Pulmonale Kongestion bei akuter Herzinsuffizienz: Von der Hämodynamik zur Lungenverletzung und Barrieredysfunktion | Revista Española de Cardiología
Akute Herzinsuffizienz (AHF) ist definiert als neu auftretende oder sich verschlimmernde Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (HF), die eine dringende Therapie erfordern.1 AHF ist eine führende Ursache für Morbidität und Mortalität.2 Trotz der beträchtlichen Unterschiede bei den klinischen Profilen und der großen Heterogenität der zugrundeliegenden Ursachen weist die überwiegende Mehrheit der Patienten mit AHF Symptome und Anzeichen einer pulmonalen und systemischen Stauung und nicht einer niedrigen Herzleistung auf. Dementsprechend ist Dyspnoe das Hauptsymptom bei Patienten, die wegen AHF ins Krankenhaus eingeliefert werden.3.
Obwohl viele Patienten auf die anfängliche Therapie ansprechen,1 erfährt ein signifikanter Prozentsatz keine frühzeitige Linderung der Dyspnoe.1 Darüber hinaus besteht eine Dissoziation zwischen dem pulmonalen kapillaren Keildruck (PCWP) und dem Schweregrad der Dyspnoe, so dass Patienten mit einem hohen PCWP nur geringfügig dyspnoeisch sein können, während Patienten mit einem relativ niedrigen PCWP schwere Dyspnoe erfahren können.4 Darüber hinaus beträgt die kurzfristige Mortalitäts- und Wiedereinweisungsrate bis zu 50 %.5 Diese Beobachtungen unterstreichen das unvollständige Verständnis der Pathogenese der pulmonalen Stauung bei AHF.
PATHOPHYSIOLOGIE DER PULMONAREN STAUUNG
Die pulmonale Stauung ist definiert als Flüssigkeitsansammlung in der Lunge, die zu einem beeinträchtigten Gasaustausch und arterieller Hypoxämie führt. Die Stauung tritt sequenziell auf, wobei sie sich zunächst im Bereich der Lungenhilhilie entwickelt, gefolgt von einer Füllung des interstitiellen Raums und schließlich, in ihrer schwersten Form, von einer Überflutung der Alveolen. Ein hoher linksventrikulärer (LV) Füllungsdruck, der zu einer pulmonalvenösen Hypertonie (erhöhter PCWP) führt, ist der wichtigste zugrunde liegende Mechanismus der pulmonalen Stauung. Eine Erhöhung des diastolischen LV-Drucks (LVDP) resultiert aus einer Flüssigkeitsüberlastung, die entweder durch Flüssigkeitsretention oder durch Flüssigkeitsumverteilung verursacht wird.6 Andererseits kann ein rascher Anstieg des Blutdrucks (Nachlast), insbesondere bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion, eine schwere pulmonale Stauung auslösen.7 Häufig geht die Erhöhung des LVDP (hämodynamische Stauung) der klinischen Stauung um Tage oder sogar Wochen voraus.8.
ALTE UND NEUE KONZEPTE IN DER PATHOGENESE DES PULMONARÖDEMS
Das Lungenödem ist das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen den Kräften, die Flüssigkeit in die Alveolen treiben, und den Mechanismen zu ihrer Entfernung. Die Filtration von Flüssigkeit durch die Lungenkapillarwand wird durch die Starling-Gleichung beschrieben:9
wobei Jv die transkapilläre Netto-Filtrationsrate, Lp die hydraulische Leitfähigkeit der Barriere, S die Oberfläche der Barriere, Pc der hydrostatische Druck der Lungenkapillare ist, Pi ist der interstitielle hydrostatische Druck, ¦Ðc ist der onkotische Druck des kapillaren Plasmakolloids, ¦Ði ist der onkotische Druck der interstitiellen Flüssigkeit und ¦Ò ist der durchschnittliche osmotische Reflexionskoeffizient der Barriere. LpS wurde als kapillarer Filtrationskoeffizient (Kfc) definiert.
Nach der Starling-Gleichung stellt das Gleichgewicht zwischen den hydrostatischen Drücken (Pc-Pi) und den onkotischen Drücken (¦Ðc-¦Ði) die treibende Kraft für die Flüssigkeitsfiltration dar. Auf der Grundlage dieses si mplistischen Modells wurde das Lungenödem traditionell in kardiogene und nichtkardiogene Kategorien eingeteilt. Ein kardiogenes oder hydrostatisches Lungenödem ist das Ergebnis eines hohen hydrostatischen Drucks in den Lungenkapillaren, der das Starling-Gleichgewicht stört, während die alveolar-kapillare Barriere intakt bleibt. Im Gegensatz dazu ist das nichtkardiogene oder hochpermeable Ödem durch eine Verletzung der alveolar-kapillaren Barriere mit Austritt von proteinreicher Flüssigkeit in das Interstitium und die Lufträume gekennzeichnet.10 Dieses pathophysiologische Modell der passiven Flüssigkeitsbewegung, das von den onkotischen und hydrostatischen Gradienten über die Blut-Gas-Schranke abhängt, scheint jedoch eine zu starke Vereinfachung darzustellen. Studien, die sich auf das Verhältnis von Ödemflüssigkeitsprotein zu Serumprotein bei Patienten mit kardiogenem und nichtkardiogenem Lungenödem stützen, haben gezeigt, dass häufig eine Kombination aus hohem hydrostatischem Lungenkapillardruck und hoher Permeabilität der Alveolar-Kapillar-Schranke vorliegt, was zu einer deutlichen Überlappung zwischen den beiden Gruppen führt. Wäre ein erhöhter hydrostatischer Pulmonalkapillardruck per se für die Bildung eines Lungenödems verantwortlich, würde man erwarten, dass die Proteinkonzentration der alveolären Auskleidungsflüssigkeit aufgrund des Zuflusses von Plasma-Ultrafiltrat abnimmt. Paradoxerweise verdoppelt sie sich jedoch fast.11, 12 Daher stellen das hydrostatische und das hochpermeable Lungenödem möglicherweise die Extreme im Spektrum des Lungenödems dar.11, 12 Zwei grundlegende Prozesse können zu einer Dysfunktion der alveolar-kapillären Barriere bei AHF führen: a) eine mechanische Verletzung der Barriere aufgrund eines erhöhten hydrostatischen Lungenkapillardrucks und b) eine entzündliche und oxidative Lungenschädigung (Abbildung 1).
Abbildung 1. Diagramm, das die Beteiligung mechanischer Verletzungen sowie entzündlicher und oxidativer Lungenschäden an der alveolar-kapillaren Barrieredysfunktion und der pulmonalen Stauung bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz zeigt. LVEDP, linksventrikulärer enddiastolischer Druck; PCWP, pulmonal-kapillärer Keildruck.
PHYSIOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN DER ALVEOLAR-KAPILLARSCHRANKEN-BARRIERE
Die Blut-Gas-Schranke besteht in ihren dünnsten Teilen aus der Kapillarendothelschicht, der Alveolarepithelschicht und der extrazellulären Matrix, die aus den verschmolzenen Basalmembranen der beiden Zellschichten besteht.13, 14 Die Blut-Gas-Schranke der menschlichen Lunge hat zwei gegensätzliche Aufgaben zu erfüllen. Einerseits muss sie extrem dünn sein, um einen effizienten Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid durch passive Diffusion zu ermöglichen. Andererseits muss sie stark genug sein, um der Belastung durch den hohen hydrostatischen Druck in den Kapillaren standzuhalten. Ein Verlust ihrer strukturellen Integrität kann zu Alveolarödemen oder Blutungen führen. Die Stärke der Blut-Gas-Schranke kann auf die Art des Kollagens in den Basalmembranen zurückgeführt werden.15.
Akute und chronische Dysfunktion der Blut-Gas-Schranke bei Herzinsuffizienz
Der Begriff „Stressversagen“ wurde eingeführt, um die mechanische Verletzung der Alveolar-Kapillar-Schranke zu beschreiben, die durch einen abrupten Anstieg des hydrostatischen Drucks in den Lungenkapillaren entsteht.16 Mehrere experimentelle Modelle haben gezeigt, dass ein druckinduziertes Trauma zu ultrastrukturellen Veränderungen der Blut-Gas-Schranke führt, bei denen sowohl die Endothelschicht der Lungenkapillaren als auch die Epithelschicht der Alveolen zerstört werden.16 Das Ergebnis ist ein progressiver Übergang von einer Form mit geringer Permeabilität zu einer Form mit hoher Permeabilität des Lungenödems.17 Es gibt experimentelle Hinweise auf die Reversibilität der ultrastrukturellen Veränderungen der Blut-Gas-Schranke, die während einer akuten mechanischen Verletzung beobachtet werden.18 Andererseits führt eine anhaltende Erhöhung des pulmonalen Kapillardrucks zu einer Verdickung der alveolar-kapillaren Barriere, die hauptsächlich auf eine übermäßige Ablagerung von Kollagen Typ IV zurückzuführen ist.15 Dieser Umbauprozess kann vor weiteren Hochdruckschäden schützen und die Widerstandsfähigkeit der Lunge gegenüber der Entwicklung eines Lungenödems bei chronischen HF-Patienten erhöhen.11 Er führt jedoch zu einer erheblichen Abnahme der alveolären Diffusionskapazität und beeinträchtigt den Gastransport und die körperliche Leistungsfähigkeit. Lungenepithel-¨C-spezifische Proteine können durch die Alveolar-Kapillar-Schranke in den Blutkreislauf gelangen und können bei verschiedenen pathologischen Zuständen als Marker für Barriereschäden dienen.19 Surfactant-Protein-B (SP-B) ist das kleinste der Surfactant-spezifischen Proteine, das im Blutkreislauf nachweisbar ist. SP-B spielt eine zentrale Rolle bei der Bildung und Stabilisierung von Lungensurfactant und wird ausschließlich von Typ-II-Alveolarepithelzellen synthetisiert, von denen es durch ihre apikale Oberfläche in die Alveolen sezerniert wird, so dass unter normalen Bedingungen ein Epithelfutterflüssigkeits-Plasma-Gradient von >1500:1 aufrechterhalten wird.20 Bei einer Barriereschädigung treten jedoch erhöhte Mengen in den Blutkreislauf aus. So steigen die zirkulierenden SP-B-Spiegel akut als Reaktion auf eine belastungsinduzierte LV-Dysfunktion an, was wahrscheinlich auf eine Barrieredysfunktion infolge eines akuten Anstiegs des hydrostatischen Drucks in den Lungenkapillaren zurückzuführen ist.21 Darüber hinaus wurde ein anhaltender Anstieg der zirkulierenden SP-B-Spiegel nach einem akuten kardiogenen Lungenödem berichtet, was auf eine anhaltende Barriereschädigung bei diesen Patienten schließen lässt.22 Schließlich stehen die zirkulierenden Plasma-SP-B-Spiegel mit der alveolären Gasdiffusion, der allgemeinen körperlichen Leistungsfähigkeit und der Ventilationseffizienz in Zusammenhang, was einen Zusammenhang zwischen der anatomischen und funktionellen Schädigung der alveolär-kapillaren Barriere bei HF-Patienten belegt.23
Die Rolle der entzündlichen und oxidativen Lungenschädigung bei akuter Herzinsuffizienz
Eine schwere entzündliche Schädigung des Lungenkapillarendothels und des Alveolarepithels, die zu einer Barrieredysfunktion und der Bildung eines hochpermeablen Lungenödems führt, spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der akuten Lungenschädigung und ihrer schwersten Ausprägung, dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS). Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass die hydrostatische Lungenschädigung bei AHF mit einer Lungenentzündung zusammenhängt.24 Die Lungenödemflüssigkeit bei AHF weist erhöhte Konzentrationen von neutrophilen Granulozyten25 , proinflammatorischen Zytokinen26 und Biomarkern für oxidativen Stress auf. Darüber hinaus kann eine anhaltende Dysfunktion der Blut-Gas-Schranke nach einem akuten kardiogenen Lungenödem mit einer Entzündung des Lungenparenchyms zusammenhängen.22.
Die Lungenentzündung ist möglicherweise Teil des Reparaturmechanismus nach einer hydrostatischen Verletzung der Lunge. Wie bereits erwähnt, kann ein „Stressversagen“ der Blut-Gas-Schranke zu einem progressiven Übergang von einer niedrig permeablen Form zu einer hoch permeablen Form des Lungenödems führen. Die durch Makrophagen ausgelöste alveoläre Freisetzung von ausgefällten Proteinen während der Auflösung des Lungenödems kann eine entzündliche Aktivität einschließlich der Freisetzung des Tumornekrosefaktors ¦Á auslösen.27, 28.
Andererseits kann die Lungenentzündung im Rahmen der AHF eine direkte Reaktion auf die mechanische Belastung der pulmonalen Mikrozirkulation sein. Das Lungenendothel kann das mechanische Signal in eine biologische Reaktion umwandeln, indem es verschiedene intrazelluläre Signalwege induziert, die zu einer erhöhten Produktion von Entzündungszytokinen, Makrophagenaktivierung, akuter Entzündung und Barrieredysfunktion führen können.29 Unter den verschiedenen Signalwegen, die durch die mechanische Belastung der pulmonalen Mikrozirkulation induziert werden, wird der Rolle reaktiver Sauerstoffspezies zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Beeinträchtigung der Blut-Gas-Schranke, entweder durch direkte oxidative Schädigung grundlegender zellulärer Komponenten der Schranke oder durch die Aktivierung redoxsensitiver Signalwege, die zu Apoptose und Entzündung führen.29.
Eine entzündliche und oxidative Lungenschädigung kann eine bedeutende pathophysiologische Rolle bei der HF-Dekompensation spielen, indem sie die alveolar-kapillare Schranke weiter schädigt und ihre Permeabilität erhöht. Infolgedessen sinkt die Schwelle des hydrostatischen Drucks in den Lungenkapillaren für die Ansammlung von Lungenflüssigkeit. Dieser Parameter könnte die Anfälligkeit von AHF-Patienten für Rezidive erklären.
ASSESSING LUNG INJURY IN ACUTE HEART FAILURE
Die Untersuchung der Epithelschleimhautflüssigkeit kann nützliche Informationen über die Schädigung der Alveolar-Kapillar-Schranke bei Patienten mit HF liefern, insbesondere im Hinblick auf wichtige pathophysiologische Prozesse wie Entzündungen und Redox-Störungen. Bislang erfolgte der Zugang zu dieser Flüssigkeit über die bronchoalveoläre Lavage, ein invasives Verfahren, das eine Bronchoskopie erfordert und die Entzündungswerte in den Atemwegen beeinflussen kann. Infolgedessen liegen nur begrenzte Informationen von einer kleinen Zahl von Patienten mit kardiogenem Lungenödem vor, die mechanisch beatmet werden müssen.26, 30 In jüngster Zeit hat das Interesse an der Entnahme von Proben aus den unteren Atemwegen durch nichtinvasive Verfahren zugenommen, einschließlich der Sputuminduktion, der Messung von ausgeatmetem Stickoxid und der Sammlung und Analyse von ausgeatmetem Atemkondensat (EBC).
EBC hat sich als potenzielles Hilfsmittel bei der Untersuchung der Alveolarepithel-Futterflüssigkeit erwiesen. Es besteht in erster Linie aus Wasser mit eingeschlossenen aerosolisierten Tröpfchen aus der Auskleidungsflüssigkeit der Atemwege sowie aus wasserlöslichen flüchtigen und nichtflüchtigen Verbindungen.31 Sein Hauptbestandteil ist kondensierter Wasserdampf, der fast das gesamte Volumen (>99 %) der im EBC gesammelten Flüssigkeit ausmacht.32 Die Gewinnung von EBC ist einfach, vollkommen nichtinvasiv, sicher und reproduzierbar. Sie erfolgt durch Ausatmen in ein gekühltes Kondensationsgerät. Eine Vielzahl von Biomarkern wurde im EBC untersucht, darunter pH-Wert, Zytokine, Isoprostane, Leukotriene, Stickoxide, Peptide, Adenosin, Arachidonsäure-Metaboliten, Ammoniak, Wasserstoffperoxid und DNA.33 Infolgedessen wird die EBC zunehmend als Forschungs- und klinisches Instrument bei der Untersuchung von Atemwegsentzündungen, oxidativem Stress und dem Säure-Basen-Gleichgewicht bei vielen Lungenerkrankungen eingesetzt, darunter Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, ARDS, zystische Fibrose, Bronchiektasie und Lungenkrebs.34 Mit dem Ziel, neue Einblicke in die Rolle der Lungenschädigung und der Dysfunktion der Blutgasschranke bei AFH zu gewinnen, haben wir gezeigt, dass während Episoden der HF-Dekompensation die EBC-Marker für Entzündungsaktivität und oxidativen Stress ansteigen (unveröffentlichte Daten).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Lungenstauung bei AHF ein komplexer pathophysiologischer Prozess ist, der über Flüssigkeitsüberlastung und Hämodynamik hinausgeht. Entzündliche und oxidative Lungenschäden, die zu einer Störung der Blut-Gas-Schranke führen, scheinen eine zentrale Rolle bei der Entstehung des Lungenödems zu spielen und könnten ein neues therapeutisches Ziel darstellen. Weitere Forschung ist erforderlich, um zu klären, ob die Verhinderung der Barriereschädigung anstelle der bloßen Kontrolle des hydrostatischen Lungenkapillardrucks die Behandlung und Prognose der AHF verbessern kann.
Interessenkonflikte
Es wurden keine erklärt.