Neu entstehende Funktionen von aus der Macula Densa stammenden Prostanoiden

Siehe zugehöriger Artikel, S. 1047-1054

Macula-Densa-Zellen (MD) sind Hauptzellen in der Niere, die wichtige sensorische und regulatorische Funktionen bei der Aufrechterhaltung der Körperflüssigkeit, der Elektrolythomöostase und des Blutdrucks erfüllen. MD-Zellen sind strategisch im distalen Nephron am Eingang des Glomerulus als tubuläre Komponente des juxtaglomerulären Apparats (JGA) positioniert, einer wichtigen anatomischen Stelle der Niere, die die renale Hämodynamik, die glomeruläre Filtration und die Reninfreisetzung (Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems) steuert. Trotz ihrer Bedeutung sind die MD-Zellen ein geheimnisvoller Zelltyp der Niere, vor allem weil ihre geringe Anzahl (nur ≈20 Zellen pro Nephron) und ihre relative Unzugänglichkeit ihre Untersuchung erschweren. Daher beschränkt sich unser Wissen über die MD auf die traditionellen Funktionen dieser Zellen: die Wahrnehmung von Schwankungen in der Mikroumgebung der distalen Tubulusflüssigkeit (tubuläres Salz, Metaboliten und Fluss) und die Erzeugung und Freisetzung parakriner Mediatoren für den tubulovaskulären Cross Talk, der die Vasokonstriktion der afferenten Arteriole (tubuloglomeruläres Feedback) und die Reninsekretion steuert.14 Die tubuläre Salzsensitivität der MD beinhaltet den apikalen NaCl-Transport über den Furosemid-sensitiven Na:2Cl:K-Kotransporter (NKCC2), der der primäre NaCl-Eintrittsmechanismus in diesen Zellen ist. Ein klassisches Merkmal der MD-vermittelten Reninfreisetzung ist die effektive Stimulation durch Furosemid oder andere Schleifendiuretika.1,2 Zu den nachgeschalteten Elementen der MD-vermittelten Reninfreisetzung gehören die durch niedriges Tubulussalz induzierte und NKCC2-vermittelte Aktivierung von p38, extrazellulär regulierter Kinase 1/2, mitogen-aktivierten Proteinkinasen, Cyclooxygenase-2 (COX-2), mikrosomaler Prostaglandin-E-Synthase sowie die Synthese und Freisetzung von Prostaglandin E2 (PGE2) durch diese Zellen.5 PGE2 ist der klassische parakrine Mediator der MD-vermittelten Reninfreisetzung und wirkt hauptsächlich auf den EP4-Rezeptor-Subtyp der PGE2-Rezeptoren auf juxtaglomerulären Reninzellen (Abbildung).2

Die wichtigste und unmittelbare MD-Partnerzelle in der JGA, die Renin-produzierende juxtaglomeruläre Zelle, hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten. Eine Vielzahl von Stressreizen, die die Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase des Körpers bedrohen, erhöhen das zirkulierende Renin und aktivieren das Renin-Angiotensin-System, eine der ersten Linien der systemischen Abwehrmechanismen, indem sie die Zahl der Renin-exprimierenden und freisetzenden juxtaglomerulären Zellen im terminalen Teil der afferenten Arteriole (JGA) erhöhen. Nach dem vorherrschenden Paradigma der Nierenphysiologie beinhaltet die Rekrutierung juxtaglomerulärer Zellen die Dedifferenzierung und Reexpression von Renin in den glatten Gefäßmuskelzellen der afferenten Arteriole, die der Reninzelllinie angehören.6,7 Dieses klassische Paradigma der juxtaglomerulären Zellrekrutierung wurde jedoch kürzlich durch den Nachweis in Frage gestellt, dass CD44+ mesenchymale stammzellähnliche Zellen in der adulten Niere existieren, die in den juxtaglomerulären Bereich rekrutiert werden und sich als Reaktion auf den Verlust von Körperflüssigkeit und Salz zu Renin-Zellen differenzieren.8 Eine andere Studie zeigte, dass Zellen der Reninlinie Vorläufer von Podozyten und parietalen Epithelzellen bei glomerulären Erkrankungen sind und die glomeruläre Regeneration verbessern können.9 Diese Studien eröffneten eine neue Ära in der Reninzellforschung und stellten neue Verbindungen zwischen renalen Stamm-/Vorläuferzellen, Nierenphysiologie und Nierenerkrankungen her, an denen die Reninzelle beteiligt ist. Eine der vielen spannenden Fragen, die sich aus diesen Studien ergeben, lautet: Was steuert die Rekrutierung von Nierenstammzellen in die JGA?

In dieser Ausgabe berichten Yang et al10 über ihre neue Studie, die sich mit dieser Frage beschäftigt. Als logische Erweiterung ihrer oben erwähnten Arbeit (über die Rekrutierung von CD44+ Mesenchymzellen in die JGA8) stellte dieselbe Forschergruppe die Hypothese auf, dass chronischer Natriummangel die Aktivierung, Migration und Differenzierung von CD44+ Nierenzellen in juxtaglomeruläre Renin-Zellen durch PGE2 aus der MD stimuliert. Zunächst wendeten sie einen In-vitro-Ansatz an und kokultivierten isolierte CD44+-Zellen mit einer MD-Zelllinie. Die Senkung des NaCl-Gehalts des Kulturmediums induzierte die PGE2-Produktion durch MD-Zellen und die Migration von CD44+-Zellen, deren Wirkung durch die pharmakologische Blockade des COX-2- oder EP4-Rezeptors gehemmt wurde.10 Auch die Zugabe von PGE2 zu CD44+-Zellen erhöhte die Zellmigration und induzierte die Reninexpression über den EP4-Rezeptor.10 Zweitens verwendeten die Forscher ein experimentelles In-vivo-Modell und stellten fest, dass die Rekrutierung von CD44+-Zellen aus der Niere in die JGA, die durch eine Natriumrestriktion in der Nahrung und eine Furosemid-Behandlung aktiviert wurde, bei Wildtyp-Mäusen durch eine Behandlung mit dem COX-2-Inhibitor Rofecoxib und durch einen EP4-Rezeptormangel abgeschwächt wurde.10 Insgesamt bietet diese Studie neue Einblicke in den physiologisch und pathologisch wichtigen Mechanismus der juxtaglomerulären Zellrekrutierung und identifiziert neue Schlüsselakteure in diesem Prozess: MD-Kontrolle einer PGE2/EP4-Signalachse und renale CD44+ mesenchymale stammzellähnliche Zellen als Effektoren. Obwohl die In-vitro-Zelldaten stark auf die Rolle der MD-Zellen hindeuten, wurden die Spezifität der MD-Zellen und der Ursprung von PGE2 in den vorliegenden In-vivo-Studien nicht eindeutig nachgewiesen. Zukünftige Experimente müssen die Rolle der aus den MD-Zellen stammenden Prostanoide und wahrscheinlich anderer Faktoren bei der durch Nierenstammzellen vermittelten juxtaglomerulären Zellrekrutierung in vivo weiter klären. Unabhängig davon werden die vorliegenden Ergebnisse von Yang et al.10 die Nierenphysiologie und die Nierenstammzellen erheblich voranbringen.

Da die Bedeutung des aus der MD stammenden PGE2 für die Reninausschüttung bekannt ist, liegt es nahe, dass die MD über die PGE2/EP4-Signalübertragung an Nierenstammzellen auch die Rekrutierung juxtaglomerulärer Zellen steuert. Die strategische anatomische Lokalisierung der kleinen MD-Zellplaque am Gefäßeingang des Glomerulus und die MD-spezifische Expression von COX-2 und mikrosomaler Prostaglandin-E-Synthase, die eine punktuelle PGE2-Quelle darstellt, stehen im Einklang mit der Entwicklung eines PGE2-Dosisgradienten in der Nierenrinde, der die Migration von Nierenstammzellen in Richtung des JGA-Epizentrums aktiviert und lenkt. Die Ergebnisse mehrerer früherer Studien stützen diese neue Funktion der aus der MD stammenden Prostanoide, die auf die Stammzellen wirken. So ist beispielsweise die parakrine Wirkung von PGE2 über den EP4-Rezeptor auf die Zielzelle ein gut etablierter Mechanismus für die Wanderung von Stamm- und Vorläuferzellen in vielen Geweben.11 Außerdem sind COX-2 und seine Produkte als wichtige Faktoren in der embryonalen Nephrogenese bekannt. Es wurde gezeigt, dass partieller genetischer Knockout oder chemische Hemmstoffe von COX-2 die Glomerulogenese hemmen.12 Es ist zu erwarten, dass zukünftige Studien mehr Licht auf diese neu entstehenden Funktionen der mysteriösen MD-Zellen werfen werden.

Fußnoten