PMC

Teratogenese durch Biotinmangel

Obwohl ein Biotinmangel, der schwerwiegend genug ist, um Haarausfall, Dermatitis oder Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems hervorzurufen, in der menschlichen Schwangerschaft nie berichtet wurde, geben mehrere Beobachtungen Anlass zur Sorge, dass ein geringfügiger Biotinmangel beim Menschen teratogen sein könnte (7). Diese Diskussion gibt einen Überblick über die aktuellen Kenntnisse und Befunde zum Biotinstatus während der menschlichen Schwangerschaft und versucht, mögliche Mechanismen der Teratogenese durch Biotinmangel in Beziehung zu setzen (Abb. 1).

Biotinmangel ist bei mehreren Tierarten in einem Grad des Mangels teratogen, der bei trächtigen Tieren keine physischen Befunde hervorruft, darunter Hühner, Puten und Mäuse (8). Biotinmangel verursacht Lippen- und Gaumenspalten und beeinträchtigt das Wachstum der langen Skelettknochen bei Mäusen. Ein schwacher plazentarer Biotintransport beim Menschen kann zu einem fötalen Biotinmangel führen. Studien aus unserem Labor und anderen (9,10) haben gezeigt, dass der Biotintransport durch die menschliche Plazenta langsam ist und keinen wesentlichen Gradienten zwischen Mutter und Kind erzeugt.

Eine verminderte Aktivität der biotinabhängigen Enzyme Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC)4 I und II und Propionyl-CoA-Carboxylase (PCC) kann zu Veränderungen des Lipidstoffwechsels führen und könnte theoretisch zu einer beeinträchtigten Synthese von PUFA und Prostaglandinen führen. Arachidonsäuremangel und Prostaglandinmangel sind teratogen. So wirken beispielsweise die teratogenen Wirkungen von Glukokortikoiden oder Phenytoin (Dilantin), die bei anfälligen Mäusestämmen (11,12) Gaumenspalten verursachen, zumindest teilweise über Arachidonsäuremangel und Prostaglandinmangel. Glukokortikoide und Phenytoin hemmen über ein Phospholipase-A2-inhibierendes Protein die durch Phospholipase A2 vermittelte Freisetzung von Arachidonsäure aus Membranphospholipiden (13). Dieser Mangel an Arachidonsäure führt zu einer mangelhaften Synthese von Prostaglandinprodukten im Cyclooxygenaseweg (z. B. Prostaglandin E2), die für das ordnungsgemäße Wachstum, die Anhebung und die Fusion der Gaumenplatte erforderlich sind. Arachidonsäure, die dem Mäusemuttertier subkutan verabreicht wird, reduziert die Inzidenz von Glukokortikoid- und Phenytoin-Teratogenese um die Hälfte. Eine ähnliche Verringerung der Teratogenese wird durch die Verabreichung von Arachidonsäure in der fötalen Kultur bewirkt (14). Darüber hinaus verursachen Cyclooxygenase-Inhibitoren (z.B. Indomethacin, Aspirin, Phenylbutazon) in hohen Dosen in der fetalen Kultur direkt Gaumenspalten; in niedrigeren Dosen kehren sie die verbessernden Effekte der Arachidonsäure um (15). Studien von Watkins et al. (16) haben gezeigt, dass die Skelettdefekte bei Küken mit Biotinmangel auf Störungen des (n-6)-Fettsäurestoffwechsels zurückzuführen sind, insbesondere auf eine Verringerung des metaphysären Prostaglandins E2. Die Auswirkungen auf die Fettsäurenzusammensetzung von Knochen und Knorpeln sind wahrscheinlich auch für Säugetiere im Allgemeinen und für den menschlichen Fötus im Besonderen von Bedeutung. Bei Säuglingen mit Biotinmangel (17) und Ratten mit Biotinmangel (18,19) wurden Anomalien in der Zusammensetzung und im Stoffwechsel der (n-6)-Fettsäuren festgestellt. Darüber hinaus verhinderte die Supplementierung von PUFA in einer an Ratten durchgeführten Studie zur Ernährungsinteraktion (20) fast vollständig die kutanen Manifestationen des Biotinmangels.

Auswirkungen auf die Genexpression könnten synergistisch oder anstelle der Auswirkungen auf die Carboxylaseaktivität wirken, um die teratogenen Auswirkungen des Biotinmangels zu vermitteln. Wie von Zempleni (21) berichtet, verringert Biotinmangel die Häufigkeit von K12-biotinyliertem Histon H4 (K12BioH4) und K9-biotinyliertem Histon H2A (K9BioH2A) in menschlichen und tierischen Retrotransposons. Eine verminderte Abundanz biotinylierter Histone an diesen Loci erhöht die Transkriptionsaktivität von Retrotransposons, die Produktion von Viruspartikeln und die Häufigkeit von Retrotranspositionen und Chromosomenanomalien. Er stellte die Hypothese auf, dass die genomische Instabilität bei Mäusen und Menschen mit Biotinmangel für fötale Missbildungen verantwortlich sein könnte.

Was auch immer die Mechanismen auf zellulärer und molekularer Ebene sein mögen, Zempleni und Mock (8) haben die eindeutigen Beweise, einschließlich der bahnbrechenden Beobachtungen von Watanabe, dafür überprüft, dass mütterlicher Biotinmangel bei Mäusen hochgradig teratogen ist, und zwar in einem Ausmaß, das bei der Mausmutter keine Anzeichen oder Symptome hervorruft.

In einer Studie unserer Gruppe an CD-1-Mäusen (22) wurde der Biotinstatus des Muttertiers durch die Fütterung von Futtermitteln mit unterschiedlichem Eiweißgehalt kontrolliert. Diese und andere hier beschriebene Tierstudien wurden einzeln vom Animal Care and Use Committee der University of Arkansas for Medical Sciences genehmigt.

Obwohl bei den Muttertieren keine offensichtlichen Anzeichen eines Mangels auftraten, nahm die Biotinausscheidung ab und die Ausscheidung von 3-Hydroxyisovaleriansäure (3HIA) zu, je höher die Eiweißkonzentration war; die Raten von Gaumenspalten und Gliedmaßenhypoplasien näherten sich bei einer Eiweißkonzentration von >5 % an 100 %. Es wurden die folgenden 3 Kontrollnahrungen verwendet: 1) ungereinigte Nagerdiät, 2) 0 % Eiklar und 3) eine 25 %ige Eiklar-Diät, die mit genügend Biotin ergänzt wurde, um alle Biotin-Bindungsstellen von Avidin zu besetzen und dennoch einen Überschuss an freiem Biotin zu liefern. Alle 3 Gruppen wiesen ähnlich niedrige Missbildungsraten auf (<3%).

Der fetale Biotinstatus korrelierte signifikant mit dem mütterlichen Biotinstatus, wie er anhand des hepatischen Biotins und der PCC-Aktivität beurteilt wurde; allerdings war die PCC-Aktivität bei mangelhaften Föten auf ∼20% der mangelhaften Mütter reduziert. In einer anschließenden Untersuchung des Mechanismus der verringerten Carboxylase-Aktivität bei Föten und Müttern (23) führte eine 5 %ige Eiklar-Diät zu der erwarteten hohen Inzidenz von Missbildungen, ohne dass bei den Müttern offensichtliche Anzeichen eines Mangels vorlagen. Bei mangelhaften Müttern waren die hepatischen Holocarboxylase-Häufigkeiten für hepatische ACC, Pyruvat-Carboxylase, PCC und β-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (MCC) nur halb so hoch wie bei ausreichenden Müttern; bei mangelhaften Föten lagen die hepatischen Holocarboxylase-Häufigkeiten bei <10 % der ausreichenden Föten. Bei ACC, PCC, MCC und Holocarboxylase-Synthetase unterschieden sich die mRNA-Häufigkeiten zwischen mangelhaften und ausreichenden Föten oder Müttern nicht. Die beobachtete Verringerung der biotinylierten Carboxylaseaktivität und -masse bei gleichzeitig normaler Genexpression für die Carboxylasen unterstützt einen Mechanismus, bei dem mütterlicher Biotinmangel zu einem Mangel an adäquatem Biotin für die Biotinylierung von Apocarboxylasen im Fötus führt, obwohl die Gene für die Apocarboxylasen und die Holocarboxylase-Synthetase normal exprimiert werden. Die relative Beibehaltung der mütterlichen Carboxylase-Aktivitäten deutet darauf hin, dass die begrenzte Menge an Biotin, die für die Biotinylierung von Proteinen zur Verfügung steht, in der Leber des Muttertieres sequestriert wird. Im Gegensatz zu seiner Fähigkeit, verschiedene andere Mikronährstoffe abzufangen, scheint der Mäusefötus ein ineffizienter Biotinparasit des Muttertiers zu sein.