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DISKUSSION

Die FDA genehmigte Benzonatat 1958 als verschreibungspflichtige Behandlung zur symptomatischen Linderung von Husten bei Patienten, die älter als 10 Jahre alt sind. Benzonatat ist in den Vereinigten Staaten als gelbe, flüssigkeitsgefüllte, kugelförmige Kapseln zu 100 mg und 200 mg unter dem Markennamen Tessalon Perles (Tessalon Perles, Forest Pharmaceuticals, Inc, St. Louis, MO) und auch als Generika erhältlich. Benzonatat, auch bekannt als 4-(Butylamino)-benzoesäure, ist strukturell mit Tetracain (Abbildung) und der Klasse der estergebundenen Lokalanästhetika verwandt.4 Diese strukturelle Ähnlichkeit führt zu Ähnlichkeiten im Wirkmechanismus und in der Toxizität zwischen Benzonatat und Lokalanästhetika. Nach oraler Einnahme und systemischer Absorption über den Magen-Darm-Trakt wirkt Benzonatat peripher, indem es die vagalen Dehnungsrezeptoren in den Atemwegen, der Lunge und dem Rippenfell direkt betäubt.1 Eine Überdosierung führt zu neurologischer und kardiovaskulärer Toxizität, die mit der Blockade des Natriumkanals zusammenhängt.

Benzonatat- und Tetracain-Strukturen

Die Symptome treten nach einer Überdosierung schnell auf, oft innerhalb von 15 bis 20 Minuten.5 Die Toxizität kann schwerwiegende Folgen haben und auch zum Tod führen. In einer 7-jährigen retrospektiven Überprüfung des National Poison Center Database System von 2000 bis 2006 wurden 2.173 Patienten mit Einnahme von Benzonatat allein erfasst, von denen das Durchschnittsalter 20 Jahre betrug und 30 % der Patienten jünger als 6 Jahre waren.6 Schwerwiegende Folgen traten bei 5 % der Patienten auf, wobei zu den klinisch bedeutsamen Wirkungen Erregung, Krampfanfälle, Koma, Hypotonie, Tachykardie, ventrikuläre Rhythmusstörungen, Herzstillstand und Asystolie gehörten.

Bislang wurden 5 Fälle von Benzonatat-Einnahme mit signifikanter Toxizität in von Fachleuten begutachteten medizinischen Publikationen berichtet.6-8 Zu diesen Fallberichten gehören 3 Todesfälle (2 Kinder und 1 Erwachsener). Der vierte Patient war ein 39-jähriger Mann, der einen Krampfanfall und eine instabile ventrikuläre Tachykardie erlitt, die auf eine Kardioversion ansprach. Der fünfte Patient war ein 17-jähriges Mädchen, das einen Herzstillstand und rezidivierende Herzrhythmusstörungen überlebte, aber erblindet blieb. Ein weiterer Fall, der nur in abstrakter Form veröffentlicht wurde, berichtet von einem Kind, das nach der Einnahme von Benzonatat Krampfanfälle erlitt.9 Darüber hinaus gibt es zwei Berichte über die intravenöse Verabreichung von Benzonatat bei Erwachsenen, die zu Kammerflimmern führten. Einer dieser Patienten starb, während der andere nach einer Defibrillation überlebte.10,11

Eine Suche in der FDA-Datenbank für unerwünschte Ereignisse (Adverse Event Reporting System, AERS) bis zum 19. Mai 2010 ergab 31 Fälle von Überdosierung im Zusammenhang mit Benzonatat.3 Das Durchschnittsalter betrug 18 Jahre (Spanne von 1-66 Jahren). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen gehörten Herzstillstand, Koma und Krämpfe. Die eingenommenen Mengen reichten von 1 bis 30 Benzonatat-Kapseln. Von den 6 Überdosierungsfällen, bei denen ein spezifischer Zeitrahmen von Ereignissen nach der Überdosierung angegeben wurde, traten in allen Fällen innerhalb einer Stunde nach der Einnahme Symptome auf.

Von den 31 in der AERS gemeldeten Überdosierungsfällen handelte es sich in 7 Fällen um versehentliche Einnahme, alle bei Kindern unter 10 Jahren. Fünf der 7 versehentlichen Einnahmefälle bei Kindern im Alter von 2 Jahren und jünger führten zum Tod. Zwei pädiatrische Patienten (im Alter von 12 Monaten und 4 Jahren) wurden aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Benzonatat ins Krankenhaus eingeliefert und überlebten das Ereignis.

Aufgrund dieser und anderer Berichte hat die FDA vor kurzem eine Mitteilung zur Arzneimittelsicherheit herausgegeben, in der sie vor dem Todesrisiko bei versehentlicher Einnahme von Benzonatat bei Kindern unter 10 Jahren warnt.3 Die FDA ist besorgt darüber, dass die gelben, mit Flüssigkeit gefüllten Kapseln für kleine Kinder attraktiv sein können, und dass die Einnahme von nur 1 oder 2 Kapseln in dieser Altersgruppe Berichten zufolge zu einer Toxizität führen kann. Außerdem ist es wahrscheinlicher, dass kleine Kinder an den Kapseln lutschen oder darauf herumkauen, wodurch Benzonatat im Mund freigesetzt wird. Dies kann zu einer lokalen Anästhesie des Rachens und der oberen Atemwege führen, was ein erhöhtes Risiko des Erstickens und der Aspiration in die Lunge zur Folge hat. Die FDA fügte dem Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ auf dem Etikett von Benzonatat-Produkten neue Informationen hinzu, um Patienten, Pflegepersonal und Angehörige der Gesundheitsberufe, einschließlich Apotheker, für diese Sicherheitsprobleme zu sensibilisieren.

Die Behandlung der Benzonatat-Toxizität beginnt mit einer unterstützenden Behandlung und einer kontinuierlichen Überwachung des neurologischen und kardiovaskulären Status. Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen sollten antizipiert und standardmäßig mit Atemwegsmanagement und Anwendung der Richtlinien für Pediatric Advanced Life Support und Advanced Cardiac Life Support behandelt werden. Aufgrund des raschen Einsetzens der Toxizität ist es wahrscheinlich, dass die Patienten zum Zeitpunkt des Eintreffens in einer medizinischen Einrichtung bereits symptomatisch sind. Infolgedessen sind gastrointestinale Dekontaminationsverfahren wahrscheinlich nicht von Nutzen und können aufgrund des erhöhten Risikos einer pulmonalen Aspiration kontraindiziert sein. Da Benzonatat in seiner Struktur und Toxizität den Lokalanästhetika ähnelt, kann eine intravenöse Lipidemulsionstherapie bei Patienten mit lebensbedrohlichem kardiovaskulärem Kollaps in Betracht gezogen werden.7 Tierstudien und Fallberichte beim Menschen deuten darauf hin, dass eine intravenöse Lipidemulsionstherapie bei Patienten mit schwerer Überdosierung von Lokalanästhetika lebensrettend sein kann.12,13 Obwohl die optimale Dosierung noch nicht feststeht, wird eine intravenöse Dosis von 20%iger Lipidemulsion von 1,5 ml/kg über eine Minute empfohlen, die je nach Bedarf wiederholt wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,25 bis 0,50 ml/kg/min über 30 bis 60 Minuten, wenn Anzeichen für eine Erholung vorliegen.14 Es gibt keine Berichte über den Einsatz der Lipidemulsionstherapie bei Benzonatat-Toxizität. Spricht der Patient nicht rasch an, können ein kardiopulmonaler Bypass und eine extrakorporale Membranoxygenierung in Erwägung gezogen werden.12,13,15

Eine Einschränkung dieses Fallberichts ist die fehlende Bestätigung von Benzonatat im Blut oder Urin des Patienten, obwohl eine schnelle Laborbestimmung der Benzonatatkonzentration im Plasma dem Kliniker nicht zur Verfügung steht. Die Benzonatat-Konzentration im Plasma kann mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie gemessen werden, wenn die Probe an ein Referenzlabor geschickt wird.8 Das klinische Bild unserer Patientin stimmte mit früheren Beschreibungen von Benzonatat-Toxizität überein, eine Benzonatat-Kapsel wurde am Körper der Patientin gefunden, und sie gab anschließend die Einnahme einer großen Menge Benzonatat zu. Es ist unwahrscheinlich, dass Chlorpheniramin oder Dextromethorphan eine vorherrschende Rolle bei ihrer Toxizität gespielt haben, basierend auf ihrer klinischen Präsentation und der als eingenommen gemeldeten Menge.