Schilddrüsenknoten: Wann biopsieren

Dr. Vandermeer ist Assistenzprofessor für Radiologie, und Dr. Wong-You-Cheong ist außerordentlicher Professor für diagnostische Radiologie und Direktor der Sonographie, Abteilung für diagnostische Radiologie, University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD.

Schilddrüsenknoten sind extrem häufig. In einer häufig zitierten Postmortem-Serie wurden bei 50 % der Studienteilnehmer Knoten gefunden.1 Schilddrüsenknoten treten mit zunehmendem Alter häufiger auf, aber die Mehrzahl dieser Knoten ist bei einer körperlichen Untersuchung nicht nachweisbar.2 Tastbare Knoten treten bei 4 % bis 7 % der Bevölkerung auf; mit hochauflösender Ultraschalluntersuchung (US) lassen sich jedoch bei 35 % bis 67 % der Allgemeinbevölkerung Knoten mit einer Größe von nur 2 mm nachweisen.3-6Glücklicherweise ist die überwiegende Mehrheit dieser Knoten gutartig (Adenome und adenomatoide Knoten der multinodulären Struma); etwa 2 % bis 12 % stellen sich bei der weiteren Untersuchung als bösartig heraus.4,7Die diagnostische Herausforderung besteht darin, die Minderheit der Patienten mit bösartiger Schilddrüsenerkrankung effizient und effektiv zu diagnostizieren und gleichzeitig die medizinische, emotionale und finanzielle Belastung für den überwältigenden Überschuss an Patienten mit gutartigen Knoten zu begrenzen.

Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse hat sich in diesem Prozess als wichtiges Diagnoseinstrument erwiesen. Die sonographischen Merkmale bösartiger und gutartiger Schilddrüsenknoten sind etabliert, weisen aber eine unterschiedliche Spezifität und Sensitivität auf. Knoten mit hochgradig verdächtigen Merkmalen (siehe unten) sollten vor einer Operation einer diagnostischen Feinnadelaspiration (FNA) unterzogen werden. Eine klare Unterscheidung zwischen potenziell bösartigen Knoten, die eine FNA-Biopsie erfordern, und gutartigen „leave alone“-Knoten ist jedoch nicht immer möglich, da sich die US-Merkmale von gutartigen und bösartigen Schilddrüsenknoten erheblich überschneiden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Epidemiologie des Schilddrüsenkrebses, die Rolle des US bei der Auswahl von Schilddrüsenknoten für die Biopsie und über Bereiche, die weiterhin umstritten sind und in denen spezifische Forschungsstudien in Zukunft zur Klärung dieses komplexen Themas beitragen können.

Klinischer Kontext des Schilddrüsenkrebses

Es gibt 4 Haupttypen von Schilddrüsenkrebs: papilläres, follikuläres, medulläres und anaplastisches Karzinom. Das papilläre Karzinom macht mit 80 % die Mehrheit aus, während das follikuläre Karzinom mit 10 bis 20 % der Fälle die zweithäufigste Form ist. Medulläre und anaplastische Subtypen sind selten, wobei das medulläre Karzinom 3 % bis 5 % und das anaplastische Karzinom 1 % bis 2 % der Schilddrüsenkrebsfälle ausmacht.8,9 Bei Patienten mit papillärem und follikulärem Karzinom handelt es sich in der Regel um gut differenzierte Karzinome, die nach der Behandlung oft gut verlaufen, obwohl in 20 % bis 50 % der Fälle Metastasen in den Halslymphknoten vorhanden sind.10 Sie wachsen langsam und haben eine gute Prognose mit sehr niedrigen Sterblichkeits- und Rezidivraten nach 30 Jahren. Die 30-Jahres-Überlebensrate für Papillarkrebs liegt bei ca. 95 %.11Autopsieberichte haben eine hohe Rate an klinisch okkultem Schilddrüsenkrebs gezeigt, wobei kleine, zufällige papilläre Tumore bei bis zu 13 % der US-Bevölkerung und bei 35 % der Bevölkerung in einigen europäischen Ländern gefunden wurden.12,13

Im Gegensatz dazu ist die klinische Diagnose von Schilddrüsenkrebs relativ selten und macht nur 1 % der jährlichen neuen Krebsdiagnosen aus.14Die Diskrepanz zwischen okkultem Schilddrüsenkrebs und klinisch diagnostizierter Krankheit unterstützt die seit langem anerkannte Existenz einer subklinischen Form von Schilddrüsenkrebs.15Die Inzidenz klinischer Erkrankungen ist in den letzten drei Jahrzehnten rapide angestiegen, und zwar von 3,6 pro 100.000 im Jahr 1973 auf 8,7 pro 100.000 im Jahr 2002.15 Interessanterweise ist dieser Anstieg in erster Linie auf eine dramatische Zunahme der Diagnose kleiner papillärer Karzinome zurückzuführen, während die Sterblichkeitsrate bei Schilddrüsenkrebs im gleichen Zeitraum unverändert bei etwa 0,5 Todesfällen pro 100.000 lag. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die steigende Inzidenz eher eine verbesserte Erkennung subklinischer Erkrankungen widerspiegelt, da der Einsatz von US-Schilddrüsenuntersuchungen immer weiter verbreitet ist, als ein Anstieg des tatsächlichen Auftretens der Krankheit.

Ultraschall bei der Beurteilung von tastbaren und zufällig gefundenen Schilddrüsenknoten

Ein Schilddrüsenknoten ist eine diskrete Läsion innerhalb der Schilddrüse, die sich sonographisch vom übrigen Parenchym unterscheidet. Schilddrüsenknoten können bei der körperlichen Untersuchung tastbar sein; sie werden jedoch zunehmend als Zufallsbefund bei nicht verwandten bildgebenden Untersuchungen entdeckt, z. B. bei der Computertomographie (CT) des Halses oder der Brust, bei der Magnetresonanztomographie (MRT) der Halswirbelsäule oder bei der US-Untersuchung der Halsschlagader oder der Nebenschilddrüse (Abbildung 1).In den meisten Fällen wird bei Patienten mit zufällig gefundenen Schilddrüsenknoten als nächster Schritt der Untersuchung eine US-Untersuchung durchgeführt. Tastbare Knoten werden traditionell klinisch durch die Bestimmung von Risikofaktoren für Schilddrüsenkrebs, wie z. B. Bestrahlung des Halses und Familienanamnese, und anschließende Schilddrüsenfunktionstests bewertet. Wenn der Knoten keine Überfunktion aufweist, wird die zytologische Diagnose durch eine vom Endokrinologen durchgeführte FNA-Biopsie gestellt, in der Regel ohne bildgebende Verfahren. Da sich jedoch gezeigt hat, dass die Ultraschalluntersuchung empfindlicher ist als die körperliche Untersuchung, werden Patienten mit tastbaren Knoten heute in der Regel in einem ersten Schritt ebenfalls mittels Ultraschall untersucht.16,17Die Ultraschalluntersuchung hat den Vorteil, dass sie in der Lage ist, den vorliegenden Knoten zu charakterisieren, den Rest der Schilddrüse auf andere, nicht tastbare Knoten (oft multiple) zu untersuchen (Abbildung 2) und perkutane Biopsien zu leiten (Abbildung 3).18 Als Folge des zunehmenden Einsatzes der diagnostischen Bildgebung – insbesondere des US – befinden wir uns mitten in einer Epidemie von Schilddrüsenknoten.

Die sonografische Entdeckung von Schilddrüsenknoten und damit von Schilddrüsenkrebs in einem kleineren und vermutlich früheren Stadium wirft die Frage nach der klinischen Relevanz kleiner Schilddrüsenkarzinome und nach einer eventuellen Verringerung der Morbidität und Mortalität für den Patienten auf. Es gibt keine Studien, die einen klinischen oder therapeutischen Vorteil der Entdeckung von Schilddrüsenkrebs in einem kleineren Stadium gezeigt haben. Helfen wir den Patienten wirklich, wenn wir kleine Schilddrüsenkrebsarten diagnostizieren, die in vielen Fällen klinisch verborgen geblieben wären?Die Antwort auf diese Frage ist aufgrund ethischer Erwägungen und der Unpraktikabilität der Durchführung einer Studie mit nichtoperativem Management von Knoten mit positiver Zytologie schwer zu bestimmen.

Umgekehrt ist es unpraktikabel, jeden zufällig gefundenen Schilddrüsenknoten und alle zusätzlichen, nicht tastbaren Knoten zu biopsieren, die bei fast der Hälfte der Patienten mit einem tastbaren Knoten durch US-Untersuchungen gefunden werden.18Zusätzlich zu den wirtschaftlichen Kosten der US-Schilddrüsenuntersuchung und der FNA-Biopsie dieser Hunderte von Millionen Knoten würde die Diagnose von Schilddrüsenkrebs dramatisch ansteigen, mit zusätzlichen wirtschaftlichen Kosten und Morbidität im Zusammenhang mit der Operation, ihren Komplikationen und einer möglichen adjuvanten Therapie. Diese Probleme machen deutlich, dass ein praktischer, kosteneffizienter und sicherer Ansatz für die Behandlung von Schilddrüsenknoten erforderlich ist. Derzeit ist die US-Untersuchung die effektivste bildgebende Methode zur Beurteilung von Knoten vor einer FNA oder Operation.

Welche Knoten sollten biopsiert werden?

Die Gesamtinzidenz von Malignität bei Patienten mit Schilddrüsenknoten, die für eine FNA ausgewählt wurden, liegt zwischen 9 % und 13 %, unabhängig von der Anzahl der vorhandenen Knoten und unabhängig davon, ob es sich um einen palpablen oder einen nicht palpablen Zufallsbefund handelt.19 Die Ultraschalluntersuchung spielt eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Knoten, die biopsiert werden müssen. Viele Studien haben versucht, US-Merkmale zu definieren, die gutartige von bösartigen Knoten unterscheiden können. Dies hat sich jedoch als ein schwer zu erreichendes Ziel erwiesen. Zwar gibt es eindeutige US-Merkmale, die nachweislich mit Schilddrüsenmalignität assoziiert sind, doch mehrere dieser Merkmale sind unterschiedlich ausgeprägt, und andere überschneiden sich in hohem Maße mit den US-Merkmalen gutartiger Knoten. Die Auswahl der zu biopsierenden Knoten erfordert ein Verständnis dieser US-Merkmale, der klassischen Muster, die bei bestimmten Erkrankungen auftreten, und der allgemeinen Empfehlungen der Society of Radiologists in Ultrasound, die sich mit der Frage befassen, wann eine Biopsie durchgeführt werden sollte. Darüber hinaus sollte die Bedeutung des klinischen Kontextes nicht unterschätzt werden.

Sonografische Merkmale

Wenn vorhanden, sind feine, nicht schattenbildende echogene Herde, die Mikroverkalkungen darstellen, mit einer Spezifität von 95 % höchst indikativ für ein papilläres Schilddrüsenkarzinom (Abbildungen 4 und 5).20,21Dieser Befund hat jedoch eine geringe Sensitivität (29 % bis 59 %), da Mikroverkalkungen bei bösartigen Knoten oft nicht vorhanden sind.21-24Darüber hinaus kann Schilddrüsenkrebs eine Vielzahl anderer Verkalkungstypen aufweisen, einschließlich unregelmäßiger grober Verkalkung (Abbildung 6) und seltener peripherer „Eierschalen“-Kalk (Abbildung 7) – Verkalkungstypen, die häufiger bei gutartigen Knoten zu sehen sind (Abbildung 8).20,24

Mikroverkalkung muss von inspisziertem Kolloid unterschieden werden, das ebenfalls als winzige echogene Herde auftreten kann. Im Gegensatz zur Mikroverkalkung ist das Vorhandensein von Kolloid ein zuverlässiger Indikator für die Gutartigkeit.25 Im Hochfrequenz-Ultraschall ist bei Kolloid ein Kometenschwanz- oder Ring-Down-Artefakt zu erkennen (Abbildungen 9 und 10), was bei Mikroverkalkung nicht der Fall ist.

Einige andere US-Merkmale wurden auf ihre Eignung zur Vorhersage von Malignität untersucht. Ein hypoechoischer oder anechoischer Rand um einen Knoten, das so genannte Halo-Zeichen (Abbildung 11), deutet auf Gutartigkeit hin; dieses Zeichen kann jedoch bei >50 % der gutartigen Knoten fehlen und bei bis zu 20 % der bösartigen Knoten vorhanden sein.20Eine ausgeprägte Hypoechogenität, ein unregelmäßiger Rand, eine Form, die größer als breit ist, eine solide Zusammensetzung, das Fehlen eines Halos und eine intranoduläre Vaskularität (Abbildungen 1, 6 und 12) wurden als Merkmale identifiziert, die auf eine Malignität hinweisen.21,22,26-29Aufgrund der unterschiedlichen Sensitivität und Spezifität haben diese Kriterien nur einen begrenzten diagnostischen Nutzen, und kein Merkmal hat nachweislich sowohl eine hohe Sensitivität als auch einen hohen prädiktiven Wert für Schilddrüsenkrebs.19 Rein zystische Läsionen (Abbildung 9) ohne feste Bestandteile oder inneren Fluss werden im Allgemeinen als gutartig angesehen, obwohl sie nicht frei von einem Malignitätsrisiko sind. Es besteht ein 14%iges Krebsrisiko, insbesondere wenn die Zyste nach der Aspiration wieder auftritt.30 Es ist wichtig zu beachten, dass die Größe und die Anzahl der Knoten keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer Malignität haben.21,22,29,31Während die Krebsrate pro Knoten abnimmt, ist diese Verringerung proportional zur Anzahl der vorhandenen Knoten, so dass das Gesamtrisiko einer Bösartigkeit pro Patient bei Patienten mit mehreren Knoten unverändert bleibt.29,31

Klassische Muster

Die Kenntnis einiger klassischer Muster spezifischer gutartiger und bösartiger Entitäten sollte helfen, Managemententscheidungen zu treffen. Auf der Grundlage ihrer umfangreichen Erfahrungen an der Mayo-Klinik haben Reading et al.32 einen musterorientierten praktischen Ansatz für die US-Evaluierung knotiger Schilddrüsenerkrankungen vorgeschlagen, der 8 typische Erscheinungsbilder häufig vorkommender gutartiger und bösartiger Knoten beschreibt.Mit diesem Ansatz können >50 % der Schilddrüsenknoten in die Kategorien Beobachtung oder FNA eingeteilt werden und sind nicht davon abhängig, ob der Knoten tastbar oder einzeln ist.

Vier klassische Muster wurden für Knoten beschrieben, die biopsiert werden müssen. Das spezifischste Muster ist ein hypoechoischer Knoten mit Mikroverkalkungen, der einen positiven prädiktiven Wert von 70 % für ein Papillarkarzinom hat (Abbildungen 4, 5 und 7).22,33,34 Zweitens weisen grobe Verkalkungen in einem hypoechoischen Knoten (Abbildungen 6 und 13) ebenfalls auf die Notwendigkeit einer zytologischen Untersuchung hin, da diese Knoten entweder ein papilläres oder medulläres Karzinom darstellen können. Drittens handelt es sich bei gut begrenzten, eiförmigen, soliden Knoten mit einem dünnen hypoechoischen Halo (Abbildungen 14 bis 16) wahrscheinlich um follikuläre Läsionen, die eine FNA rechtfertigen. Diese können eine zentrale Vaskularität aufweisen. Pathologisch gesehen handelt es sich bei diesen follikulären Läsionen um follikuläre Adenome, Karzinome und zelluläreadenomatoide Knötchen. Da diese durch die zytologische Beurteilung nicht zuverlässig unterschieden werden können, ist eine chirurgische Exzision erforderlich, um diese Entitäten voneinander abzugrenzen. Das vierte klassische Muster ist das einer soliden Masse mit refraktärer Abschattung an den Rändern, die vermutlich auf eine Fibrose zurückzuführen ist. Interne Mikroverkalkungen können vorhanden sein.

Ebenso hilfreich sind die 4 klassischen Muster von Knötchen, die keine Biopsie erfordern. Kleine (<1 cm) zystische Knötchen sind gutartige, kolloidgefüllte Zysten, die in der Regel mehrfach auftreten (Abbildung 2). Internalechogene Herde mit Kometenschweif-Artefakten stellen Kolloidkristalle dar. Es ist wichtig, das Ring-Down-Artefakt mit hochauflösenden Schallköpfen sichtbar zu machen. Ein „wabenförmiges“ Erscheinungsbild eines Knotens, das aus inneren zystischen Räumen mit dünnen echogenen Wänden besteht, weist auf einen hyperplastischen gutartigen Knoten hin (Abbildungen 10 und 17).Kolloidherde mit Ring-Down-Artefakten unterstützen diese Diagnose.Drittens ist ein großer, überwiegend zystischer Knoten wahrscheinlich gutartig (Abbildung 9). Man sollte jedoch genau auf die festen Bestandteile achten, um nach Mikroverkalkungen, papillären Auswüchsen und einem verkalkten Knoten innerhalb einer Zyste zu suchen (Abbildungen 18 und 19). Gemischt solide und zystische Knoten sind der häufigste Befund bei der Schilddrüsen-US-Untersuchung und sind oft hyperplastische, gutartige Knoten mit Degeneration und inneren Ablagerungen sowie Fibrose (Abbildungen 10, 17 und 20). Jüngste Berichte weisen darauf hin, dass 40 % bis 53 % aller gutartigen Knoten zystische Komponenten enthalten.26,35 In der Literatur wird häufig der relative Anteil solider und zystischer Komponenten angegeben, was jedoch subjektiv sein kann. Im Allgemeinen gilt: Je fester ein Knoten ist, desto wahrscheinlicher ist er neoplastisch und muss entnommen werden. Wenn ein gemischter solider und zystischer Knoten zur Biopsie ausgewählt wird, sollte die Aspiration auf die soliden Komponenten oder die Bereiche mit Mikroverkalkung ausgerichtet werden. Schließlich ist ein Muster aus diffusen, multiplen kleinen hypoechoischen Knoten mit intervenierenden chirurgischen Bändern (Abbildung 21) ein Hinweis auf eine Hashimoto-Schilddrüsenentzündung und erfordert keine Biopsie, es sei denn, es liegt auch eine fokale solide Masse vor.

Die Society of Radiologists in Ultrasound (SRU) hat 2005 eine Konsensuskonferenz einberufen, um dieses komplexe Thema zu klären und allgemeine Empfehlungen für den Umgang mit Schilddrüsenknoten, die mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung entdeckt wurden, zu definieren. Ein Gremium, das sich aus Radiologen, Endokrinologen, Chirurgen und Zytopathologen zusammensetzte, überprüfte die vorherrschende Literatur, um die Merkmale zu definieren, die bei einem bestimmten Knoten ein höheres Risiko für Malignität als bei einem anderen darstellen. Obwohl die Größe des Knotens nicht mit dem Malignitätsrisiko korreliert, wurde bei der Festlegung der Konsensempfehlungen ein Grenzwert für die Größe des Knotens verwendet, um die Ungewissheit darüber auszugleichen, ob die Diagnose kleinerer Krebsarten einen Mortalitäts- oder Morbiditätsvorteil mit sich bringt, und um das Potenzial für eine übermäßige Anzahl von Biopsien zu begrenzen.36Basierend auf diesen Überlegungen gelten die Empfehlungen für Knoten>1 cm Größe und sind in Tabelle 1 zusammengefasst.19Die Empfehlungen sollen dem Arzt allgemeine Richtlinien und eine gewisse Flexibilität bei der Auswahl bieten und sind nicht als absolute, unflexible Kriterien gedacht.

Lymphknotenbeurteilung

Die Beurteilung der zervikalen Lymphadenopathie ist ein integraler Bestandteil der US-Bewertung von Schilddrüsenkrebs. Der Befund verdächtiger Lymphknoten kann andere US-Merkmale überlagern und die Biopsie von Schilddrüsenknoten veranlassen. Bei einigen Patienten können vergrößerte Lymphknoten als Folge eines verborgenen Schilddrüsenkrebses auftreten. Kleine zervikale Lymphknoten sind keine Seltenheit, und die diagnostische Herausforderung besteht darin, reaktive von bösartigen Lymphknoten zu unterscheiden. Die meisten metastasierenden Knoten finden sich in der inneren Jugularkette. Wie bei der bildgebenden Beurteilung anderer bösartiger Erkrankungen kommt es auf die Größe an.37 Unter Verwendung eines Grenzwerts von 7 mm für den Kurzachsendurchmesser in Ebene 2 und 6 mm in anderen Ebenen berichteten Forscher über 93 % Sensitivität, 83 % Spezifität und 88,5 % Genauigkeit bei der US-Bestimmung von Metastasen aus papillärem Schilddrüsenkarzinom.38Neben der Größe ist ein runder Knoten verdächtiger als ein elliptischer Knoten (Abbildungen 22 und 23).

Mikroverkalkungen sind höchst suggestiv für ein metastasiertes papilläres Karzinom (Abbildungen 24 und 25) und können in etwa 50% der metastasierten Knoten gefunden werden.38Erhöhte Echogenität des Knotens im Vergleich zum benachbarten Muskel (Abbildung 26) und interne zystische Veränderungen (Abbildung 27) sind ebenfalls suggestiv und werden in 86 % bzw. 20 % der metastasierten Knoten gefunden.39,40Mikroverkalkungen und zystische Veränderungen werden bei reaktiven Lymphknoten nicht beobachtet und sind daher spezifischere Merkmale. Weitere hilfreiche Anzeichen sind ein unregelmäßiger Knotenrand und der Verlust eines echogenen Fetthügels.41

Klinische Erwägungen

Es ist wichtig, bei der Auswahl der zu biopsierenden Knoten den klinischen Kontext zu berücksichtigen. Bestimmte Faktoren, einschließlich der Krankengeschichte und der Befunde bei der körperlichen Untersuchung, können bei einem Patienten ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkrebs bedeuten und damit die Schwelle für eine Biopsie senken. Schilddrüsenknoten bei Patienten, die jünger als 20 Jahre und älter als 70 Jahre sind, weisen eine höhere Inzidenz von Schilddrüsenkrebs auf, während der Anteil bösartiger Knoten bei Männern doppelt so hoch ist wie bei Frauen.42 Patienten mit einer Bestrahlung des Halses in der Vorgeschichte oder einer familiären oder persönlichen Vorgeschichte von Schilddrüsenkrebs haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko für bösartige Schilddrüsenknoten.43Medullärer Schilddrüsenkrebs steht in Zusammenhang mit multipler Endokrinenoplasie Typ II. Zu den körperlichen Untersuchungsergebnissen, die den Verdacht auf eine bösartige Erkrankung wecken, gehören ein fester, harter oder fixierter Knoten, schnelles Wachstum, ein Knoten bei Schluckstörungen oder Heiserkeit sowie Lymphadenopathie.44Die Entscheidung, ob ein bestimmter Schilddrüsenknoten biopsiert werden soll oder nicht, sollte auf der Grundlage der Merkmale des Knotens unter Berücksichtigung der individuellen klinischen Umstände des Patienten getroffen werden.

Bereiche für weitere Untersuchungen

Die Autoren haben versucht, US-Kriterien für die Bewertung von Schilddrüsenknoten zu definieren und auch die Komplexität des klinischen Rätsels zu vermitteln, wie Schilddrüsenknoten zu behandeln sind. Zu diesem Thema gibt es noch viele Fragen für die künftige Forschung. Was ist die tatsächliche klinische Bedeutung kleiner papillärer Karzinome im Hinblick auf eine verbesserte Mortalität oder Morbidität im Zusammenhang mit der Früherkennung? Was macht ein erhebliches Intervallwachstum aus, insbesondere bei einem Knoten, der sich bei einer früheren Biopsie als gutartig erwiesen hat? Welche und wie viele Knoten sollten bei einem Patienten mit multiplen Knoten biopsiert werden? Die Antworten auf diese Fragen und die Ergebnisse der weiteren Forschung in diesem Bereich können viel zur weiteren Klärung der Auswahl der zu biopsierenden Schilddrüsenknoten beitragen. Im Idealfall können uns künftige Leitlinien und vielleicht neue diagnostische Tests dabei helfen, die Minderheit der Patienten mit bösartigen Schilddrüsenerkrankungen in der Mehrheit der gutartigen Fälle zu diagnostizieren.

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