Beobachtungsstudie an einem einzigen Zentrum. Die Frauen erhielten eine Kombination aus perkutanem Östrogen (Östrogel) in einer Dosierung von entweder 1,5 mg/Tag oder 3 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 ihres Zyklus und oralen Prometrium-Kapseln in einer Dosierung von entweder 200 mg/Tag oder 300 mg/Tag an den Tagen 8 bis 21 ihres Zyklus über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren. Zu Beginn wurde den Frauen Oestrogel 1,5 mg/Tag plus Prometrium 200 mg/Tag verabreicht. Die Dosis von Oestrogel wurde auf 3,0 mg/Tag erhöht, wenn innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung keine optimale Verbesserung der klinischen Menopausesymptome erreicht wurde. Die Dosis von Prometrium wurde auf 300 mg/Tag erhöht, wenn in den ersten sechs Monaten der Behandlung keine zyklische Entzugsblutung auftrat und die Frauen eine zyklische Entzugsblutung bevorzugten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Oestrogel und Prometrium zu günstigen Blutungsmustern führten, wobei höhere Dosen von Oestrogel und Prometrium zu einer höheren Inzidenz zyklischer Blutungen führten.
3. Bei der Studie Christiansen 1985 handelte es sich um eine randomisierte Parallelgruppenstudie an einem einzigen Zentrum, die zunächst doppelblind (1. Jahr) und dann einfachblind (2. Jahr) die Wirksamkeit und Sicherheit von perkutanem Östradiol im Vergleich zu Placebo und Kalzium zur Prophylaxe von Symptomen bei Frauen in der frühen Postmenopause verglich und bewertete.
Für die Östradiol-Creme (Östrogel 60 mg Östradiol pro 100 g Gel) wurden 5 g topisch an den Tagen 1 bis 24 des Zyklus der Frau aufgetragen. Das Östradiol-Gel, die Ca2+-Tablette und die entsprechenden Placebos wurden doppelblind verabreicht.
Im zweiten Jahr der Studie wurde das Behandlungsschema für die Gruppen I und II um Progesteron (Prometrium 100 mg orale Kapseln) erweitert. Die Frauen wurden angewiesen, an den Tagen 13 bis 24 ihres Zyklus zwei Kapseln Prometrium 100 mg vor dem Schlafengehen einzunehmen. Bei den teilnehmenden Frauen handelte es sich um gesunde Frauen im Alter von 45 bis 54 Jahren, die in den vorangegangenen 6 Monaten bis 3 Jahren spontan in die Wechseljahre gekommen waren.
Die primären Messgrößen waren die Bewertung der Wechseljahrsbeschwerden anhand des Kupperman-Index.
Der Kupperman-Index basiert auf 11 Symptomen der Wechseljahre: Hitzewallungen, Parästhesien, Schlaflosigkeit, Nervosität, Melancholie, Schwindel, Müdigkeit, Arthralgien/Myalgien, Kopfschmerzen, Herzklopfen und Ameisenlaufen. Bei der Berechnung dieses Index werden einige der Symptome gewichtet: Hitzewallungen (x4), Parästhesien (x2), Schlaflosigkeit (x2) und Nervosität (x2). Die maximale Punktzahl betrug 51, und der Schweregrad der Symptome wurde auf einer Skala von 0 (keine) bis 3 (schwer) bewertet.
Insgesamt war der mittlere prozentuale Rückgang des Kupperman-Scores gegenüber dem Ausgangswert in den Gruppen I und II am größten (siehe Tabelle 3). Nach 3 Monaten Behandlung gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf den mittleren prozentualen Rückgang gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl Gruppe I als auch Gruppe II hatten signifikant größere Verbesserungen ihrer Werte im Vergleich zu den Gruppen III und IV (P = 0,0033). Auch nach 18 Monaten wurden bei den Gruppen I und II im Vergleich zu den Gruppen III und IV signifikant größere Verbesserungen festgestellt (P = 0,0377). Es gab jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen nach 6, 9, 12, 15, 21 oder 24 Monaten. Die Hinzufügung von Progesteron zum Behandlungsschema in den Gruppen I und II nach 12 Monaten schien keine signifikanten Auswirkungen auf die Wechseljahresbeschwerden zu haben.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass perkutanes Östrogel bei der Prophylaxe von Wechseljahresbeschwerden wirksam und sicher ist. Die Zugabe von Kalzium oder Progesteron hat keinen nennenswerten Einfluss auf diese Symptome.
Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse lieferten starke Belege für die Verwendung von oralem Progesteron in Kombination mit Östrogen für die HRT bei postmenopausalen Frauen mit intakter Gebärmutter. Diese Ergebnisse stützten sich in erster Linie auf die vom Unternehmen gesponserten Zulassungsstudien, die günstige Blutungsmuster mit Prometrium zeigten, sowie auf einen Cochrane-Review und eine Meta-Analyse von Daten aus placebokontrollierten RCTs1, die als qualitativ hochwertig eingestuft wurden. Die Ergebnisse der Meta-Analyse von 6 placebokontrollierten RCTs zeigten eine signifikante Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrads von Hitzewallungen bei perimenopausalen oder postmenopausalen Frauen, die mindestens 3 Monate lang orale Östrogene in Kombination mit Gestagenen erhielten, im Vergleich zu Placebo. In den jüngsten Leitlinien der British Menopause Society2 wird empfohlen, dass transdermale Präparate bei Frauen mit hohem Risiko, die eine HRT benötigen, eingesetzt werden sollten, und dass mikronisiertes Progesteron oder Dydrogesteron geeignete Optionen sind, wenn ein Gestagen erforderlich ist. Insgesamt besteht das Ziel darin, die Hormone so weit wie möglich auf ein physiologisches Niveau zu bringen.
Die Erkenntnisse aus nationalen Leitlinien aus Australien3, Kanada4 und den USA5 sowie aus internationalen Leitlinien6 deuten darauf hin, dass eine HRT die wirksamste Behandlung zur Kontrolle des Menstruationszyklus und zur Verringerung vasomotorischer Symptome, einschließlich Hitzewallungen und nächtlicher Schweißausbrüche, bei postmenopausalen Frauen mit intakter Gebärmutter ist.

Menstruationsunregelmäßigkeiten aufgrund von Ovulationsstörungen oder Anovulation.

Die Studie Simon 1988 war eine einzentrige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Prometrium 200 und 300 mg mit Placebo bei der Auslösung von Entzugsblutungen bei nichtmenopausalen Patientinnen mit sekundärer Amenorrhoe untersucht wurde.
Ziel dieser klinischen Studie war es, die Wirksamkeit von Prometrium mit Placebo bei der Auslösung von Entzugsblutungen bei Frauen mit sekundärer Amenorrhoe zu vergleichen.
Der primäre Endpunkt war die Auslösung von Entzugsblutungen. Als Entzugsblutung wurde jede Blutung oder jeder blutige Ausfluss aus der Vagina während des Entzugsintervalls definiert. Das Entzugsintervall wurde definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis einschließlich 1 Woche nach der letzten Dosis. Die Anzahl der Tage bis zum Auftreten der Blutung wurde durch Berechnung der Anzahl der Tage zwischen der ersten Medikamentendosis und dem Einsetzen der Entzugsblutung ermittelt. Der Prozentsatz der Frauen, bei denen eine Entzugsblutung auftrat, betrug in den drei Gruppen 53 % (10/19) in der Prometrium 200 mg-Gruppe, 90 % (18/20) in der Prometrium 300 mg-Gruppe und 24 % (5/21) in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 4). Die Unterschiede zwischen der Prometrium-300-mg-Gruppe und der Prometrium-200-mg-Gruppe sowie zwischen der Prometrium-300-mg-Gruppe und Placebo waren beide statistisch signifikant. Der Unterschied zwischen der Prometrium-200-mg-Gruppe und Placebo war statistisch nicht signifikant. Wurde die Analyse jedoch auf alle Frauen ausgeweitet, die innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Blutung hatten, ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Prometrium 200 mg-Gruppe und Placebo.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl Prometrium 200 mg als auch 300 mg bei der Einleitung von Entzugsblutungen bei Frauen mit sekundärer Amenorrhoe wirksam waren.
Bei der systematischen Suche wurde eine Literaturstudie (eine systematische Übersichtsarbeit von Cochrane) gefunden. Die Ergebnisse dieser 2012 veröffentlichten systematischen Überprüfung der Literatur weisen darauf hin, dass derzeit keine qualitativ hochwertigen Belege für diese Indikation vorliegen und dass weitere Forschung erforderlich ist, um die Rolle von Progesteron bei der Behandlung von Menstruationsunregelmäßigkeiten zu ermitteln. Es liegen keine RCTs vor, die eindeutige Beweise für eine positive Wirkung von Progesteron bei der Behandlung von Menstruationsunregelmäßigkeiten liefern, die in erster Linie auf Ovulationsstörungen und Anovulation zurückzuführen sind. Anekdotische Informationen und begrenzte klinische Daten deuten jedoch darauf hin, dass Progesteron bei der Behandlung von Menstruationsunregelmäßigkeiten eine positive Wirkung hat. Gestagene, darunter Prometrium, werden allein oder in Kombination mit Östrogenen häufig eingesetzt und sind in vielen Ländern für diese Indikation zugelassen. Das Schema, die Dosis und die Art des verwendeten Gestagens sind sehr unterschiedlich, und es gibt kaum einen Konsens über den optimalen Behandlungsansatz. Die unzureichende Datenlage schließt eine Behandlung nicht aus, wenn nach dem Urteil des Arztes Progesteron allein oder in Kombination mit Östrogen zur Kontrolle der Symptome beitragen könnte.