Primary Amenorrhea due to Hypothalamic disease

Table 1.

FSH	Estradiol	LH
low to normal	low	low

Are There Any Factors That Might Affect the Lab Results? In particular, does your patient take any medications – OTC drugs or Herbals – that might affect the lab results?

False-positive and false-negative results in urine pregnancy tests can occur and may result in a misdiagnosis. False-negative results occur in urine that is too dilute. To ensure an appropriate urine specimen, perform urine pregnancy testing on first morning voids and check the protein concentration by measuring the urine specific gravity and/or urine creatinine. Falsch-negative Ergebnisse können auch durch den Varianteneffekt verursacht werden.

Dieses Phänomen tritt auf, wenn hohe Konzentrationen von hCG-Isoformen im Urin (hCG-Beta-Kernfragment) nicht von beiden Antikörpern im Test erkannt werden. Stattdessen interferieren sie mit einem Antikörper und verursachen ein falsch-negatives Ergebnis. Man kann den Varianteneffekt durch Verdünnung der Urinprobe und Wiederholung des Tests überprüfen.

Prolaktin wird durch Stress, Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) in der Brustwand und zahlreiche Medikamente leicht erhöht, darunter Dopaminagonisten, Protonenpumpenhemmer, Antipsychotika (Risperidon, Phenothiazine, Haloperidol), Blutdrucksenker (Methyldopa, Reserpin, Verapamil), Östrogene und illegale Drogen (Amphetamine, Cannabinoide, Opiate usw.). Jede dieser Substanzen kann zu einer Dysregulation der Gonadotropine, Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit führen.

LH und FSH werden episodisch aus der Hypophyse freigesetzt, und die Konzentrationen können je nach Messzeitpunkt variieren. Es wird empfohlen, die Proben am ersten Morgen zu entnehmen. Die LH- und FSH-Konzentrationen ändern sich während des gesamten Menstruationszyklus, selbst bei amenorrhöischen Patientinnen. LH und FSH sollten möglichst früh in der Follikelphase des Zyklus gemessen werden.

Die Konzentrationen von LH und FSH ändern sich während der Pubertät dramatisch. Die Ergebnisse sollten im Zusammenhang mit alters- und tannerstufenspezifischen Referenzintervallen bewertet werden. Medikamente wie Antikonvulsiva, Clomifen und Naloxon können den LH-Wert fälschlicherweise erhöhen, während Rauchen, Cimetidin, Clomifen, Digitalis und Levodopa den FSH-Wert erhöhen können. Künstlich niedrige LH- und FSH-Werte können bei Patienten auftreten, die orale Verhütungsmittel und Hormonbehandlungen einnehmen. Phenothiazine senken die FSH-Konzentration, während Digoxin die LH-Konzentration senkt.

Östrogen kann mittels Immunoassay oder LC/MS/MS gemessen werden. Da die Immunoassays bei niedrigen Konzentrationen ungenau sind, wird empfohlen, Östrogen bei Männern, Kindern (frühe Gerberstadien) und postmenopausalen Frauen mittels LC/MS/MS zu messen.

Die Östrogenkonzentrationen schwanken während des gesamten Menstruationszyklus, selbst bei amenorrhöischen Frauen, und sollten möglichst in der frühen Follikelphase des Zyklus gemessen werden. Chronische Krankheiten wie Anämie, Bluthochdruck, Leber- und Nierenerkrankungen beeinflussen die Östrogenkonzentration. Verschiedene östrogenhaltige Medikamente, wie Antibabypillen und Hormonersatzpräparate, können die Tests stören und zu falsch erhöhten Ergebnissen führen. Glukokortikoide, Antibiotika (Ampicillin und Tetracyclin) und Phenothiazine können ebenfalls zu falschen Erhöhungen der Östrogenwerte führen. Clomifen und orale Kontrazeptiva können die Östrogenkonzentration senken.

Patientinnen mit überhöhten Androgenkonzentrationen sprechen möglicherweise nicht auf den Gestagenbelastungstest an. Außerdem können Patientinnen mit Fettleibigkeit und/oder schwerem Stress auf den Gestagen-Challenge-Test mit einer Entzugsblutung reagieren, obwohl keine Gonaden vorhanden sind (falsch-negative Ergebnisse).

Wie bei vielen Immunoassays können heterophile Antikörper falsch-positive Ergebnisse verursachen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn erhöhte hCG-, TSH-, Prolaktin-, Östradiol-, LH- und/oder FSH-Ergebnisse nicht zum klinischen Bild passen.

Welche Laborergebnisse sind absolut aussagekräftig?

Die Abklärung einer Patientin mit primärer Amenorrhoe aufgrund hypothalamischer Ursachen ist eine Ausschlussdiagnose. Für die meisten Ursachen der funktionellen hypothalamischen Amenorrhoe gibt es keinen Bestätigungstest. Der Nachweis von einer oder mehreren Mutationen in einem Mitglied der KAL-Genfamilie bestätigt die Diagnose des Kallmann-Syndroms. Die Identifizierung von Mutationen in mehreren anderen Genen durch DNA-Sequenzanalyse hilft bei der Bestätigung anderer angeborener GnRH-Mängel. Zu den häufigsten gehören FGFR1, PROKR2, CHD7 und GNRHR.

Welche Tests sollte ich anfordern, um meinen klinischen Befund zu bestätigen?

Obwohl die Diagnose des hypogonadotropen Hypogonadismus relativ einfach ist, ist die Klärung der Krankheitsursache bei den Patienten eine Herausforderung. Verschiedene Krankheitsursachen werden durch die Anamnese ermittelt. Stress in der jüngeren Vergangenheit, erheblicher Gewichtsverlust, übermäßige körperliche Anstrengung oder chronische Krankheiten wie Diabetes oder Morbus Cushing weisen auf eine funktionelle hypothalamische primäre Amenorrhoe hin. Wenn in letzter Zeit Kopfschmerzen, Gesichtsfeldeinschränkungen und/oder Galaktorrhoe aufgetreten sind, sollten die Ärzte eine Kernspintomographie durchführen, um eine Hypophysenläsion festzustellen.

Eine Familienanamnese, die auf eine verzögerte Pubertät hindeutet, sollte eine genetische Abklärung veranlassen. Liegt bei diesen Patienten keine Anosmie (Kallmann-Syndrom) vor, ist es oft schwierig, zwischen einem angeborenen GnRH-Mangel und einer konstitutionellen Verzögerung zu unterscheiden. Die Messung der freien Alpha-Untereinheit kann eine Unterscheidung zwischen diesen beiden Gruppen von Frauen ermöglichen. Insbesondere zeigten Frauen mit angeborener hypothalamischer Amenorrhoe als Reaktion auf eine GnRH-Therapie eine signifikant erhöhte freie Alpha-Untereinheit im Vergleich zu Frauen mit konstitutioneller Verzögerung oder erworbener hypothalamischer Amenorrhoe. Die FSH- und LH-Antworten waren bei beiden Gruppen von Frauen ähnlich.

Gibt es Faktoren, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten? Nimmt Ihre Patientin insbesondere Medikamente – rezeptfreie Medikamente oder pflanzliche Arzneimittel – ein, die die Laborergebnisse beeinflussen könnten?

Die freie Alpha-Untereinheit ist bei bis zu 30 % der Hypophysenadenome erhöht. Erhöhungen der freien Alpha-Untereinheit können auch innerhalb von 24 Stunden nach dem Eisprung, bei Nierenerkrankungen im Endstadium, bei Hypothyreose aufgrund von erhöhtem TSH und bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktion oder IVF unterziehen, auftreten. Ausgangsmessungen sind wichtig, um eine nicht stimulierte Sekretion zu erkennen. Die freie Alpha-Untereinheit hat eine kurze Halbwertszeit und sollte innerhalb von 45 Minuten nach der GnRH-Injektion gemessen werden.