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DISKUSSION

Die meisten Studien, die sich mit den klinischen und pathologischen Merkmalen junger Darmkrebspatienten befassen, unterscheiden nicht zwischen Patienten mit bekannten genetischen Risikofaktoren und solchen ohne diese Faktoren. In der aktuellen Studie wollten wir die klinischen und pathologischen Merkmale in einer einzigartigen Population junger Patienten mit CRC charakterisieren, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose keine Risikofaktoren bekannt waren. Die wichtigsten Ergebnisse unserer Studie sind, dass die Mehrheit der jungen Darmkrebs-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose symptomatisch war, überwiegend linksseitige Läsionen (Rektum und linker Dickdarm) aufwies und sich in einem relativ späten Krankheitsstadium vorstellte.

Die klinischen Merkmale zum Zeitpunkt der Diagnose in unserer Kohorte ähneln denen, die in anderen veröffentlichten Serien über jungen Darmkrebs gefunden wurden. In einer Übersichtsarbeit über 55 Artikel, in denen Patienten mit Darmkrebs im Alter von weniger als 40 Jahren untersucht wurden, stellten O’Connell und Kollegen14 fest, dass die beiden häufigsten Symptome bei der Vorstellung rektale Blutungen (46 %) und Bauchschmerzen (55 %) waren. In unserer Population stellten sich Patienten mit Rektumkarzinom am häufigsten mit rektalen Blutungen und veränderten Darmgewohnheiten vor, während Patienten mit Kolonkarzinom eher mit chronischen Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie rektalen Blutungen vorstellig wurden.

Die meisten Studien zu jungen Darmkrebserkrankungen, die histologische Merkmale untersuchen, stellen eine höhere Prävalenz von muzinösen oder schlecht differenzierten Tumoren fest, einschließlich des Siegelringtyps. Anhand der nationalen SEER-Krebsdatenbank verglichen O’Connell et al13,14 Dickdarmkrebspatienten im Alter zwischen 20 und 40 Jahren mit einer Gruppe von Patienten im Alter zwischen 60 und 80 Jahren. Hinsichtlich der Histologie stellten sie fest, dass jüngere Patienten im Vergleich zur älteren Gruppe mehr Schleimhaut- (15,7 % gegenüber 11,5 %) und Siegelzelltumore (3,8 % gegenüber 0,8 %) aufwiesen. Darüber hinaus stellten sie fest, dass jüngere Patienten einen statistisch signifikant höheren Prozentsatz an schlecht differenzierten (27,3 % vs. 17,2 %) und anaplastischen (1,6 % vs. 0,7 %) Tumoren aufwiesen als die ältere Gruppe.

In unserer Kohorte war die Rate an muzinösen (11 %) und Siegelzellen (2 %) Subtypen vergleichbar mit dieser. In unserer Kohorte war die Aufschlüsselung der muzinösen Histologie nach Dekaden wie folgt: 10-20-Jährige (33,3%), 20-30-Jährige (16,7%), 30-40-Jährige (13,7%) und 40-50-Jährige (9,29%). Aufgrund dieser Ergebnisse gehen wir davon aus, dass jüngere Patienten mit CRC eine höhere Rate an muzinöser Histologie aufweisen als ältere (>50 Jahre) Patienten. Beide histologischen Merkmale sowie in den Tumor eindringende Lymphozyten sind häufig bei Tumoren anzutreffen, die aufgrund einer gestörten DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) entstehen. Defekte DNA-MMR ist der genetische oder epigenetische Defekt, der zum erblichen CRC führt, das mit dem Lynch-Syndrom und Keimbahnmutationen in den MMR-Genen assoziiert ist, oder zum CRC, das bei älteren Patienten aufgrund einer Inaktivierung der DNA-MMR durch Hypermethylierung des MLH1-Promotors auftritt. Zwischen 17 % und 31 % der jungen CRC weisen eine defekte DNA-MMR auf. Das klinische Bild dieser Tumoren zeichnet sich dadurch aus, dass sie tendenziell auf der rechten Seite des Dickdarms entstehen und eine bessere Prognose haben als CRC mit intakter DNA-MMR. Der DNA-MMR-Status ist weder in der aktuellen Studie noch in der von O’Connell et al. verfügbar, obwohl wir in der aktuellen Studie Patienten mit jung einsetzendem CRC, bei denen das Lynch-Syndrom diagnostiziert wurde, ausgeschlossen haben.

Wir stellten fest, dass bei der Mehrheit unserer Patienten zum Zeitpunkt der Vorstellung eine fortgeschrittene Erkrankung diagnostiziert wurde, was mit anderen Berichten in der Literatur übereinstimmt4,6,8,14,17. Eine 2006 durchgeführte Analyse von über 42.000 Patienten aus den Datenbanken des National Program of Cancer Registries und des SEER ergab, dass bei Personen unter 50 Jahren im Vergleich zu älteren Erwachsenen weniger lokalisierte (29,7 % gegenüber 35,1 %) und weiter entfernte (21,9 % gegenüber 16,0 %) Erkrankungen vorlagen5. Darüber hinaus waren in dieser Übersichtsarbeit proximale Kolonkarzinome bei Personen unter 50 Jahren weniger häufig als bei älteren Erwachsenen (32,1 % gegenüber 42,6 %), und die altersbereinigten Inzidenzraten waren bei Personen unter 50 Jahren für Rektumkarzinome am höchsten. In unserer Kohorte waren Rektumkarzinome häufiger als proximale Kolonkarzinome (49,1 % gegenüber 21,9 %), und 66 % der Patienten befanden sich entweder im Stadium III oder IV.

Die späte Diagnose wirft die Frage auf, warum die Diagnose nicht früher gestellt wird. In mehreren Berichten über junge Darmkrebserkrankungen wird das Problem der verzögerten Diagnose erörtert. Wir waren nicht in der Lage, diese Frage zu beantworten, da wir in unserer Praxis auf Überweisungen angewiesen sind und es schwierig war, bei den meisten Patienten ein genaues Datum für den Beginn der Symptome zu bestimmen. Andere14 berichten, dass Verzögerungen auf patientenbezogene Faktoren wie mangelnden Zugang, Ignorieren von Symptomen und Verweigerung durch den Patienten sowie auf arztbezogene Faktoren wie Fehldiagnosen zurückzuführen sind. Eine Studie9, die speziell arztbezogene Faktoren für eine späte Diagnose untersuchte, ergab, dass bei mindestens 50 % der Patienten eine arztbedingte Verzögerung der Diagnose auftrat.

Die aktuelle Studie war bewusst so angelegt, dass sie sich auf die klinisch-pathologischen Merkmale von Patienten mit einem jungen Darmkrebs konzentrierte, um ein Profil dieser Untergruppe zu erstellen, das die Früherkennung dieser Entität erleichtern könnte. Eine der größten Stärken dieser Studie besteht darin, dass die Ergebnisse bestätigen, dass bei einer großen Gruppe junger Patienten mit niedrigem Risiko“, die Symptome eines kolorektalen Karzinoms (wie rektale Blutungen, veränderte Stuhlgewohnheiten und chronische Bauchschmerzen) aufweisen, diese Symptome den Verdacht auf eine zugrunde liegende kolorektale Läsion wecken sollten. Außerdem ermöglichten die detaillierten und vollständigen Krankenakten der Krebspatienten eine sehr genaue und gründliche Überprüfung der klinischen und pathologischen Merkmale.

Eine Einschränkung der aktuellen Studie ist, dass es sich um eine überweisungsbasierte Population und nicht um eine bevölkerungsbasierte Kohorte handelt. Dennoch zeigten die meisten bevölkerungsbasierten Studien ähnliche Ergebnisse wie unsere hinsichtlich der klinischen Präsentation und der pathologischen Merkmale. Aufgrund unserer tertiären Versorgungsstruktur könnte der Gesamtprozentsatz der Patienten, die als symptomatisch identifiziert wurden, verzerrt sein, aber die Abstraktion der Krankenakte hinsichtlich der klinischen Präsentation konzentrierte sich auf die Symptome, wegen derer die Patienten einen Arzt aufsuchten, unabhängig davon, ob dies zunächst in unserer Einrichtung oder in einer anderen Einrichtung vor der Überweisung geschah. Eine weitere Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass viele Patienten in dieser Kohorte noch nicht auf Mikrosatelliteninstabilität getestet wurden, entweder weil die Ärzte dies nicht anordneten oder weil sich die Patienten mit ihrer Krankheit vorstellten, bevor der Test zur Verfügung stand.

Unsere künftige Ausrichtung in Bezug auf diese Datenbank besteht darin, Patienten aus dieser Kohorte zu identifizieren und zu testen, die ein hohes Potenzial (Erfüllung der Amsterdamer Kriterien) für die Gendefekte aufweisen, die bei Patienten mit hereditärem nicht-polypösem Dickdarmkrebs auftreten, um zu sehen, ob dies unsere aktuellen Ergebnisse verzerrt. Wir haben den Eindruck, dass die große Mehrheit dieser Kohorte negativ getestet wird und keinen bekannten genetischen Risikofaktor für Darmkrebs in jungen Jahren aufweist. Es könnte sein, dass bei einer umfassenderen genetischen Analyse der Pathologie dieser Kohorte ein noch „unentdeckter genetischer Defekt“ aufgedeckt wird, der zur Identifizierung einer neuen Hochrisikogruppe von Patienten führen könnte, die für ein junges KRK anfällig sind. Zentren in vielen Teilen der Welt untersuchen diese Möglichkeit aktiv, und eine Gruppe in Frankreich hat kürzlich Daten veröffentlicht, die darauf hindeuten, dass ein Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 14 eine wichtige Rolle bei der mikrosatellitenstabilen Kolonkarzinogenese spielen könnte12. Nur durch eine Entdeckung dieser Art und durch klinische Sensibilisierung kann die Morbidität und Mortalität dieser jungen Patienten verbessert werden.