Risikostratifizierung von Trägern einer Typ-2-Long-QT-Syndrom-Mutation mit normalem QTc-Intervall

Einleitung

Die Einführung des genetischen Kaskaden-Screenings bei der Behandlung von Familien mit Long-QT-Syndrom (LQTS) hat zur Identifizierung einer wachsenden Zahl von Mutationsträgern geführt, von denen viele eine normale QTc aufweisen. Frühere Studien wiesen darauf hin, dass Mutationsträger auch bei fehlender QTc-Verlängerung ein höheres Risiko für kardiale Ereignisse haben als genotyp-negative Familienmitglieder,1 was als Begründung für die Verabreichung einer β-Blocker-Therapie an asymptomatische LQTS-Mutationsträger unabhängig von der QTc-Dauer herangezogen wird.2 Die Mutationspenetranz kann sich jedoch nicht nur in einer QTc-Verlängerung, sondern auch in einer abnormen T-Wellen-Morphologie manifestieren, wobei die auffälligsten T-Wellen-Anomalien mit dem LQT2-Genotyp assoziiert sind.

Die Art und der Ort der LQT2-Mutation scheinen mit dem Risiko kardialer Ereignisse assoziiert zu sein, wobei das höchste Risiko auf Porenmutationen beschränkt ist, wie in einer großen internationalen LQT2-Kohorte berichtet wurde.3 Es ist jedoch nicht bekannt, ob das durch einen bestimmten Mutationstyp bedingte Risiko unabhängig von Repolarisationsanomalien ist, die entweder als verlängerter QTc-Wert oder als abnorme T-Wellen-Morphologie bei KCNH2-Mutationsträgern nachweisbar sind. In einer früheren Studie, die Patienten mit allen drei häufigsten LQTS-Genotypen einschloss, beschränkte sich die Auswirkung des Mutationstyps (d. h. Transmembran-Fehlsense-Mutationen) nur auf die Mutationsträger, die keine QTc-Verlängerung aufwiesen, während bei Patienten mit verlängerter QTc die prädiktive Wirkung des Genotyps abgeschwächt war.1

Wir stellten die Hypothese auf, dass die LQTS-Penetranz bei LQT2-Mutationsträgern mit normalem QTc-Intervall, die anhand des Auftretens von arrhythmischen Ereignissen und synkopischen Episoden beurteilt wird, mit dem Typ der KCNH2-Mutation und den Veränderungen der T-Wellen-Morphologie zusammenhängt, die anhand des Standard-Ruhe-EKGs beurteilt werden können. Unser Ziel war es, zu beurteilen, ob eine abnorme T-Wellen-Morphologie und Informationen über den Ort des genetischen Defekts bei der Risikostratifizierung von erwachsenen LQT2-Mutationsträgern mit normalem QTc-Intervall im Rochester LQTS-Register nützlich sein können.

Materialien

Die Daten, Analysemethoden und Studienmaterialien werden anderen Forschern nicht zur Verfügung gestellt, um die Ergebnisse zu reproduzieren oder das Verfahren zu wiederholen.

Studienpopulation

Die Patienten in dieser Studie stammen aus dem in Rochester ansässigen LQTS-Register; die Aufnahme in das Register wurde zuvor beschrieben.4,5 Die Patienten wurden für die aktuelle Analyse ausgewählt, wenn sie (1) nachweislich Träger einer krankheitsverursachenden Mutation in KCNH2 (LQT2) waren, (2) ein Bazett-korrigiertes QT-Intervall (QTc) von <470 ms bei Frauen und <460 ms bei Männern aufwiesen und (3) mindestens 18 Jahre alt waren, um Variationen der T-Wellen-Morphologie auszuschließen, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet werden können. Die Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie >1 LQTS-assoziierte Mutation aufwiesen.

Die nach diesen Kriterien ausgewählte Studienpopulation umfasste 154 Probanden mit genotyp-positiven LQT2-Patienten und normalem oder minimal beeinträchtigtem QTc sowie Probanden, die zu Familien mit genotyp-positiven Probanden gehörten, die genetisch getestet wurden und bei denen sich herausstellte, dass sie negativ auf LQTS-assoziierte Mutation waren (n=1007).

Datenerhebung

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in das Register wurde ein 12-Kanal-Standard-Ruhe-EKG aufgenommen. RR- und QT-Intervalle wurden auf dem ersten aufgezeichneten EKG gemessen und zur Berechnung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls nach der Bazett-Formel (QTc) verwendet. Die klinischen Daten wurden auf prospektiv gestalteten Formularen erfasst, die Angaben zu demografischen Merkmalen, persönlicher und familiärer Anamnese, EKG-Befunden, Therapien, einschließlich QT-verlängernder Medikamente, und Ereignissen während der Langzeitbeobachtung enthielten. Es wurden auch Informationen über die Einnahme von β-Blockern gesammelt, um deren möglichen Einfluss auf das Auftreten von kardialen Ereignissen zeitabhängig zu bewerten.

Endpunkte

Der vorab festgelegte Endpunkt der Studie war das Auftreten eines ersten kardialen Ereignisses (CE), das eine Synkope (definiert als vorübergehender Bewusstseinsverlust, der abrupt einsetzte und sich wieder erholte), einen abgebrochenen Herzstillstand (ACA), der eine Defibrillation im Rahmen von Wiederbelebungsversuchen erforderte, oder einen LQTS-bedingten plötzlichen Herztod (SCD; abrupter Eintritt ohne offensichtliche Ursache, wenn er beobachtet wurde, oder Tod, der durch keine andere Ursache erklärt werden konnte, wenn er in einer nicht beobachteten Umgebung, einschließlich Schlaf, auftrat).

Charakterisierung des EKG-Phänotyps

Alle eingehenden EKGs wurden von einem Kardiologen (W.Z.), der gegenüber den klinischen Merkmalen der Probanden verblindet war, im Hinblick auf die T-Wellen-Morphologie in den Ableitungen V5 und II bewertet, die entweder als normal, breit, flach, gekerbt, negativ oder biphasisch eingestuft wurde.6,7 Für die Zwecke dieser Analyse wurden T-Wellen-Morphologien, die weder in Ableitung II noch in V5 als normal bewertet wurden, als abnormal eingestuft, was auf das mögliche Vorhandensein einer ventrikulären Repolarisationsanomalie/Mutationspenetranz hinweist.

EKGs wurden auch im Hinblick auf die konventionellen Intervallmessungen wie PR, QRS, QT, gemessen in der Gliedmaßenableitung II und korrigiert mit der Bazett-Formel, und Tpeak-Tend-Intervall, gemessen vom absoluten Maximum der T-Welle bis zum Ende des QT-Intervalls, bewertet.

Die Studie wurde von einem institutionellen Prüfungsausschuss genehmigt, und die Studienteilnehmer gaben eine informierte Einwilligung.

Charakterisierung des Genotyps

Das Vorhandensein der LQTS-verursachenden KCNH2-Mutation wurde mit Hilfe von Standard-Gentests überprüft, die in akademischen molekulargenetischen Labors durchgeführt wurden und über die bereits berichtet wurde.1 Genetische Veränderungen der Aminosäuresequenz wurden durch die Position im Kanalprotein charakterisiert, das als zur Porenregion gehörend definiert wurde, wenn die kodierende Sequenz Aminosäurereste in der S5-Loop-S6-Region (552 bis 657) umfasste. Alle anderen genetischen Varianten wurden für die Zwecke dieser Studie als Nicht-Poren-Mutationen betrachtet.

Statistische Analyse

Unterschiede in den univariaten Merkmalen von LQT2-normalen QTc-Probanden im Vergleich zu Genotyp-negativen Kontrollpersonen wurden mit dem χ2-Test oder dem exakten Fisher-Test für kategorische Variablen und dem Wilcoxon-Rangsummentest für kontinuierliche Variablen verglichen. Kategorische Daten wurden als Häufigkeit und Prozentsatz und kontinuierliche Variablen als Mittelwert±SD oder Median und entsprechender Interquartilsbereich dargestellt.

Die kumulative Wahrscheinlichkeit der primären und sekundären Endpunkte wurde mit der Kaplan-Meier-Methode mit Signifikanztest durch die Log-Rank-Statistik bewertet. Das Cox-Proportional-Hazard-Modell wurde verwendet, um den unabhängigen Beitrag klinischer und genetischer Faktoren zum ersten Auftreten zeitabhängiger kardialer Ereignisse ab dem Alter von 18 Jahren bis zum Ende der Nachbeobachtung zu bewerten. Das Cox-Regressionsmodell wurde für den zeitabhängigen β-Blocker-Einsatz (das Alter, in dem die Patienten eine β-Blocker-Therapie begannen und beendeten) angepasst und nach Geschlecht stratifiziert. Da sich die vorgewählten QTc-Einschlusskriterien mit der grenzwertigen QTc-Verlängerung überschnitten, wurde das Modell auch für die QTc-Dauer angepasst, wobei 440 ms als Grenzwert für normale bzw. grenzwertige QTc-Werte gewählt wurde. Um geschlechtsspezifische Regressionsparameterschätzungen für die klinischen und genetischen Faktoren zu entwickeln, wurden Interaktionen zwischen dem Geschlecht und den interessierenden Variablen verwendet. Die Proportionalitätsannahme wurde anhand von zeitabhängigen Kovariaten getestet, die aus Interaktionen zwischen der Überlebenszeit und verschiedenen Kovariaten gebildet wurden.

Alle statistischen Tests waren zweiseitig, und ein P-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die Analysen wurden mit der SAS-Software Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.

Ergebnisse

Studienpopulation

Die Verteilung der QTc-Intervalle in der Studiengruppe und der genotypnegativen Kontrollgruppe ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 60 einzigartige pathogene genetische Varianten bei normalen QTc-Mutationsträgern festgestellt, von denen die überwiegende Mehrheit (n=119, 78 %) Mutationen trug, die auch bei betroffenen Familienmitgliedern mit verlängertem QTc gemeldet wurden.

Die klinischen Merkmale der Studienpopulation sind in Tabelle 1 mit Vergleichen zwischen normalen QTc-LQT2-Trägern und Nicht-Trägern dargestellt. Das Alter bei Aufnahme in das Register und die Geschlechtsverteilung unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Unterschiede gab es bei der QTc-Dauer, die bei Trägern länger war als bei Nicht-Trägern, obwohl sie innerhalb der normalen Grenzen lag. Auch die in den Ableitungen II und V5 gemessene Tpeak-Tend war bei Mutationsträgern länger. Eine abnorme T-Wellen-Morphologie wurde bei 39 % der LQT2-Träger mit normalem QTc und bei 7 % der Nicht-Träger beobachtet. Die Porenmutationen wurden bei 15 % der Träger identifiziert. Synkopen vor dem 18. Lebensjahr wurden bei 23 LQT2-Trägern mit normalem QTc beobachtet, von denen 5 Porenmutationen und 12 eine abnorme T-Wellen-Morphologie aufwiesen.

Among the 154 LQT2 carriers, there were 44 (29%) patients with cardiac events ≥18 years of age including 8 (5%) ACA or SCD. Von den 1007 Nicht-Trägern hatten 135 (13 %) Patienten mindestens ein kardiales Ereignis, darunter 3 (0,3 %) mit ACA oder SCD. Aufgrund der geringen Anzahl von ACA/SCD in dieser Kohorte konzentrierten wir unsere Analysen auf kardiale Ereignisse. Von den 25 Empfängern eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators unter den LQT2-Trägern hatte keiner einen Herzstillstand oder eine dokumentierte Torsade de pointes in der Vorgeschichte; 9 hatten jedoch eine Synkope in der Vorgeschichte und 6 hatten einen SCD in der Familiengeschichte. Ein einziger Patient aus dieser Gruppe, der während der Nachbeobachtung einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator erhielt, war Träger der Nonpore-Mutation 209 A>G, hatte eine anormale T-Wellen-Morphologie und einen Ausgangs-QTc von 450 ms.

Klinischer Verlauf bei den LQT2-Trägern mit normalem QTc

T-Wellen-Morphologie

Abbildung 2A zeigt die kumulative Wahrscheinlichkeit kardialer Ereignisse bei LQT2-Trägern mit abnormaler T-Welle im Vergleich zu LQT2-Trägern mit normaler T-Welle im Vergleich zu Nicht-Trägern. Nach einer 10-jährigen Nachbeobachtungszeit ab dem Alter von 18 Jahren hatten LQT2-Träger mit anormaler T-Welle eine signifikant höhere Rate an kardialen Ereignissen als LQT2-Träger mit normaler T-Welle und Nicht-Träger (27 % gegenüber 10 % bzw. 6 %; P<0,001). Nach einer 30-jährigen Nachbeobachtungszeit ab dem Alter von 18 Jahren lagen die Raten bei 37 % gegenüber 19 % (P=0,134) bzw. 12 % (P<0,001). Nach multivariater Adjustierung für Geschlecht und zeitabhängige β-Blocker-Therapie hatten LQT2-Träger mit normalem QTc und anormaler T-Wellen-Morphologie ein höheres Risiko für kardiale Ereignisse als LQT2-Träger mit normaler T-Wellen-Morphologie und Nicht-Träger (Tabelle 2). Im Vergleich zu Nicht-Trägern hatten LQT2-Träger mit normaler T-Wellen-Morphologie ein tendenziell höheres Risiko für kardiale Ereignisse mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,58 (P=0,072). Tpeak–Tend did not demonstrate an independent prognostic value in the multivariable analysis, and its inclusion in the model did not affect the results.

Pore Versus Nonpore LQT2 Mutation

Das Tragen einer LQT2-Mutation in der Porendomäne schien ein Risikoindikator in der Untergruppe der mutationspositiven Patienten mit normalem QTc zu sein (Abbildung 2B). Nach multivariater Adjustierung für das Geschlecht und die zeitabhängige β-Blocker-Therapie hatten LQT2-Träger mit normalem QTc und Porenmutationen ein tendenziell höheres Risiko für kardiale Ereignisse als Träger von LQT2-Mutationen ohne Poren (HR, 1,93; P=0,068; Tabelle 2).

Wir haben auch eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, indem wir LQT2-Mutationsträger mit normalem QTc ausschlossen, die vor dem Alter von 18 Jahren synkopale Episoden hatten, was zu ähnlichen Ergebnissen der Kaplan-Meier-Kurvenanalyse führte und die Risikoschätzungen nicht beeinflusste.

Sex-Related Risk of Cardiac Events in LQT2 Mutation Carriers

Because the risk of cardiac events is significantly different in adult LQT2 women than men, we analyzed the above associations in men and women separately (Table 3). Among LQT2 carriers with normal QTc, women had greater risk of cardiac events than men (HR, 4.09, 95% confidence interval, 1.89–8.81; P<0.001; Figure 3).

Eine abnorme T-Wellen-Morphologie wurde bei 26 Männern (39 %) und 29 Frauen (33 %) beobachtet; kardiale Ereignisse wurden jedoch nur bei 4 (15 %) Männern und 19 (66 %) Frauen gemeldet (P-Wert für Interaktion=0,018). Wie in Tabelle 3 dargestellt, hatten weibliche LQT2-Träger mit anormaler T-Welle ein höheres Risiko für kardiale Ereignisse als weibliche LQT2-Träger mit normaler T-Wellen-Morphologie (HR, 3,31; P=0,001; Abbildung 4A und 4B). Bei Männern gab es keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der T-Wellen-Morphologie und kardialen Ereignissen.

Die Lage der LQT2-Mutationen wies auf ein signifikant höheres Risiko für kardiale Ereignisse hin als bei Männern ohne LQT2-Mutation (HR, 3,70; P=0,002). Bei Frauen gab es jedoch keinen solchen Zusammenhang (HR, 1,37; P=0,487; Abbildung 4C und 4D). Träger von LQT2-Pore-Mutationen bildeten die einzige männliche Untergruppe, die ein signifikantes Risiko im Vergleich zu Nicht-Trägern aufwies (Abbildung 4C).

Diskussion

Wir haben gezeigt, dass bei Trägern von krankheitsverursachenden Mutationen im KCNH2-Gen mit normalem QTc-Intervall eine weitere Risikostratifizierung durch die Kombination von Informationen über das Geschlecht der Patienten, die betroffene KCNH2-Region und die T-Wellen-Morphologie erreicht werden kann. Unsere Ergebnisse erweitern das früher berichtete Risiko in Verbindung mit dem weiblichen Geschlecht auf die Untergruppe der LQT2-Mutationsträger mit normalem QTc-Intervall. Darüber hinaus haben Patienten mit normaler T-Wellen-Morphologie und nicht-porösen KCNH2-Mutationen im Allgemeinen ein geringes Risiko für kardiale Ereignisse; es bestehen jedoch wichtige Unterschiede zwischen Männern und Frauen in Bezug auf die Risikostratifizierung anhand dieser Merkmale. Frauen, die Trägerinnen von LQT2-Mutationen sind, weisen im Vergleich zu genotypnegativen Kontrollen ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiale Ereignisse auf, was mit dem Vorhandensein abnormaler T-Wellen und nicht mit der Art der Mutation zusammenhängt. Im Gegensatz dazu war das Tragen der Pore-Mutation der einzige Risikofaktor, der eine Untergruppe mit erhöhtem CE-Risiko bei Männern identifizierte.

Träger von LQTS-verursachenden Mutationen mit normalem QTc stellen eine anspruchsvolle Patientengruppe dar. Obwohl das Risiko für ACA/SCD als gering angesehen wird, wie unsere Gruppe zuvor gezeigt hat,1 macht es immer noch ≈4 % des kumulativen Risikos bis zum Alter von 40 Jahren aus und ist im Vergleich zu nicht betroffenen Familienmitgliedern 10-fach erhöht. Diese Beobachtung hat dazu geführt, dass eine β-Blocker-Therapie bei allen LQTS-Mutationsträgern unabhängig von der QTc-Dauer empfohlen wird.2 Obwohl β-Blocker für ihr ausgezeichnetes Sicherheitsprofil bekannt sind, handelt es sich bei den Familienmitgliedern, bei denen die Diagnose infolge des weit verbreiteten genetischen Kaskaden-Familienscreenings gestellt wird, häufig um junge und gesunde Personen, die einer langfristigen β-Blocker-Therapie und den damit verbundenen Nebenwirkungen ausgesetzt werden, was ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann. Weitere Versuche zur Risikostratifizierung von LQTS-Mutationsträgern mit normalem QTc sind daher erforderlich.

Wir stellten die Hypothese auf, dass die Mutationspenetranz und das damit verbundene Arrhythmierisiko nicht nur anhand des Grades der QTc-Verlängerung, sondern auch anhand der Veränderungen der T-Wellenform, die auch im normalen QTc-Bereich sichtbar sind, beurteilt werden können. Von den beiden häufigsten genetischen Varianten des LQTS ist der Typ 2 für seine charakteristische T-Wellen-Verzerrung bekannt, die erstmals 19956 beschrieben wurde und mit computergestützten Methoden zuverlässig unterschieden werden konnte.8-10 Unsere Ergebnisse einer starken Assoziation zwischen der von Kardiologen beurteilten anormalen T-Wellen-Morphologie und dem Risiko von Arrhythmie-Ereignissen bei Patienten mit LQTS-Syndrom vom Typ 2 deuten darauf hin, dass die bisher verwendete Terminologie des phänotyp-negativen LQTS, die ausschließlich auf der QTc-Bewertung beruht, neu definiert werden sollte und zumindest im Zusammenhang mit LQTS vom Typ 2 auf der Bewertung sowohl der QTc als auch der Form der T-Welle basieren sollte.

Trotz des geringeren Risikos für arrhythmische Ereignisse im Vergleich zu Patienten mit abnormaler T-Wellen-Morphologie hatten LQT2-Frauen mit normalen T-Wellen immer noch ein erhöhtes Risiko für kardiale Ereignisse im Vergleich zu Genotyp-negativen Familienmitgliedern, was bei Männern nicht beobachtet wurde. Das signifikante Restrisiko, das bei Frauen mit normalen T-Wellen beobachtet wurde, könnte auf die anerkannten Auswirkungen der Geschlechtshormone auf die Arrhythmogenese zurückzuführen sein, die vor kurzem untersucht wurden11 und die sich möglicherweise nicht direkt in den Anomalien im Oberflächen-EKG niederschlagen. Es ist jedoch auch möglich, dass der Zusammenhang zwischen einzelnen genetischen Varianten und ihrer Ausprägung im Oberflächen-EKG mutationsspezifisch ist und das Arrhythmierisiko nicht an die EKG-Ausprägung des Ionenkanaldefekts gebunden ist.

Eine Assoziation zwischen Mutationen in der Transmembranporenregion von KCNH2 und einem erhöhten Arrhythmierisiko wurde erstmals 200212 berichtet und später in einer großen internationalen Kohorte von LQT2-Patienten erweitert.3 Im Einklang mit früheren Beobachtungen2 war die Prävalenz der Porenmutationen in unserer Studie in unserer Gruppe von Patienten mit normalem QTc-Wert relativ gering. In einer früheren Analyse der Auswirkungen mutationsspezifischer Merkmale auf das Ergebnis bei Patienten mit verschiedenen LQTS-Varianten3 wurde festgestellt, dass die Mutationsmerkmale nur bei Patienten mit normalem QTc-Intervall eine prognostische Bedeutung haben, während bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall eher das Ausmaß der QTc-Verlängerung als der Mutationstyp das Risiko von Arrhythmien beeinflusst. Bemerkenswert ist jedoch, dass selbst risikoarme Nicht-Pore-Mutationen in unserer Studie bei männlichen LQT2-Mutationsträgern mit normaler QTc im Vergleich zu genotypnegativen Familienmitgliedern mit einem dreifach erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse verbunden waren.

Unsere Ergebnisse verdeutlichen zudem die Bedeutung des Geschlechts bei der Risikobewertung von LQT2-Mutationsträgern. Obwohl die Assoziation des weiblichen Geschlechts mit einem erhöhten CE-Risiko bei LQT2 bereits wiederholt berichtet wurde,5,13 erweitern unsere Ergebnisse dieses Wissen auf die wachsende Gruppe der phänotyp-negativen Mutationsträger, die sich aus der Einführung des genetischen Kaskaden-Screenings in der klinischen Routine ergibt. Obwohl die Beurteilung der T-Wellen-Morphologie bei der Identifizierung der höchsten Risikogruppe bei Frauen nützlich sein könnte, scheinen selbst LQT2-Mutationsträgerinnen mit scheinbar normalem EKG, d. h. normalen T-Wellen und normalem QTc, im Vergleich zu Nicht-Trägerinnen ein deutlich erhöhtes Risiko zu haben. Darüber hinaus bleibt das mit dem LQTS-Genotyp verbundene CE-Risiko ein Leben lang bestehen, wie unsere Gruppe bereits gezeigt hat14 , und unsere aktuellen Ergebnisse bestätigen die Gültigkeit dieser Beobachtung bei Frauen mit normalem QTc, die bis in die späte Postmenopause hinein gefährdet bleiben. Im Gegensatz dazu scheinen Männer, die LQT2-Mutationen tragen, ein sehr geringes Risiko für Ereignisse zu haben, wenn sie unabhängig von der T-Wellen-Morphologie einen normalen QTc-Wert haben, so dass ihr Risiko für Ereignisse nicht von dem der genotypnegativen Kontrollen zu unterscheiden ist, mit Ausnahme der kleinen Minderheit männlicher Probanden, die Pore-Mutationen tragen und ein vierfach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Nicht-Trägern aufweisen.

Schließlich werfen unsere Ergebnisse die Frage auf, ob die primärpräventive β-Blocker-Therapie, die derzeit bei Mutationsträgern mit normalem QTc2 empfohlen wird, unterschiedslos angewendet werden sollte. Unsere Befunde zu geschlechtsspezifischen Unterschieden im Risiko kardialer Ereignisse bei LQT2-Mutationsträgern mit normalem QTc deuten darauf hin, dass Männer, die eine nichtporeale LQT2-Mutation tragen, was die überwiegende Mehrheit der männlichen Mutationsträger ausmacht, ein Risiko für arrhythmische Ereignisse haben, das sich nicht von dem bei Genotyp-negativen Familienmitgliedern beobachteten unterscheidet und daher möglicherweise kein ausreichendes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist, um eine lebenslange β-Blockertherapie zu rechtfertigen.

Studieneinschränkungen

Unsere Ergebnisse sind nur auf erwachsene LQT2-Mutationsträger anwendbar, da wir absichtlich Personen unter 18 Jahren ausgeschlossen haben, da diese eine größere Variation altersbedingter normaler Varianten der T-Wellen-Morphologie aufweisen. Es bleibt daher unbewiesen, ob ein ähnliches Risikostratifizierungsschema für Kinder und Säuglinge entwickelt werden kann, die mit einer krankheitsverursachenden KCNH2-Variante geboren werden und gemäß den aktuellen Empfehlungen mit einer β-Blockade behandelt werden sollten.2

Die Beurteilung der T-Wellen-Morphologie wurde ohne Verwendung automatischer computergestützter Algorithmen durchgeführt und könnte daher EKG-Manifestationen einer Kaliumkanalfehlfunktion unterschätzt haben, die möglicherweise dem Arrhythmierisiko bei Patienten mit normaler T-Wellen-Morphologie zuzuschreiben sind.

Schließlich wurde das Modell zwar für die zeitabhängige Einnahme von β-Blockern bereinigt, doch hatten wir keinen Zugang zu den Informationen über die Umstände der gemeldeten CE. Daher können wir mögliche Auslöser, die Exposition gegenüber potenziell QT-verlängernden Medikamenten oder prädisponierende Faktoren, die zu synkopalen Episoden bei LQT2-Mutationsträgern beigetragen haben könnten, nicht berücksichtigen.

Schlussfolgerungen

Bei elektrokardiografisch nicht betroffenen LQT2-Patienten sind das weibliche Geschlecht, die T-Wellen-Morphologie und der Typ der LQT2-Mutationen unabhängig voneinander mit dem Risiko kardialer Ereignisse assoziiert und sollten bei der Abwägung von Risiken und Nutzen primärpräventiver Therapien berücksichtigt werden. Genotyp-positive LQT2-Patientinnen mit normalem QTc-Wert haben ein höheres Risiko für kardiale Ereignisse als die Kontrollpopulation, obwohl das Vorhandensein von T-Wellen-Anomalien mit einem höheren Risiko verbunden ist als eine normale T-Wellen-Morphologie. Der Mutationstyp ist nützlich für die Risikostratifizierung von kardialen Ereignissen bei männlichen LQT2-Trägern mit normalem QTc-Wert: Nicht-Pore-LQT2-Mutationen haben kein signifikant anderes Risiko für kardiale Ereignisse als nicht betroffene Familienmitglieder. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Risikostratifizierung innerhalb der nicht betroffenen LQT2-Mutationsträger möglich ist, und sprechen für den patientengerechten Einsatz einer prophylaktischen β-Blocker-Therapie.

Fußnoten