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Das Gedächtnis ermöglicht es, Informationen zu speichern und nach Sekunden bis Jahren wieder abzurufen, und ist für das tägliche Leben unerlässlich. Diese Ausgabe von Current Biology wirft einen umfassenden Blick auf die Biologie des Gedächtnisses. Es gibt keine allgemeingültige Definition des Gedächtnisses, aber wir gehen davon aus, dass sich der Begriff auf dauerhafte Veränderungen in den Verhaltensmechanismen bezieht, die auf früheren Erfahrungen mit Umwelteinflüssen beruhen; der Schwerpunkt liegt hier auf spezifischen Plastizitätssystemen, Methoden, die Organismen entwickelt haben, um Informationen zu speichern, die zu einem späteren Zeitpunkt nützlich sein können. In der Praxis liegt ein Gedächtnis vor, wenn eine zum Zeitpunkt B beobachtete Leistung auf eine frühere Input-Erfahrung zum Zeitpunkt A zurückgeführt werden kann. Eine Gruppe von Personen erhält zum Zeitpunkt A einen Input X, während eine andere Gruppe keinen Input erhält (oder besser gesagt, einen nicht verwandten Input Y). Nach einer Verzögerung soll die Leistung zum Zeitpunkt B von der Erinnerung abhängen, wenn die Personen der ersten Gruppe eine andere Leistung erbringen als die der anderen Gruppe. Beachten Sie, dass andere mögliche Erklärungen für die Leistungsveränderung der ersten Gruppe, wie Verletzungen und Krankheiten, zunächst ausgeschlossen werden müssen, gegebenenfalls mit zusätzlichen Kontrollgruppen; außerdem bedeutet eine Verhaltensänderung in der ersten Gruppe nicht unbedingt, dass kein Lernen stattgefunden hat – die Versuchspersonen müssen nachweisen, dass sie sich mit dem Input X beschäftigen. (Eine der großen Herausforderungen der Wissenschaft besteht darin, die biologischen Mechanismen zu verstehen, die das Gedächtnis unterstützen.

Dieses Heft enthält einen umfassenden Überblick über die Biologie des Gedächtnisses. Es wird ein breites Spektrum von Phyla und Arten abgedeckt – von Bakterien (Escherichia coli) über Pflanzen (Arabidopsis) bis hin zu Tieren, einschließlich wirbelloser Tiere – Drosophila, Stinkkäfer, Wespen und Ameisen – und Wirbeltiere – Mäuse, Ratten, Affen und Menschen; von biologischen Analyseebenen – Genregulierung, Signaltransduktion, zelluläre/synaptische Veränderungen, Bildung neuronaler Netzwerke (biologisch und synthetisch) und Veränderungen regionaler Hirnaktivitäten; und der Verkörperung – Bakterien, die Veränderungen in ihrer biochemischen Umgebung kodieren, Pflanzen, die die jährlichen Unterschiede in der Länge der jahreszeitlichen Kälte- und Wärmeperioden aufzeichnen, der Aufbau synthetischer Gedächtnisschaltkreise, Anpassungen des Immunsystems, die eine verstärkte Reaktionsfähigkeit auf Antigene bei späterer Exposition ermöglichen, wodurch Krankheitserreger gezielt bekämpft werden, ohne den Rest des Körpers anzugreifen, und natürlich die Informationsspeicherung durch zentrale Nervensysteme. Darüber hinaus veranschaulicht das Thema die bemerkenswerte Konvergenz des Wissens über grundlegende kognitive Prozesse bei menschlichen und nichtmenschlichen Tieren, die in den letzten vier Jahrzehnten stattgefunden hat. Diese Konvergenz dürfte die Entwicklung von Tiermodellen des Gedächtnisses erleichtern, die zur Lösung grundlegender Rätsel der Biologie des Gedächtnisses beitragen können. Letztendlich ruht unsere Fähigkeit, das volle Potenzial solcher Tiermodelle zu nutzen, auf dem Felsen der Evolution, der Gewissheit, dass sich das Gehirn, mit Ausnahme des menschlichen Gehirns, ebenso wie unsere anderen Organe entwickelt hat.

Für Fortschritte beim Verständnis der Biologie des Gedächtnisses ist es hilfreich, zunächst einige grundlegende Unterscheidungen zu klären. Eine klassische Unterscheidung ist die zwischen Lernen und Leistung. Viele Faktoren können die Leistung in einem Test beeinflussen, darunter einige der gleichen Faktoren, die auch das Lernen beeinflussen. Eine gängige Lösung für dieses klassische Problem besteht darin, die Inputs zu einem frühen Zeitpunkt zu variieren und einen gemeinsamen Test zur Bewertung des Lernens zu verwenden. Durch die Verwendung des gemeinsamen Tests werden die Leistungsfaktoren gleichgesetzt, so dass man sicher sein kann, dass die Unterschiede in der Testleistung auf das Lernen zurückzuführen sind, das als Folge der unterschiedlichen Inputs stattgefunden hat. Eine weitere gängige Unterscheidung ist die zwischen Lernen und Gedächtnis. Lernen ist der Prozess der Aneignung neuer Informationen, während das Gedächtnis das Behalten bestimmter Informationen über einen längeren Zeitraum hinweg beinhaltet. Interessanterweise haben Stock und Zhang nachgewiesen, dass Lernen und Gedächtnis in Bakterien molekular getrennte Prozesse sind, obwohl diese Unterscheidung in zentralen Nervensystemen mechanistisch abgestuft zu sein scheint. Dies wirft die interessante Frage nach dem funktionellen Zweck auf, der der Evolution von abgestuften Lern- und Gedächtnisprozessen in Nervensystemen zugrunde liegt.

Gedächtnis gibt es in vielen Formen. Frühe Ansätze zur Erforschung des Gedächtnisses konzentrierten sich auf die Speicherung von Informationen, die sich auf feste Elemente bezogen. Das Lernen, dass Element X mit Element Y verbunden ist, stellt beispielsweise eine klassische Form des Lernens dar. Der klassische Ansatz ist nach wie vor von großem Interesse. Neuere Ansätze konzentrieren sich jedoch auf das item-spezifische Gedächtnis. So kann beispielsweise eine Reihe von Elementen nacheinander oder gleichzeitig präsentiert werden, gefolgt von einer Verzögerung und einer anschließenden Bewertung des Gedächtnisses für jedes Element in der Reihe.

Eine zentrale Frage in der Biologie des Gedächtnisses ist, inwieweit die zugrunde liegenden Mechanismen bei allen Arten gleich sind. Die Antwort auf diese Frage scheint zu sein, dass die grundlegenden molekularen und zellulären Mechanismen des Gedächtnisses in bemerkenswertem Maße während der Evolution erhalten geblieben sind. Ein faszinierendes Beispiel für eine solche Konservierung beschreiben Song et al. in ihrer Übersichtsarbeit über die Vernalisation, ein gedächtnisähnliches Phänomen, das bei Pflanzen beobachtet wird und bei dem eine Pflanze, die über längere Zeit Kälte ausgesetzt war, ihre Blüte beschleunigt, wenn sie anschließend warmen Bedingungen ausgesetzt ist, beispielsweise im Frühjahr. Die Vernalisation in der Pflanze Arabidopsis thaliana erfolgt über die Modulation der Expression des Blütenrepressor-Gens FLOWERING LOCUS C (FLC). Während einer Kälteperiode wird die Expression von FLC durch epigenetische Unterdrückung schrittweise herunterreguliert, und diese Unterdrückung bleibt bestehen, wenn die Pflanzen zu wärmeren Temperaturen zurückkehren. Interessanterweise akkumulieren sich bei längeren Kälteperioden die epigenetischen repressiven Veränderungen im FLC-Chromatin zunehmend, so dass die Blüte der Pflanzen während einer anschließenden Periode mit wärmeren Temperaturen beschleunigt wird, und diese Beschleunigung ist quantitativ proportional zur Akkumulation der epigenetischen Veränderungen. Song et al. weisen darauf hin, dass die spezifischen Mechanismen, die der Vernalisation bei Arabidopsis zugrunde liegen, Parallelen bei Drosophila und Säugetieren aufweisen, und spekulieren, dass die Akkumulation des epigenetischen Gedächtnisses eine allgemeine Rolle beim Gedächtnis spielen könnte. Angesichts der zunehmenden Anerkennung der Bedeutung epigenetischer Mechanismen bei der Gedächtnisbildung und -aufrechterhaltung bei Tieren ist dieser Gedanke wahrscheinlich zutreffend.

Ein weiteres auffälliges Beispiel für die Erhaltung von Gedächtnismechanismen ist die Allgegenwart von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren im gesamten Tierreich. Der wichtigste Kandidat für einen synaptischen Lern- und Gedächtnismechanismus bei Säugetieren ist die Langzeitpotenzierung (LTP), die durch die Aktivierung postsynaptischer NMDA-Rezeptoren vermittelt wird (siehe ). NMDA-Rezeptoren gibt es jedoch nicht nur bei Säugetieren; die Nervensysteme von Tieren wie Fadenwürmern, Schnecken, Fliegen und Fischen besitzen alle NMDA-Rezeptoren, und auch Nicht-Säugetiere zeigen NMDA-Rezeptor-abhängige Formen des Lernens und des Gedächtnisses.

Während alle Tiere eine gemeinsame Zellbiologie des Gedächtnisses zu haben scheinen, ist ungewiss, inwieweit die grundlegenden mnemonischen Prozesse, die dem Gedächtnis zugrunde liegen, bei den verschiedensten Arten gleich sind. Das Phänomen der Gedächtniskonsolidierung veranschaulicht diesen Punkt. Die Konsolidierung des Gedächtnisses im Gehirn von Säugetieren findet auf zwei Ebenen statt: auf der zellulären/synaptischen Ebene und auf der Systemebene. Die Mechanismen der Gedächtniskonsolidierung auf zellulärer/synaptischer Ebene sind recht gut bekannt; sie umfassen die Aktivierung verschiedener Proteinkinasen oder Proteinphosphatasen, die wiederum die Proteinsynthese und die Gentranskription oder -repression auslösen können. Die molekularen Produkte dieser Proteinsynthese und Gentranskription bzw. -repression vermitteln die Verstärkung und das Wachstum bzw. die Schwächung und das Zurückziehen von Synapsen; das Endergebnis ist die dauerhafte Veränderung der neuronalen Schaltkreise im Nervensystem eines Tieres, die das Gedächtnis ausmacht.

Die Mechanismen der Konsolidierung auf zellulärer/synaptischer Ebene scheinen bei Tieren universell zu sein; so ist beispielsweise die Aktivierung des Transkriptionsfaktors cyclic AMP response element binding protein (CREB) ein notwendiger Schritt bei der Konsolidierung vieler Formen des Gedächtnisses von Wirbeltieren und Wirbeltieren auf Zell-/Systemebene. Wie von Preston und Eichenbaum erörtert, beinhaltet die Konsolidierung einiger Erinnerungen im Säugetiergehirn jedoch zusätzlich einen zeitabhängigen Informationstransfer von einer Gehirnregion, dem Hippocampus, zu einer anderen, dem medialen präfrontalen Kortex. Der funktionelle Grund für diesen Informationstransfer ist unklar, ebenso wie die Frage, ob es sich um einen permanenten Transfer handelt, wie von einigen vorgeschlagen wird, oder ob stattdessen, wie Preston und Eichenbaum argumentieren, Erinnerungen permanent in beiden Regionen verbleiben können, wodurch die beiden Gedächtnisrepräsentationen unter bestimmten Umständen interagieren können. Der Zweck dieser Interaktion zwischen dem Hippocampus und dem medialen präfrontalen Kortex nach dem Lernen ist laut Preston und Eichenbaum die Bildung von Gedächtnis-„Schemata“, die dem Tier beispielsweise die Fähigkeit verleihen, Konflikte zwischen neuen Ereignissen und alten Erinnerungen zu lösen.

Ungeachtet dessen sind die Beweise für eine Konsolidierung auf Systemebene im Gedächtnis von Wirbeltieren derzeit spärlich (siehe jedoch ). Ein weiterer möglicher Unterschied zwischen den Gedächtnisprozessen von Wirbeltieren und Wirbellosen betrifft die Rolle des Schlafs bei der Gedächtniskonsolidierung. Wie von Abel und Kollegen beschrieben, ist der Schlaf für die Konsolidierung vieler Formen des Gedächtnisses bei Säugetieren entscheidend. Auffallend ist, dass elektrophysiologische Aufzeichnungen von einzelnen „Ortszellen“-Neuronen im Hippocampus von Ratten während einer räumlichen Lernerfahrung und während des Non-REM-Schlafs unmittelbar nach dem Lernen gezeigt haben, dass die Neuronen während des Lernens und des Schlafs ähnliche Feuermuster aufweisen. Dieser Befund hat zu der Vorstellung geführt, dass die durch das Lernen ausgelösten Aktivitätsmuster im Hippocampus während des Nicht-REM-Schlafs „wiedergegeben“ werden und dass diese Reaktivierung des Hippocampus eine Rolle bei der Gedächtniskonsolidierung spielt. (Die Wiederholung lernbezogener neuronaler Aktivität während des Schlafs wurde auch für das Gesangslernen bei Singvögeln berichtet). Ob ein ähnlicher Prozess bei wirbellosen Tieren stattfindet, ist nicht bekannt. Schlafähnliches Verhalten wurde bei wirbellosen Tieren, insbesondere bei Caenorhabditis elegans und Drosophila, beobachtet. Darüber hinaus wurde vor kurzem berichtet, dass der Schlaf für eine Form des Tagesgedächtnisses bei der Fliege entscheidend ist. Die Reaktivierung spezifischer Muster von lerninduzierter neuronaler Aktivität während des Schlafs ist jedoch bei Wirbellosen noch nicht dokumentiert worden. Auch die Beweise für das Vorhandensein eines Schlafzustandes bei einigen wirbellosen Tieren, die eindeutig zum Lernen fähig sind, wie z. B. Mollusken, sind nicht eindeutig.

Abgesehen von der intellektuellen Faszination ist die Frage, wie evolutionär konserviert die neuronalen Prozesse des Gedächtnisses sind, für Neurobiologen aus zwei weiteren wichtigen Gründen interessant, einem praktischen und einem ethischen. Neurobiologen neigen zu einer reduktionistischen Betrachtungsweise von Verhalten und Kognition. Wenn gezeigt werden kann, dass ein neurobiologisch einfacher, experimentell nachvollziehbarer Organismus wie C. elegans die gleiche Form des Gedächtnisses – z. B. Gewöhnung – aufweist wie ein Affe, würden die meisten Neurobiologen, die sich für diese Form des Gedächtnisses interessieren, wahrscheinlich mit dem einfacheren Tier arbeiten. (Einfachere Tiere sind in der Regel auch billiger, ein nicht unerheblicher Vorteil in Zeiten, in denen die außeruniversitären Forschungsgelder gekürzt werden.) Unter ethischen Gesichtspunkten ist es schwer zu rechtfertigen, dass man einem Affen oder einer Maus das Leben nimmt, wenn man für die Untersuchung eines bestimmten Gedächtnisphänomens beispielsweise eine Schnecke verwenden kann.

Viele Arten von Lernen und Gedächtnis höherer Ordnung können jedoch nur an Säugetieren untersucht werden, und in einigen Fällen vielleicht nur am Menschen. So kommen Collett et al. zu dem Schluss, dass Insekten keine kognitiven Karten verwenden, obwohl einige Insektenarten beeindruckende Leistungen bei der räumlichen Navigation erbringen. Im Gegensatz dazu zeigen Templer und Hampton auf, dass entscheidende Elemente des episodischen Gedächtnisses, des Gedächtnissystems, das einmalige persönliche Erfahrungen aus der Vergangenheit speichert, von Menschen und nicht-menschlichen Tieren wie Ratten und Affen gemeinsam genutzt werden. Die Entwicklung überzeugender Tiermodelle für das episodische Gedächtnis ist wertvoll; aus der Sicht eines experimentellen Neurobiologen ist der Mensch vielleicht das unattraktivste aller Versuchstiere, sowohl wegen der unübertroffenen Komplexität seines Gehirns als auch wegen der relativen Grobheit der experimentellen Werkzeuge, die für die Untersuchung des menschlichen Gehirns zur Verfügung stehen. (Trotz dieser erheblichen wissenschaftlichen Hindernisse stammen einige der wichtigsten intellektuellen Fortschritte beim Verständnis des Gedächtnisses (z. B. ) aus Studien an Menschen.)

Die Entwicklung valider Tiermodelle des Gedächtnisses ist wichtig, weil solche Modelle ein erhebliches Potenzial für die translationale Forschung zur Verbesserung der Ergebnisse haben, z. B. der Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, die im Alter und als Folge von Krankheiten auftreten. Zu einer Reihe von Amnesie-Syndromen beim Menschen gehören deutliche Defizite im episodischen Gedächtnis. Menschen mit der Alzheimer-Krankheit (AD) beispielsweise weisen tiefgreifende Beeinträchtigungen des episodischen Gedächtnisses auf. Mit der Zeit kommt es bei Alzheimer-Patienten unweigerlich zu einem tief greifenden Verlust der kognitiven Funktionen, bis hin zur Unfähigkeit, selbst enge Freunde und Familienangehörige zu erkennen. Neben der Alzheimer-Krankheit ist das episodische Gedächtnis auch bei einer Reihe von anderen Erkrankungen beeinträchtigt, z. B. bei Frontallappenläsionen, der Huntington-Krankheit, leichten kognitiven Störungen, normalem Altern, Schizophrenie und Schlaganfall. Die Auswirkungen von Gedächtnisstörungen auf die Gesellschaft sind erschütternd. Zusätzlich zu den enormen persönlichen und emotionalen Kosten, die solche Störungen verursachen, kosten sie die US-Wirtschaft jährlich etwa 200 Milliarden Dollar. Es wird erwartet, dass die finanziellen und gesellschaftlichen Folgen von Gedächtnisstörungen in dem Maße zunehmen werden, wie die Zahl der älteren Menschen steigt. Gegenwärtig sind etwa 5,4 Millionen Amerikaner an Alzheimer erkrankt, bis 2025 werden es schätzungsweise 6,7 Millionen und bis 2050 11-16 Millionen sein. Ein besseres Verständnis der Mechanismen des Gedächtnisses und der Gedächtnisstörungen könnte letztlich sowohl die ausufernden Gesundheitskosten als auch unnötiges Leiden bei Alzheimer verringern. Beachten Sie, dass selbst kleine Verbesserungen bei der Aufrechterhaltung der kognitiven Funktionen enorme Auswirkungen auf das Wohlbefinden, das soziale Engagement und die Produktivität haben können, indem sie die Kosten für die Gesundheitsversorgung und die Langzeitpflege senken.

Die meisten Forschungsarbeiten an Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit untersuchen nur allgemeine Aspekte des Lernens und des Gedächtnisses, so dass die translationale Relevanz für Beeinträchtigungen des episodischen Gedächtnisses bei Alzheimer ungewiss ist. Dies ist ein bedeutendes und weit verbreitetes Problem, da eine Vielzahl von Ansätzen zur Modellierung von Alzheimer in frühen Stadien der präklinischen Erprobung vielversprechend erschien, um dann in den nachfolgenden klinischen Studien zu versagen. So haben beispielsweise mindestens 20 Wirkstoffe in präklinischen Studien und klinischen Studien der Phase II vorläufige Hinweise auf Vorteile bei der Alzheimer-Krankheit erbracht, konnten jedoch in klinischen Studien der Phase III keinen anhaltenden Erfolg vorweisen, was bei 40-50 % der getesteten Wirkstoffe der Fall ist. Zu den jüngsten Beispielen gehören Arzneimittelkandidaten, die in klinischen Studien der Phase II (AZD-103, Bapineuzumab) und der Phase III (Atorvastatin, Phenserin, Rosiglitiazone, Tarenflurbil, Tramiprostat) wegen mangelnder Wirksamkeit gescheitert sind. Dieses Problem wird noch dadurch verschärft, dass erfolglose präklinische und klinische Versuche häufig nicht veröffentlicht werden. Es ist wichtig, dass unser Verständnis der molekularen Grundlagen der Alzheimer-Krankheit unsere Fähigkeit, die Arten der klinisch beobachteten kognitiven Beeinträchtigungen zu modellieren, bei weitem überholt hat. Die Fähigkeit, erfolgreich vom Tier auf den Menschen zu übertragen, wird durch die Entwicklung von Ansätzen verbessert, die die Modellierung der spezifischen Gedächtnisbeeinträchtigungen umfassen, die in klinischen Populationen beobachtet werden, anstatt allgemeine Gedächtnisbewertungen (z. B. räumliches Gedächtnis), die bei Alzheimer nicht spezifisch beeinträchtigt sind.

Neben den Beeinträchtigungen des Gedächtnisses aufgrund von molekularen Anomalien – wie den Amyloid-Plaques und neurofibrillären Knäueln der Alzheimer-Krankheit – und Hirnverletzungen leiden Menschen an Störungen, insbesondere an posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD) und Drogenabhängigkeit, die durch eine anormale Hyperaktivierung von gedächtnisbezogenen Prozessen verursacht werden. Zwei neuere Entwicklungen in unserem Verständnis der Mechanismen der Gedächtnisaufrechterhaltung sind besonders vielversprechend für die Behandlung von PTBS und anderen Störungen des überstimulierten Gedächtnisses. Die erste, die in der Fibel von Alberini und LeDoux beschrieben wird, ist die Erkenntnis, dass die Reaktivierung eines konsolidierten Gedächtnisses durch einen Reiz, der das Tier an die ursprüngliche Lernerfahrung erinnert (dies ist typischerweise der konditionierte Reiz in einem Paradigma der klassischen Konditionierung), eine neue Runde der Konsolidierung („Rekonsolidierung“) auslösen kann; die reaktivierungsinduzierte Rekonsolidierung eines Gedächtnisses hängt von vielen der gleichen Prozesse ab, insbesondere der Proteinsynthese, die für die ursprüngliche Konsolidierung des Gedächtnisses erforderlich sind. (Die Mechanismen der ursprünglichen Konsolidierung und der Rekonsolidierung unterscheiden sich jedoch in gewisser Hinsicht). Es gibt Hinweise darauf, dass Erinnerungen, die erfolgreich rekonsolidiert werden, gestärkt werden. Wird die Rekonsolidierung hingegen gestört (z. B. durch die Verabreichung eines Proteinsynthesehemmers an ein Tier kurz nach einem Erinnerungsreiz), wird die Erinnerung geschwächt oder ganz ausgelöscht.

Die konsolidierten Erinnerungen sind also nicht unveränderlich, wie bisher angenommen, sondern dynamisch und potenziell recht labil. Die Funktion der Rekonsolidierung scheint darin zu bestehen, flexibel auf eine sich ständig verändernde Umwelt reagieren zu können. Die Rekonsolidierung ermöglicht es einem Organismus, seine Erinnerungen zu aktualisieren und sie entweder zu verstärken oder zu schwächen, ohne dass er sich der ursprünglichen Lernsituation erneut aussetzen muss. Die jüngste Entdeckung (oder besser gesagt Wiederentdeckung) der Rekonsolidierung hat zu dem Versuch geführt, Rekonsolidierungsprozesse zur Behandlung von PTBS klinisch zu nutzen. Zwei Medikamente, die bei menschlichen Patienten in Rekonsolidierungsprotokollen eingesetzt wurden, um traumatische Erinnerungen abzuschwächen, sind Propranolol, ein β-adrenerger Rezeptorantagonist (Noradrenalin wurde bei Ratten in die Rekonsolidierung des Gedächtnisses einbezogen) und Rapamycin (oder Sirolimus), ein Inhibitor der Proteinsynthese. Leider hat sich keine der beiden pharmakologischen Interventionen als erfolgreich erwiesen, was vielleicht daran liegt, dass hochtraumatische Ereignisse beim Menschen Folgen haben können, die in Laborstudien an Ratten und Mäusen nicht nachgeahmt werden.

Ein zweiter wichtiger Fortschritt in unserem Wissen über die Aufrechterhaltung des Gedächtnisses, der in dieser Ausgabe nicht dargestellt wird, sind Hinweise darauf, dass eine konstitutiv aktive Isoform der Proteinkinase C (PKC), bekannt als PKMζ, eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gedächtnisses spielen kann. Die PKMζ-mRNA entsteht durch alternatives Spleißen des Gens für die atypische PKCζ; die PKMζ-mRNA wird dann zu den Dendriten transportiert, wo sie durch lernbezogene synaptische Stimulation, insbesondere durch Stimulation, die LTP auslöst, lokal übersetzt werden kann. Dem PKMζ-Protein fehlt eine regulatorische Domäne, so dass seine Aktivität normalerweise nicht gehemmt werden kann (daher seine Attraktivität als Molekül zur Aufrechterhaltung des Gedächtnisses); es gibt jedoch pharmakologische Inhibitoren von PKMζ. Viele Studien haben nun gezeigt, dass die Hemmung von PKMζ konsolidierte Erinnerungen sowie etablierte LTP zu löschen scheint. Allerdings sind nicht alle Formen von konsolidierten Erinnerungen für eine Störung durch die Hemmung von PKMζ empfänglich. Darüber hinaus wurde die Spezifität der Hemmstoffe, die zur Blockierung der PKMζ-Aktivität verwendet werden, kürzlich in Frage gestellt (erörtert in ). Schließlich gibt es derzeit keine Möglichkeit, die Präzision der gedächtnisschwächenden Wirkung von PKMζ zu gewährleisten; im Prinzip würden nicht-traumatische und traumatische Erinnerungen durch die Hemmung der PKMζ-Aktivität im Gehirn unterschiedslos gelöscht werden. Diese Tatsachen deuten darauf hin, dass eine Manipulation der Aktivität von PKMζ in naher Zukunft wahrscheinlich keinen klinischen Nutzen haben wird.

Die große Herausforderung, die biologischen Mechanismen zu verstehen, die das Gedächtnis unterstützen, findet in einem goldenen Zeitalter der neurowissenschaftlichen Forschung statt. Eine Aussicht für die Zukunft ist das Ziel, ein tiefes Verständnis der biologischen Mechanismen mit hochentwickelten Modellen der menschlichen Kognition zu verbinden. So gibt es beispielsweise immer mehr Hinweise darauf, dass bestimmte Aspekte des menschlichen Gedächtnisses bei nicht-menschlichen Tieren nachgebildet werden können, darunter Prozesse wie das episodische Gedächtnis, das deklarative Gedächtnis und das prospektive Gedächtnis („sich erinnern, um sich zu erinnern“). Die Kombination dieser Ansätze mit neuen Erkenntnissen über die Biologie des Gedächtnisses hat das Potenzial, nicht nur einige tiefgreifende Geheimnisse des Geistes zu erhellen, sondern auch die translationale Forschung voranzutreiben, die letztlich die Entwicklung therapeutischer Ansätze für schwere kognitive Störungen beim Menschen fördern könnte. Ein weiterer Grund für Optimismus sind die raschen Fortschritte bei den experimentellen Methoden, die für die Untersuchung des Gedächtnisses zur Verfügung stehen. So ermöglichen optogenetische Werkzeuge jetzt die gezielte Expression von Kalziumindikatoren oder lichtgesteuerten Ionenkanälen, Neurotransmitterrezeptoren und Ionenpumpen in bestimmten Arten von Neuronen; Forscher können dadurch die Aktivität der Neuronen in intakten Tieren optisch überwachen oder aus der Ferne manipulieren, während die Tiere tatsächlich lernen oder sich an eine gelernte Erfahrung erinnern (siehe zum Beispiel ). Diese und andere Entwicklungen weisen auf eine vielversprechende Zukunft für die Erforschung der Art und Weise hin, wie Gehirne Informationen über die Vergangenheit speichern und abrufen.