Norvasc

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Amlodipin ist ein Dihydropyridin-Kalziumantagonist (Kalziumionenantagonist oder Slow-Channel-Blocker), der den Transmembran-Einstrom von Kalziumionen in die glatte Gefäßmuskulatur und den Herzmuskel hemmt. Experimentelle Daten legen nahe, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur hängen von der Bewegung extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle ab. Amlodipin hemmt selektiv den Kalziumioneneinstrom durch die Zellmembranen, wobei die Wirkung auf Zellen der glatten Gefäßmuskulatur stärker ist als auf Herzmuskelzellen. Negative inotrope Wirkungen können in vitro nachgewiesen werden, doch wurden solche Wirkungen bei intakten Tieren in therapeutischen Dosen nicht beobachtet. Die Kalziumkonzentration im Serum wird durch Amlodipin nicht beeinflusst. Innerhalb des physiologischen pH-Bereichs ist Amlodipin eine ionisierte Verbindung (pKa=8,6), und seine kinetische Interaktion mit dem Kalziumkanalrezeptor ist durch eine allmähliche Assoziations- und Dissoziationsrate mit der Rezeptorbindungsstelle gekennzeichnet, was zu einem allmählichen Wirkungseintritt führt.

Amlodipin ist ein peripherer arterieller Vasodilatator, der direkt auf die glatte Gefäßmuskulatur wirkt, um eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und eine Senkung des Blutdrucks zu verursachen.

Die genauen Mechanismen, durch die Amlodipin die Angina pectoris lindert, sind noch nicht vollständig geklärt, aber man nimmt an, dass sie die folgenden umfassen:

Angina pectoris unter Belastung

Bei Patienten mit Angina pectoris unter Belastung verringert NORVASC den gesamten peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeitet, und senkt das Druckprodukt der Herzfrequenz und damit den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jeder Belastung.

Vasospastische Angina

NORVASC blockiert nachweislich die Verengung und stellt den Blutfluss in den Koronararterien und Arteriolen als Reaktion auf Kalzium, Kalium-Epinephrin, Serotonin und Thromboxan-A2-Analoga in experimentellen Tiermodellen und in menschlichen Koronargefäßen in vitro wieder her. Diese Hemmung des Koronarspasmus ist für die Wirksamkeit von NORVASC bei vasospastischer (Prinzmetal- oder varianter) Angina verantwortlich.

Pharmakodynamik

Hämodynamik

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt NORVASC eine Vasodilatation, die zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Verabreichung nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder der Plasmakatecholaminspiegel einher. Obwohl die akute intravenöse Verabreichung von Amlodipin in hämodynamischen Studien bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris den arteriellen Blutdruck senkt und die Herzfrequenz erhöht, führte die chronische orale Verabreichung von Amlodipin in klinischen Studien bei normotensiven Patienten mit Angina pectoris nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks.

Bei chronischer einmal täglicher oraler Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirkung für mindestens 24 Stunden erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung durch NORVASC korreliert auch mit der Höhe des Blutdruckanstiegs vor der Behandlung; so zeigten Personen mit mäßigem Bluthochdruck (diastolischer Druck 105-114 mmHg) eine etwa 50 % stärkere Reaktion als Patienten mit leichtem Bluthochdruck (diastolischer Druck 90-104 mmHg). Bei normotensiven Probanden kam es zu keiner klinisch signifikanten Veränderung des Blutdrucks (+1/-2 mmHg).

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von NORVASC zu einer Verringerung des renalen Gefäßwiderstands und zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Veränderung der Filtrationsfraktion oder der Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und unter Belastung (oder Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit NORVASC behandelt wurden, im Allgemeinen einen geringen Anstieg des Herzindexes ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären diastolischen Enddruck oder das Volumen gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde NORVASC nicht mit einer negativ inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, wenn es im therapeutischen Dosisbereich an intakte Tiere und Menschen verabreicht wurde, selbst wenn es beim Menschen zusammen mit Betablockern verabreicht wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden jedoch bei normalen oder gut kompensierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen beobachtet, die signifikante negativ inotrope Wirkungen haben.

Elektrophysiologische Wirkungen

NORVASC verändert weder die Funktion des Sinusknotens noch die atrioventrikuläre Erregungsleitung bei intakten Tieren oder Menschen. Bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris führte die intravenöse Verabreichung von 10 mg nicht zu einer signifikanten Veränderung der A-H- und H-V-Überleitung und der Erholungszeit des Sinusknotens nach der Stimulation. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten erzielt, die NORVASC und gleichzeitig Betablocker erhielten. In klinischen Studien, in denen NORVASC in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet. In klinischen Studien mit Angina-Patienten allein veränderte die NORVASC-Therapie weder die elektrokardiographischen Intervalle noch führte sie zu höheren Graden von AV-Blöcken.

Arzneimittelinteraktionen

Sildenafil

Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination angewendet wurden, übte jeder Wirkstoff unabhängig seine eigene blutdrucksenkende Wirkung aus.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von NORVASC führt die Absorption zu Spitzenplasmakonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde auf 64 bis 90 % geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von NORVASC wird durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln nicht verändert.

Amlodipin wird über den hepatischen Metabolismus weitgehend (zu etwa 90 %) in inaktive Metaboliten umgewandelt, wobei 10 % der Ausgangssubstanz und 60 % der Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden werden. Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass etwa 93 % des zirkulierenden Arzneimittels bei Bluthochdruckpatienten an Plasmaproteine gebunden sind. Die Elimination aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30-50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 Tagen täglicher Einnahme erreicht.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch Nierenfunktionsstörungen nicht wesentlich beeinflusst. Patienten mit Niereninsuffizienz können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.

Ältere Patienten und Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verringerte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden Anstieg der AUC von etwa 40-60 %, und es kann eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich sein. Ein ähnlicher Anstieg der AUC wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz beobachtet.

Arzneimittelinteraktionen

In-vitro-Daten zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die menschliche Plasmaproteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Warfarin und Indomethacin hat.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Magnesium- und Aluminiumhydroxid-Antazida, Sildenafil und Grapefruitsaft hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amlodipin.

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung einer Tagesdosis von 180 mg Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren hypertensiven Patienten führte zu einer 60%igen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Die gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin bei gesunden Freiwilligen veränderte die systemische Exposition von Amlodipin nicht signifikant. Starke Inhibitoren von CYP3A (z. B., Itraconazol, Clarithromycin) können jedoch die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker erhöhen.

Auswirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Amlodipin ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und kann die Exposition gegenüber CYP3A-Substraten erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Atorvastatin, Digoxin, Ethanol und die Warfarin-Prothrombin-Reaktionszeit.

Simvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77%igen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein.

Cyclosporin

Eine prospektive Studie an Nierentransplantationspatienten (N=11) zeigte einen durchschnittlichen Anstieg der Cyclosporin-Trogspiegel um 40% bei gleichzeitiger Behandlung mit Amlodipin.

Tacrolimus

Eine prospektive Studie an gesunden chinesischen Freiwilligen (N=9) mit CYP3A5-Expressoren zeigte eine 2,5- bis 4-fache Erhöhung der Tacrolimus-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin im Vergleich zu Tacrolimus allein. Dieser Befund wurde bei CYP3A5-Nichtexprimierern (N= 6) nicht beobachtet.

Bei einem Nierentransplantationspatienten (CYP3A5-Nichtexprimierer) wurde jedoch ein 3-facher Anstieg der Tacrolimus-Plasmaexposition bei Einleitung der Amlodipin-Behandlung zur Behandlung des Bluthochdrucks nach der Transplantation berichtet, was zu einer Reduzierung der Tacrolimus-Dosis führte. Unabhängig vom CYP3A5-Genotyp-Status kann die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit diesen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

Pädiatrische Patienten

Zweiundsechzig hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten Dosen von NORVASC zwischen 1,25 mg und 20 mg. Die gewichtsbereinigte Clearance und das Verteilungsvolumen waren mit den Werten bei Erwachsenen vergleichbar.

Klinische Studien

Wirkung bei Bluthochdruck

Erwachsene Patienten

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von NORVASC wurde in insgesamt 15 doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studien nachgewiesen, an denen 800 Patienten unter NORVASC und 538 unter Placebo teilnahmen. Die einmal tägliche Verabreichung von NORVASC führte zu einer statistisch signifikanten, placebokorrigierten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen 24 Stunden nach der Einnahme, im Durchschnitt um 12/6 mmHg im Stehen und 13/7 mmHg im Liegen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie. Die Blutdruckwirkung blieb über das 24-Stunden-Dosierungsintervall erhalten, wobei es kaum Unterschiede zwischen Spitzen- und Tiefstwerten gab. Bei Patienten, die bis zu 1 Jahr lang untersucht wurden, wurde keine Verträglichkeit nachgewiesen. Die drei parallelen Studien mit fester Dosierung und Dosis-Wirkungsbeziehung zeigten, dass die Senkung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs dosisabhängig war. Die Auswirkungen auf den diastolischen Druck waren bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Die Wirkung auf den systolischen Druck war bei älteren Patienten größer, was möglicherweise auf einen höheren systolischen Ausgangsdruck zurückzuführen ist. Die Wirkungen waren bei schwarzen und weißen Patienten ähnlich.

Pädiatrische Patienten

Zweihundertachtundsechzig hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden zunächst vier Wochen lang randomisiert mit NORVASC 2,5 oder 5 mg einmal täglich behandelt und dann erneut randomisiert mit der gleichen Dosis oder mit Placebo für weitere vier Wochen. Die Patienten, die 2,5 mg oder 5 mg erhielten, hatten nach 8 Wochen einen signifikant niedrigeren systolischen Blutdruck als die Patienten, die nach dem Zufallsprinzip auf Placebo gesetzt wurden. Das Ausmaß des Behandlungseffekts ist schwer zu interpretieren, liegt aber wahrscheinlich bei weniger als 5 mmHg systolisch bei der 5-mg-Dosis und 3,3 mmHg systolisch bei der 2,5-mg-Dosis. Unerwünschte Ereignisse waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Wirkungen bei chronisch stabiler Angina

Die Wirksamkeit von 5-10 mg/Tag NORVASC bei belastungsinduzierter Angina pectoris wurde in 8 placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien von bis zu 6 Wochen Dauer an 1038 Patienten (684 NORVASC, 354 Placebo) mit chronisch stabiler Angina pectoris untersucht. In 5 der 8 Studien wurde mit der 10-mg-Dosis eine signifikante Verlängerung der Belastungszeit (Fahrrad oder Laufband) festgestellt. Der Anstieg der symptombegrenzten Belastungszeit betrug bei NORVASC 10 mg durchschnittlich 12,8 % (63 Sekunden) und bei NORVASC 5 mg durchschnittlich 7,9 % (38 Sekunden). NORVASC 10 mg verlängerte in mehreren Studien auch die Zeit bis zu einer ST-Segmentabweichung von 1 mm und verringerte die Rate der Angina pectoris-Anfälle. Die anhaltende Wirksamkeit von NORVASC bei Angina pectoris-Patienten wurde auch bei langfristiger Verabreichung nachgewiesen. Bei Patienten mit Angina pectoris gab es keine klinisch signifikanten Senkungen des Blutdrucks (4/1 mmHg) oder Veränderungen der Herzfrequenz (+0,3 bpm).

Wirkungen bei vasospastischer Angina

In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie von 4 Wochen Dauer bei 50 Patienten verringerte die NORVASC-Therapie die Anfälle um etwa 4/Woche im Vergleich zu einer Placebo-Reduktion von etwa 1/Woche (p<0,01). Zwei von 23 NORVASC- und 7 von 27 Placebo-Patienten brachen die Studie wegen mangelnder klinischer Besserung ab.

Wirkungen bei dokumentierter koronarer Herzkrankheit

In der PREVENT-Studie wurden 825 Patienten mit angiografisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit nach dem Zufallsprinzip NORVASC (5-10 mg einmal täglich) oder Placebo zugeteilt und drei Jahre lang beobachtet. Obwohl die Studie keine Signifikanz in Bezug auf das primäre Ziel der Veränderung des koronaren Luminaldurchmessers, wie er durch quantitative Koronarangiographie ermittelt wurde, zeigte, deuten die Daten auf ein günstiges Ergebnis in Bezug auf weniger Krankenhausaufenthalte wegen Angina pectoris und Revaskularisierungsverfahren bei Patienten mit KHK hin.

CAMELOT nahm 1318 Patienten mit kürzlich angiographisch dokumentierter KHK, ohne linke Hauptkoronarerkrankung und ohne Herzinsuffizienz oder eine Ejektionsfraktion <40% auf. Die Patienten (76 % Männer, 89 % Weiße, 93 % aus US-amerikanischen Kliniken, 89 % mit Angina pectoris in der Vorgeschichte, 52 % ohne PCI, 4 % mit PCI und ohne Stent und 44 % mit Stent) wurden randomisiert und erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung, die Aspirin (89 %), Statine (83 %), Betablocker (83 %) und andere Medikamente umfasste, eine doppelblinde Behandlung mit NORVASC (5-10 mg einmal täglich) oder Placebo, Statine (83 %), Betablocker (74 %), Nitroglyzerin (50 %), Antikoagulanzien (40 %) und Diuretika (32 %), aber keine anderen Kalziumkanalblocker. Die durchschnittliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 19 Monate. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Krankenhausaufenthalt wegen Angina pectoris, koronare Revaskularisation, Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod, reanimierter Herzstillstand, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, Schlaganfall/TIA oder peripherer Gefäßerkrankung. Insgesamt traten 110 (16,6 %) bzw. 151 (23,1 %) Erstereignisse in der NORVASC- bzw. Placebogruppe auf, was einer Hazard Ratio von 0,691 (95 % CI: 0,540-0,884, p = 0,003) entspricht. Der primäre Endpunkt ist in Abbildung 1 unten zusammengefasst. Das Ergebnis dieser Studie ergab sich im Wesentlichen aus der Verhinderung von Krankenhausaufenthalten wegen Angina pectoris und der Vermeidung von Revaskularisierungsmaßnahmen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen in verschiedenen Untergruppen sind in Abbildung 2 dargestellt.

In einer im Rahmen von CAMELOT durchgeführten angiographischen Teilstudie (n=274) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Amlodipin und Placebo in Bezug auf die Veränderung des Atheromvolumens in der Koronararterie, die mittels intravaskulärem Ultraschall beurteilt wurde.

Abbildung 1 – Kaplan-Meier-Analyse der zusammengesetzten klinischen Ergebnisse für NORVASC gegenüber Placebo

Abbildung 2 – Auswirkungen auf den primären Endpunkt von NORVASC versus Placebo in den einzelnen Untergruppen

Die nachstehende Tabelle 1 fasst den signifikanten zusammengesetzten Endpunkt und die klinischen Ergebnisse aus den Zusammensetzungen des primären Endpunkts zusammen. Die anderen Komponenten des primären Endpunkts, einschließlich kardiovaskulärem Tod, wiederbelebtem Herzstillstand, Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, Schlaganfall/TIA oder peripherer Gefäßerkrankung, zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen NORVASC und Placebo.

Tabelle 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12-wöchigen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II/III mit Placebo verglichen, an denen insgesamt 697 Patienten teilnahmen. In diesen Studien gab es keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auf der Grundlage von Messungen der Belastungstoleranz, der NYHA-Klassifikation, der Symptome oder der linksventrikulären Ejektionsfraktion. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (Nachbeobachtung von mindestens 6 Monaten, Mittelwert 13.8 Monaten) placebokontrollierten Studie zu NORVASC 5-10 mg bei 1153 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III (n=931) oder IV (n=222), die stabile Dosen von Diuretika, Digoxin und ACE-Hemmern erhielten, hatte NORVASC keine Auswirkungen auf die Mortalität/Morbidität, NORVASC hatte keinen Einfluss auf den primären Endpunkt der Studie, d. h. den kombinierten Endpunkt aus Gesamtmortalität und kardialer Morbidität (definiert durch lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, akuten Myokardinfarkt oder Krankenhausaufenthalt wegen verschlimmerter Herzinsuffizienz), oder auf die NYHA-Klassifikation oder die Symptome der Herzinsuffizienz. Die kombinierte Gesamtmortalität und die kardialen Morbiditätsereignisse betrugen 222/571 (39 %) bei Patienten unter NORVASC und 246/583 (42 %) bei Patienten unter Placebo; die kardialen Morbiditätsereignisse machten etwa 25 % der Endpunkte der Studie aus.

In einer anderen Studie (PRAISE-2) wurden Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III (80 %) oder IV (20 %) ohne klinische Symptome oder objektive Hinweise auf eine ischämische Grunderkrankung, die stabile Dosen von ACE-Hemmern (99 %), Digitalis (99 %) und Diuretika (99 %) erhielten, randomisiert auf Placebo (n=827) oder NORVASC (n=827) gesetzt und im Durchschnitt 33 Monate lang beobachtet. Beim primären Endpunkt, der Gesamtmortalität, gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen NORVASC und Placebo (95 % Konfidenzintervall von 8 % Reduktion bis 29 % Anstieg bei NORVASC). Bei NORVASC gab es mehr Berichte über Lungenödeme.