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Diskussion

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass der Einfluss von AEDs auf den Knochenstoffwechsel zu Osteopenie/Osteoporose, Osteomalazie und Knochenbrüchen führen kann.4,9 Eine Hypokalzämie bei Patienten mit refraktärer Epilepsie kann zu Osteopenie und Osteoporose führen, die schließlich die Zahl der Knochenbrüche erhöhen könnten, was die Nachsorge von Epilepsiepatienten erschwert.10 In der vorliegenden Studie wurden bei Patienten mit idiopathischer fokaler (und/oder sekundär generalisierter) Epilepsie, die seit mehr als einem Jahr eine OXC-Monotherapie als AED der ersten Wahl erhielten, erhöhte Serumspiegel von PTH, ALP und Phosphor, verringerte Serumspiegel von Calcitonin und normale Kalziumspiegel festgestellt.

Es ist bekannt, dass eine langfristige AED-Behandlung den Knochenstoffwechsel beeinflusst.7 Obwohl die Inzidenz von Knochenerkrankungen aufgrund von AEDs in der Literatur mit 19-56 % angegeben wurde, hatten nur 8 % dieser Patienten eine radiologisch bestätigte Rachitis.11 Die Prävalenz von Osteomalazie bei Patienten, die Langzeit-AEDs erhalten, wurde mit 10-30 % angegeben, während die Prävalenz von Hypokalzämie und erhöhten ALP-Serumspiegeln 10-30 % bzw. 40 % betrug.12

Es wurden viele Theorien vorgeschlagen, um die Auswirkungen der Einnahme von AED auf die Pathogenese von Knochenerkrankungen zu erklären, obwohl der genaue Mechanismus noch nicht geklärt ist.7 Es wurde über einen Anstieg der PTH-Serumspiegel im Zusammenhang mit einer AED-Therapie berichtet.7,13-15 Mintzer et al.7 schlugen vor, dass AED durch die Induzierung des CYP-450-vermittelten Abbaus von 25-OHD zu weniger biologisch aktiven Metaboliten zu einem Rückgang der Vitamin-D-vermittelten Knochenmineralisierung und der intestinalen Kalziumabsorption führen. Dies wiederum führt zu einem kompensatorischen Anstieg von PTH, der die Produktion von 1α-Hydroxylase stimuliert, dem Enzym, das für die Umwandlung von 25-OHD in 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25-OHD) verantwortlich ist, was die Aufrechterhaltung der 1,25-OHD-Spiegel bei AED-behandelten Patienten erklärt.7 Die chronische Erhöhung von PTH, die zur Aufrechterhaltung der 1,25-OHD-Spiegel erforderlich ist und als sekundärer Hyperparathyreoidismus bezeichnet wird, führt zu einem Anstieg des Knochenumsatzes, der langfristig zu einem Verlust an Knochenmasse führt. In ähnlicher Weise berichteten Bouillon et al.15 über erhöhte PTH-Spiegel, niedrige Serum-25-OHD-Spiegel und relative Hypokalzämie bei Patienten, die mit Antikonvulsiva behandelt wurden. In der vorliegenden Studie fanden wir erhöhte PTH-, ALP- und Phosphorwerte im Serum, verminderte Calcitoninwerte und normale 25-OHD- und Calciumwerte im Serum, was auch als sekundärer Hyperparathyreoidismus bezeichnet werden kann. Bei sekundärem Hyperparathyreoidismus bleiben die Serumkalziumwerte oft im Normalbereich, während die ALP-Werte erhöht sind, was vermutlich mit einer kompensatorischen Stimulation der osteoblastischen Aktivität im Knochen zusammenhängt.16

Die ALP-Messung ist ein zusätzlicher Test zur Beurteilung eines hohen Knochenumsatzes.17 Hohe ALP-Werte stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Leber- oder Knochenerkrankung, die durch einen gleichzeitigen Anstieg der Leberfunktionstests oder der biochemischen Knochenparameter unterschieden werden kann. Die normalen Leberfunktionstests in der vorliegenden Studie lassen uns vermuten, dass hohe ALP-Werte eher auf eine Knochenerkrankung als auf eine Lebererkrankung hindeuten. Verrotti et al.18 berichteten über erhöhte Knochenumsatzmarker unabhängig von einem Vitamin-D-Mangel bei Patienten, die AEDs erhalten. In einer anderen Studie wurden bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit AEDs erhielten, normale Serumspiegel von Vitamin-D-Metaboliten und Knochenbiopsien festgestellt, die eine erhöhte Osteoidbildung, aber eine normale Kalzifizierung, eine beschleunigte Mineralisierungsrate und eine verringerte Mineralisierungsverzögerungszeit (die auf einen erhöhten Knochenumsatz hinweist) aufwiesen.14 Daher könnte OXC Auswirkungen auf die Osteoblastenaktivität, die Osteoidbildung und die Kalzifizierung haben, obwohl die Osteoblasten möglicherweise ausreichend Osteoid synthetisieren, während die Mineralisierung unzureichend ist.

Ein weiterer vermuteter Mechanismus ist die unzureichende Absorption von fettlöslichem Vitamin D und/oder eine beeinträchtigte Kalziumabsorption im Darm. In einer Studie an Ratten, in der die Auswirkungen von AEDs auf den intestinalen Kalziumtransport untersucht wurden, wiesen mit Phenytoin behandelte Ratten eine deutlich verringerte Kalziumabsorption auf.19 OXC könnte also die intestinale Kalziumabsorption bei den Patienten in der vorliegenden Studie beeinträchtigt haben. Der andere vorgeschlagene Mechanismus ist ein Calcitoninmangel. Calcitonin ist ein Hormon, das von der Schilddrüse produziert wird und die osteoklastenvermittelte Knochenresorption hemmt. In einer In-vitro-Studie von Vernillo et al.20 war die Calcitonin-Sekretion in osteoblastischen Ratten-Osteosarkomzellen, die Phenytoin im Kulturmedium ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kontrollzellen reduziert. Daher kann ein Calcitoninmangel den Knochenumsatz beschleunigen und zu einer verstärkten Knochenresorption führen.3 In der vorliegenden Studie fanden wir einen Rückgang der Calcitoninspiegel, der möglicherweise mit der OXC-Behandlung zusammenhängt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die OXC-Behandlung zu erhöhten Serumspiegeln von PTH, ALP und Phosphor und zu einem Rückgang der Calcitoninspiegel führen kann, was möglicherweise auf die Induktion des CYP-450-vermittelten Abbaus von 25-OHD zu weniger biologisch aktiven Metaboliten oder auf eine Knochenerkrankung mit hohem Umsatz oder eine beeinträchtigte Kalziumabsorption im Darm zurückzuführen ist. Dies wiederum kann einen kompensatorischen Anstieg von PTH und einen Anstieg der Knochenumsatzmarker verursachen. Es sollte bedacht werden, dass eine OXC-Behandlung zu sekundärem Hyperparathyreoidismus führen kann und dass solche Patienten routinemäßig durch regelmäßige biochemische Blutuntersuchungen von PTH, ALP, Phosphor und Calcitonin überwacht werden sollten.