Sandostatin LAR

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KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Sandostatin LAR Depot ist eine lang wirkende Darreichungsform, die aus Mikrokügelchen des biologisch abbaubaren Glucosestar-Polymers, D,L-Milch- und Glykolsäure-Copolymer, besteht und Octreotid enthält.Sie behält alle klinischen und pharmakologischen Eigenschaften der Darreichungsform Sandostatin Injektion mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei, mit dem zusätzlichen Merkmal einer langsamen Freisetzung von Octreotid an der Injektionsstelle, wodurch die Notwendigkeit einer häufigen Verabreichung verringert wird. Diese langsame Freisetzung erfolgt durch den biologischen Abbau des Polymers, hauptsächlich durch Hydrolyse. Sandostatin LAR Depot ist für eine intramuskuläre (intragluteale) Injektion alle 4 Wochen vorgesehen.

Wirkmechanismus

Octreotid übt ähnliche pharmakologische Wirkungen aus wie das natürliche Hormon Somatostatin. Es hemmt das Wachstumshormon, Glukagon und Insulin sogar noch stärker als Somatostatin. Wie Somatostatin unterdrückt es auch die LH-Antwort auf GnRH, verringert den splanchnischen Blutfluss und hemmt die Freisetzung von Serotonin, Gastrin, vasoaktivem Intestinalpeptid, Sekretin, Motilin und Pankreaspolypeptid.

Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkungen wurde Octreotid zur Behandlung von Symptomen eingesetzt, die mit metastasierenden Karzinoid-Tumoren (Flush und Diarrhöe) und mit vasoaktiven intestinalen Peptiden (VIP) sezernierenden Adenomen (wässrige Diarrhöe) einhergehen.

Pharmakodynamik

Octreotid senkt die Wachstumshormon- und/oder IGF-1-Spiegel (Somatomedin C) bei Patienten mit Akromegalie erheblich und kann sie in vielen Fällen normalisieren.

Einzeldosen von Sandostatin-Injektion, die subkutan verabreicht werden, hemmen nachweislich die Kontraktilität der Gallenblase und verringern die Gallensekretion bei gesunden Probanden. In unkontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz von Gallenstein- oder Gallenschlammbildung deutlich erhöht.

Octreotid kann eine klinisch bedeutsame Suppression des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) verursachen.

Pharmakokinetik

Sandostatin Injektion

Nach Daten, die mit der sofort freisetzenden Formulierung, Sandostatin Injektionslösung, gewonnen wurden, wird Octreotid nach subkutaner Injektion schnell und vollständig von der Injektionsstelle absorbiert. Spitzenkonzentrationen von 5,2 ng/ml (100-mcg-Dosis) wurden 0,4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Mit Hilfe eines spezifischen Radioimmunoassays wurde festgestellt, dass intravenöse und subkutane Dosen bioäquivalent sind. Die Spitzenkonzentrationen und die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) waren dosisproportional sowohl nach subkutaner oder intravenöser Verabreichung von bis zu 400 mcg als auch bei Mehrfachdosen von dreimal täglich 200 mcg (600 mcg/Tag). Die Clearance war um etwa 66 % verringert, was auf eine nichtlineare Kinetik des Arzneimittels bei Tagesdosen von 600 mcg/Tag im Vergleich zu 150 mcg/Tag schließen lässt. Die relative Verringerung der Clearance bei Dosen über 600 mcg/Tag ist nicht definiert.

Bei gesunden Probanden war die Verteilung von Octreotid aus dem Plasma schnell (tα½=0,2 h), das Verteilungsvolumen (Vdss) wurde auf 13.Das Verteilungsvolumen (Vdss) wurde auf 13,6 l und die Gesamtkörper-Clearance auf 10 l/h geschätzt.

Im Blut war die Verteilung von Octreotid in die Erythrozyten vernachlässigbar und etwa 65 % wurden konzentrationsunabhängig im Plasma gebunden. Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Lipoproteine und in geringerem Maße an Albumin.

Die Ausscheidung von Octreotid aus dem Plasma hatte eine scheinbare Halbwertszeit von 1,7 Stunden, verglichen mit 1-3 Minuten bei dem natürlichen Hormon Somatostatin. Die Wirkungsdauer der subkutan verabreichten Sandostatin-Injektionslösung ist variabel, beträgt aber je nach Tumorart bis zu 12 Stunden, was eine mehrmalige tägliche Verabreichung dieser sofort freisetzenden Dosierungsform erforderlich macht. Etwa 32 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei älteren Menschen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, da sich die Halbwertszeit des Medikaments signifikant erhöht (46 %) und die Clearance signifikant verringert (26 %).

Bei Patienten mit Akromegalie unterscheidet sich die Pharmakokinetik geringfügig von der gesunder Probanden. Eine mittlere Spitzenkonzentration von 2,8ng/ml (100-mcg-Dosis) wurde in 0,7 Stunden nach subkutaner Verabreichung erreicht. Der Vdss wurde auf 21,6 ± 8,5 L geschätzt, und die Gesamtkörper-Clearance wurde auf 18 L/h erhöht. Der mittlere Prozentsatz des gebundenen Wirkstoffs betrug 41,2 %. Die Dispositions- und Eliminationshalbwertszeiten waren ähnlich wie bei Normalpersonen.

Die Halbwertszeit bei nierengeschädigten Patienten war etwas länger als bei Normalpersonen (2,4-3,1 h gegenüber 1,9 h). Die Clearance bei niereninsuffizienten Patienten betrug 7,3-8,8 l/h im Vergleich zu 8,3 l/h bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die eine Dialyse benötigen, war die Clearance auf etwa die Hälfte derjenigen gesunder Probanden reduziert (von etwa 10 L/h auf 4,5 L/h).

Patienten mit Leberzirrhose zeigten eine verlängerte Ausscheidung des Arzneimittels, wobei die Halbwertszeit von Octreotid auf 3,7 h anstieg und die Gesamtkörper-Clearance auf 5,9 L/h sank, während bei Patienten mit Fettlebererkrankungen die Halbwertszeit auf 3,4 h anstieg und die Gesamtkörper-Clearance 8,4 L/h betrug. Bei normalen Probanden beträgt die Halbwertszeit von Octreotid 1,9 Stunden und die Clearance 8,3 l/h, was mit der Clearance bei Patienten mit Fettlebererkrankungen vergleichbar ist.

Sandostatin LAR Depot

Die Höhe und Dauer der Octreotid-Serumkonzentrationen nach einer intramuskulären Injektion der langwirksamen Depotformulierung Sandostatin LAR Depot spiegeln die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Mikrosphären-Polymermatrix wider. Die Wirkstofffreisetzung wird durch den langsamen biologischen Abbau der Mikrokügelchen im Muskel bestimmt. Sobald Octreotid jedoch in den Körperkreislauf gelangt, verteilt es sich und wird entsprechend seiner bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften ausgeschieden, die wie folgt sind.

Nach einer einmaligen IM-Injektion der langwirksamen Depotdosierungsform Sandostatin LAR Depot bei gesunden freiwilligen Probanden erreichte die Serumoctreotid-Konzentration innerhalb von 1 Stunde nach der Verabreichung einen vorübergehenden anfänglichen Spitzenwert von etwa 0,03ng/mL/mg, der in den folgenden 3 bis 5 Tagen allmählich bis zu einem Tiefpunkt von < 0,01 ng/mL/mg abfiel, dann langsam anstieg und etwa 2-3 Wochen nach der Injektion ein Plateau erreichte. Die Plateau-Konzentrationen wurden über einen Zeitraum von fast 2 bis 3 Wochen beibehalten und zeigten dosisproportionale Spitzenkonzentrationen von etwa 0,07 ng/ml/mg. Nach etwa 6 Wochen nach der Injektion sank die Octreotid-Konzentration langsam auf < 0,01 ng/ml/mg in den Wochen 12 bis 13, was mit der terminalen Abbauphase der Polymermatrix der Dosierungsform einherging. Die relative Bioverfügbarkeit von Sandostatin LAR Depot mit langer Wirkstofffreisetzung im Vergleich zu Sandostatin Injektionslösung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, die subkutan verabreicht wurde, betrug 60 % bis 63 %.

Bei Patienten mit Akromegalie waren die Octreotid-Konzentrationen nach Einzeldosen von 10 mg, 20 mg und 30 mg Sandostatin LARDepot dosisproportional. Auf den vorübergehenden Spitzenwert am Tag 1, der 0,3 ng/ml, 0,8 ng/ml bzw. 1,3 ng/ml betrug, folgten Plateaukonzentrationen von 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml bzw. 2,0 ng/ml, die etwa 3 Wochen nach der Injektion erreicht wurden. Diese Plateau-Konzentrationen blieben fast 2 Wochen lang erhalten.

Nach der Verabreichung mehrerer Dosen Sandostatin LAR Depot im Abstand von 4 Wochen wurden nach der dritten Injektion Steady-State-Octreotid-Serumkonzentrationen erreicht. Die Konzentrationen waren dosisproportional und um einen Faktor von etwa 1,6 bis 2,0 höher als die Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Steady-State-Octreotid-Konzentrationen betrugen 1,2 ng/ml bzw. 2,1ng/ml im Tiefpunkt und 1,6 ng/ml bzw. 2,6 ng/ml im Spitzenwert bei Verabreichung von 20 mg bzw. 30 mg Sandostatin LAR Depot alle 4 Wochen. Über einen Zeitraum von bis zu 28 monatlichen Injektionen von SandostatinLAR Depot kam es zu keiner Akkumulation von Octreotid, die über das hinausging, was aufgrund der überlappenden Freisetzungsprofile zu erwarten war. Bei der langwirksamen Depotformulierung von Sandostatin LAR Depot, die alle 4 Wochen als Injektion verabreicht wurde, lag die Schwankung der Octreotid-Konzentration von der Spitze bis zum Trog bei 44 % bis 68 %, verglichen mit der Schwankung von 163 % bis 209 %, die bei der dreimal täglich subkutan verabreichten Sandostatin-Injektionslösung beobachtet wurde.

Bei Patienten mit Karzinoid-Tumoren betrugen die mittleren Octreotid-Konzentrationen nach 6 Dosen von 10 mg, 20 mg und 30 mg Sandostatin LAR Depot, die alle 4 Wochen per IM-Injektion verabreicht wurden, 1,2 ng/ml, 2,5 ng/ml bzw. 4,2ng/ml. Die Konzentrationen waren dosisproportional und Steady-State-Konzentrationen wurden nach 2 Injektionen von 20 mg und 30 mg und nach 3 Injektionen von 10 mg erreicht.

Sandostatin LAR Depot wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht.

Sandostatin LAR Depot wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.

Studien zur Reproduktionstoxikologie

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zum 16-fachen der höchsten empfohlenen Humandosis, bezogen auf die Körperoberfläche, durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Tocreotid.

Klinische Studien

Akromegalie

Die klinischen Studien zu Sandostatin LAR Depot wurden an Patienten durchgeführt, die Sandostatin Injektion über einen Zeitraum von Wochen bis zu 10 Jahren erhalten hatten. Die im Folgenden beschriebenen Akromegalie-Studien mit Sandostatin LARDepot wurden an Patienten durchgeführt, die während der subkutanen Sandostatin-Injektion GH-Werte von < 10 ng/ml (und in den meisten Fällen < 5 ng/ml) erreichten. Einige der teilnehmenden Patienten sprachen jedoch teilweise auf die subkutane Sandostatin-Injektion an, d. h., Der GH-Spiegel wurde durch die subkutane Sandostatin-Injektion im Vergleich zum unbehandelten Zustand um > 50 % gesenkt, wenn auch nicht auf < 5 ng/mL.

Sandostatin LAR Depot wurde in drei klinischen Studien bei akromegalischen Patienten untersucht.

In zwei der klinischen Studien wurden insgesamt 101 Patienten eingeschlossen, die in den meisten Fällen einen GH-Spiegel < von 5 ng/ml bei dreimal täglicher Verabreichung von Sandostatin Injektion in einer Dosis von 100 mcg oder 200 mcg erreicht hatten.

Die meisten Patienten wurden auf eine Dosis von 20 mg oder 30 mg Sandostatin LAR Depot umgestellt, die einmal alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 27 bis 28 Injektionen verabreicht wurde. Einige wenige Patienten erhielten Dosen von 10 mg und einige wenige benötigten Dosen von 40 mg. Die Wachstumshormon- und IGF-1-Werte waren mit Sandostatin LAR Depot mindestens so gut kontrolliert wie mit Sandostatin Injektion, und dieses Kontrollniveau blieb während der gesamten Studiendauer erhalten.

Die dritte Studie war eine 12-monatige Studie, an der 151 Patienten teilnahmen, die nach der Behandlung mit Sandostatin-Injektion einen GH-Spiegel < von 10 ng/ml aufwiesen (die meisten hatten einen Spiegel < von 5 ng/ml). Die Anfangsdosis von Sandostatin LARDepot betrug 20 mg alle 4 Wochen für 3 Dosen. Danach erhielten die Patienten 10 mg, 20 mg oder 30 mg alle 4 Wochen, je nach Grad der GH-Suppression. Wachstumshormon und IGF-1 wurden mit Sandostatin LAR Depot mindestens so gut kontrolliert wie mit Sandostatin-Injektion.

Tabelle 5 fasst die Daten zur hormonellen Kontrolle (GH und IGF-1) für die Patienten der ersten beiden klinischen Studien zusammen, die alle 27 bis 28 Injektionen von Sandostatin LAR Depot erhielten.

Tabelle 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 69/88 78 73/88 83
< 2.5 ng/mL 44/88 50 41/88 47
< 1.0 ng/mL 6/88 7 10/88 11
IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 30/88 34 37/88 42
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 5/88 6 10/88 11
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials.

For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.

Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.

Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 116/122 95 118/122 97
< 2.5 ng/mL 84/122 69 80/122 66
< 1.0 ng/mL 25/122 21 28/122 23
IGF-1 normalized 82/122 67 82/122 67
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 80/122 66 82/122 67
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 65/122 53 70/122 57
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 23/122 19 27/122 22
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial

For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Beim Vergleich des hormonellen Ansprechens in diesen Studien ist zu beachten, dass ein höherer Prozentsatz der Patienten in der dritten Studie ihr mittleres GH auf < 5 ng/ml unter subkutaner Sandostatin-Injektion senkte, nämlich 95 %, im Vergleich zu 78 % in den beiden vorherigen Studien.

In allen drei Studien waren GH, IGF-1 und klinische Symptome unter Sandostatin LAR Depot ähnlich gut kontrolliert wie unter Sandostatin Injektion.

Von den 25 Patienten, die die Studien abschlossen und auf Sandostatin Injektion teilweise ansprachen (GH > 5.0 ng/mL, aber um > 50 % im Vergleich zu den unbehandelten Werten reduziert), 1 Patient (4 %) sprach auf Sandostatin LAR Depot mit einer Reduzierung von GH auf < 2.5 ng/mLund 8 Patienten (32%) sprachen auf Sandostatin LAR Depot mit einer Senkung des GH-Wertes auf < 5,0 ng/mL an.

Zwei offene klinische Studien untersuchten eine 48-wöchige Behandlung mit Sandostatin LAR Depot bei 143 unbehandelten (de novo) akromegalischen Patienten. Die mediane Verkleinerung des Tumorvolumens betrug in Studie 1 (49 Patienten) nach 24 Wochen 20,6 % und in Studie 2 (94 Patienten) nach 24 Wochen 24,5 % und nach 48 Wochen 36,2 %.

Karzinoidsyndrom

Eine sechsmonatige klinische Studie zum malignen Karzinoidsyndrom wurde an 93 Patienten durchgeführt, bei denen zuvor ein Ansprechen auf Sandostatin Injektion festgestellt worden war. Siebenundsechzig (67) Patienten wurden bei Studienbeginn randomisiert, um doppelblind alle 28 Tage 10 mg, 20 mg oder 30 mg Sandostatin LAR Depot zu erhalten, während 26 Patienten unverblindet ihr bisheriges Sandostatin-Injektionsschema (100-300 mcg dreimal täglich) beibehielten.

In jedem beliebigen Monat nach Erreichen des Steady-State-Spiegels von Octreotid benötigten etwa 35 % bis 40 % der Patienten, die Sandostatin LAR Depot erhielten, eine zusätzliche subkutane Sandostatin-Injektionstherapie, in der Regel für einige Tage, um eine Verschlimmerung der Karzinoidsymptome zu kontrollieren. In jedem beliebigen Monat war der Prozentsatz der Patienten, die eine subkutane Sandostatin-Injektion erhielten und eine zusätzliche Behandlung mit einer erhöhten Dosis Sandostatin-Injektion benötigten, ähnlich hoch wie der Prozentsatz der Patienten, die Sandostatin LAR Depot erhielten. Während des 6-monatigen Behandlungszeitraums benötigten etwa 50 % bis 70 % der Patienten, die die Studie mit Sandostatin LAR Depot abgeschlossen hatten, eine Zusatztherapie mit subkutaner Sandostatin-Injektion, um eine Verschlimmerung der Karzinoid-Symptome unter Kontrolle zu bringen, auch wenn der stationäre Serumspiegel von Sandostatin LAR Depot erreicht war.

Tabelle 7 zeigt die durchschnittliche Anzahl der täglichen Stuhlgänge und Flush-Episoden bei Patienten mit malignem Karzinoid.

Tabelle 7: Durchschnittliche Anzahl der täglichen Stuhlgänge und Flush-Episoden bei Patienten mit malignem Karzinoid-Syndrom

Behandlung Täglicher Stuhlgang (durchschnittliche Anzahl) Tägliche Flushing Episodes (Average Number)
n Baseline Last Visit Baseline Last Visit
Sandostatin Injection S.C. 26 3.7 2.6 3.0 0.5
Sandostatin LAR Depot
10 mg 22 4.6 2.8 3.0 0.9
20 mg 20 4.0 2.1 5.9 0.6
30 mg 24 4.9 2.8 6.1 1.0

Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.

Die mittlere tägliche Häufigkeit von Flush-Episoden war bei allen Dosierungen von Sandostatin LAR Depot ähnlich wie bei Sandostatin Injektion (etwa 0,5-1 Episoden/Tag).

In einer Untergruppe von Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung wurden die mittleren 24-Stunden-Urinspiegel von 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) in den Gruppen, die mit Sandostatin LAR Depot behandelt wurden, um 38 % bis 50 % gesenkt.

Die Senkungen liegen in dem Bereich, der in der veröffentlichten Literatur für Patienten berichtet wird, die mit Octreotid behandelt werden (etwa 10 % bis 50 %).

Achtundsiebzig (78) Patienten mit malignem Karzinoid-Syndrom, die an dieser 6-monatigen Studie teilgenommen hatten, nahmen anschließend an einer 12-monatigen Verlängerungsstudie teil, in der sie 12 Injektionen von Sandostatin LAR Depot im Abstand von 4 Wochen erhielten. Bei denjenigen, die an der Verlängerungsstudie teilnahmen, waren Durchfall und Flush genauso gut kontrolliert wie in der 6-monatigen Studie. Da die maligne Karzinoidkrankheit erwartungsgemäß fortschreitet, kam es zu einer Reihe von Todesfällen (8 Patienten: 10 %), die auf ein Fortschreiten der Krankheit oder Komplikationen der Grunderkrankung zurückzuführen waren. Weitere 22 % der Patienten setzten Sandostatin LAR Depot aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit oder einer Verschlechterung der Karzinoidsymptome vorzeitig ab.