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Einführung

Anämie bei Neugeborenen ist das häufigste hämatologische Problem. Unmittelbar nach der Geburt kommt es bei allen Säuglingen zu einer Abnahme des Hämoglobins (Hb), die zu einer Anämie unterschiedlichen Grades führt. Der endgültige Schweregrad und die Geschwindigkeit, mit der sich diese Anämie entwickelt, werden durch eine Kombination verschiedener physiologischer und nicht-physiologischer Prozesse bestimmt. Frühgeborene sind für diese Prozesse aus zwei Gründen besonders anfällig. Erstens ist der Schweregrad der postnatalen Hb-Abnahme bei den am wenigsten reifen Säuglingen am stärksten ausgeprägt, so dass für sie ein höheres Risiko besteht, eine klinisch signifikante Anämie zu entwickeln. Zweitens sind Frühgeborene als Gruppe besonders anfällig für Elektrolyt- und Säure-Basen-Ungleichgewichte sowie Infektionskrankheiten, deren Diagnose und Behandlung häufige Laboruntersuchungen erfordern, was zu einem erheblichen Verlust an Blutkonserven führt. Es ist die Kombination aus entwicklungsbedingten physiologischen Prozessen (Frühgeborenenanämie) und begleitenden pathologischen und iatrogenen Prozessen, die zu der fortschreitenden Anämie bei praktisch allen Frühgeborenen beitragen.

Die Ursachen für eine Anämie bei Neugeborenen können pränatal, natal oder postnatal sein. Wenn man systematisch vorgeht, ist die Diagnose in der Regel einfach zu stellen. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die Physiologie, die Ursachen, die klinische Präsentation und den Umgang mit der Neugeborenenanämie zu erörtern.

Physiologie

Der Prozess der Blutbildung beginnt bereits in der dritten Schwangerschaftswoche im Dottersack. Ab der 11. bis 12. Schwangerschaftswoche ist die Leber das Organ der Hämatopoese. Die Umstellung der Erythropoese im Knochenmark erfolgt etwa in der 30. Woche des intrauterinen Lebens & Bei der Geburt ist die Erythropoese im Knochenmark der wichtigste Ort für die Produktion von Blutzellen.

In utero liegt die Sauerstoffsättigung im Aortenblut bei etwa 45 %, der Erythropoetinspiegel ist hoch und die Produktion roter Blutkörperchen erfolgt schnell. Kurz nach der Geburt steigt die Sauerstoffsättigung auf 95 % an, wodurch die durch Erythropoietin vermittelte Produktion roter Blutkörperchen herunterreguliert wird. Das Erythropoietin ist 3 Tage nach der Geburt nicht mehr nachweisbar, wodurch die Anzahl der Retikulozyten und damit der Hämoglobinspiegel sinkt.

Bei der Geburt beträgt der Hämoglobinspiegel 14,9 g/dl-23,7 g/dl bei Termingeborenen und 19,1 g/dl-22,1 g/dl bei Frühgeborenen. In der 9. bis 11. postnatalen Woche sinkt der Hämoglobinwert bei Termingeborenen rasch auf 9,5-11 g/dl und bei Frühgeborenen auf 6,5-9 g/dl in der 4. bis 8. Nach Erreichen dieses Tiefpunkts beginnt das Knochenmark des Säuglings mit seiner Erythropoese. Das aus dem Abbau dieser Erythrozyten freigesetzte Eisen wird in der Leber gespeichert, die es wiederum für die Erythropoese nutzt. In der Regel verfügen Terminkinder bis zum Alter von 5 Monaten über ausreichende Eisenspeicher für die aktive Erythropoese, danach muss das Eisen durch eisenreiche Beikost ergänzt werden. Frühgeborene benötigen bereits ab der 2. bis 3. postnatalen Woche eine Eisensupplementierung, die bis zum ersten Lebensjahr fortgesetzt wird. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg des 2,3-Diphosphoglycerats in den roten Blutkörperchen, da das Hämoglobin des Erwachsenen (HbA) das fetale Hämoglobin (HbF) in der ersten Hälfte des Säuglingsalters langsam ersetzt.

Frühgeborene haben zusätzliche Probleme wie einen schlechten Allgemeinzustand, eine verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten (35-40 Tage im Vergleich zu 60-70 Tagen bei Termingeborenen), erhöhte Blutverluste, eine beschleunigte Wachstumsrate, schlechte Eisenspeicher und eine unangemessene Reaktion des Knochenmarks, wodurch sie dem Risiko wiederholter Transfusionen ausgesetzt sind. Im Allgemeinen sind selbst bei Termingeborenen mit normalem Hämoglobinwert bei der Geburt die Eisenspeicher aufgebraucht, wenn sie ihr Geburtsgewicht verdoppelt haben.

Der Einfluss der Abnabelung

Der andere wichtige Einflussfaktor auf die Hämoglobinkonzentration bei der Geburt ist der Zeitpunkt der Abnabelung und die Lage des Babys zum Zeitpunkt der Abnabelung. Bei Termingeborenen enthalten die Plazentagefäße bei der Geburt etwa 100 ml Blut. Man schätzt, dass 25 % des Plazentablutes innerhalb der ersten 15 Sekunden und 50 % (d. h. 50 ml bei einem Termingeborenen) bis zum Ende der ersten Minute transfundiert werden. Der Unterschied in der Hämoglobinkonzentration des Babys zwischen früher und später Abnabelung beträgt etwa 3 g/dl. Babys, die unterhalb der Plazenta gehalten werden, nehmen bis zum Abklemmen der Nabelschnur weiter Blut auf und haben höhere Hämoglobinwerte als Babys, die oberhalb der Plazenta gehalten werden und bis zum Abklemmen der Nabelschnur Blut in die Plazenta verlieren können.

Ursachen

  1. Störungen der Erythrozytenproduktion
    Diamond-Blackfan-Anämie
    Kongenitale Infektionen, z.B. Cytomegalovirus, Röteln
    Kongenitale dyserythropoetische Anämie
    Osteopetrose
    Pearson-Syndrom
    Kongenitale Leukämie
    Medikamenteninduzierte Suppression
  2. Erhöhte Erythrozytenzerstörung (Hämolyse)
    Alloimmun: hämolytische Erkrankung des Neugeborenen (Rh, ABO, Kell, andere)
    Autoimmun, z.z. B. mütterliche Autoimmunhämolyse
    Erythrozytenmembranstörungen, z. B. hereditäre Sphärozytose
    Erythrozytenenzymdefekte, z. B. Pyruvatkinasemangel, G6PD-Mangel
    Einige Hämoglobinopathien, z.z. B. α-Thalassämie major, HbH-Krankheit
    Infektion, z. B. bakteriell, Syphilis, Malaria, Cytomegalovirus,
    Toxoplasma, Herpes simplex
    Makro-/Mikroangiopathie, z. B. kavernöses Hämangiom, disseminierte intravaskuläre Koagulation
    Galaktosämie, Vitamin E-Mangel
  3. Blutverlust
    Okkulte Blutung vor oder um die Geburt, z. B. Zwillingsblutung, fetomaternale Blutung, rupturierte Vasa praevia, Abruption der Plazenta, Plazenta previa, Nabelschnurruptur
    Internistische Blutung, z.z. B. intrakraniell, subaponeurotisch, intraperitoneal, Leber-/Milzruptur, Nebennierenblutung, NEC
    Iatrogen: durch häufige Blutentnahmen
  4. Frühgeborenenanämie
    Geschwächte Erythrozytenproduktion und verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten

Klinische Manifestationen

Eine ausführliche Anamnese einschließlich der Aufzeichnungen der vorgeburtlichen sonologischen Befunde gibt viele Informationen. Eine Zwillingstransfusion kann sehr gut vorgeburtlich diagnostiziert werden. Die Bestimmung der systolischen Spitzengeschwindigkeit der mittleren Hirnarterie ermöglicht eine indirekte Einschätzung der Anämie und gibt Hinweise auf die vorgeburtliche Therapie. Einzelheiten über Wehen, Geburt, instrumentelle Entbindung, Geburtsverletzungen, Nabelschnurunfälle und andere Details sollten erfasst werden.

Eine familiäre Anamnese von Anämie, Cholelithiasis, Splenektomie, ungeklärter Gelbsucht kann auf eine mögliche hämolytische Anämie hinweisen. Alle Medikamente, die dem Baby verabreicht wurden, müssen überprüft werden.

Das Erscheinungsbild kann von asymptomatisch bis hin zu Hydrops und kongestivem Herzversagen reichen. Eine chronische Anämie kann sich als Blässe ohne große Beschwerden zeigen, während ein akuter Blutverlust bei normalen Hb-Werten zu einem Schock führt. Ungeklärte Tachykardie, Sauerstoffbedarf, verlängerte unkonjugierte Gelbsucht, keine ausreichende Gewichtszunahme sind sehr unspezifische Symptome. Das Vorhandensein einer Hepatospleenomegalie kann auf eine hämolytische Gelbsucht oder angeborene Infektionen hinweisen. Bei kongenitalen Infektionen können zusätzlich Chorioretinitis, Pneumonitis, Osteoarthritis, IUGR usw. auftreten. Congenital anemia syndromes will have skeletal abnormalities.

Evaluation

  • Complete hemogram including, haemoglobin levels, retic count, peripheral smear study, red blood cell count, RBC indices should be evaluated. The values must be interpreted in the background of normal range (Table 1 and 2) (capillary sample Hct is 2.7%-3.9% higher than venous) . Hb value of less than 14 gms% in the first week of life is considered anemia in newborn period .

    • Table 1. Differential diagnosis and management of anemia in the newborn

    Age Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Mcv (μ3) Reticulocytes (%)

    Gestational (wk)
    18-20* 11.5 +/- 0.8 36 +/-3 134 +/-8.8 N/a
    21-22* 12.3 +/- 0.9 39 +/- 3 130 +/-6.2 N/a
    23-25* 12.4 +/- 0.8 39 +/-2 126 +/-6.2 N/a
    26-27 19.0 +/-2.5 62 +/-8 132 +/-14.4 9.6 +/-3.2
    28-29 19.3 +/-1.8 60 +/-7 131 +/-13.5 7.5 +/-2.5
    30-31 19.1 +/-2.2 60 +/-8 127 +/-12.7 5.8 +/- 2.0
    32-33 18.5 +/-2.0 60 +/-8 123 +/-15.7 5.0 +/-1.9
    34-35 19.6 +/-2.1 61 +/-7 122 +/-10.0 3.9 +/-1.6
    36-37 19.2 +/-1.7 64 +/-7 121 +/-12.5 4.2 +/-1.8
    38-40 19.3 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4

    Postnatal (days)
    1 19.0 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4
    2 19.0 +/-1.9 60 +/-6 115 +/-7.0 3.2 +/-1.3
    3 18.7 +/-3.4 62 +/-9 116 +/-5.3 2.8 +/-1.7
    4 18.6 +/-2.1 57 +/-8 114 +/-7.5 1.8 +/-1.1
    5 17.6 +/-1.1 57 +/-7 114 +/-8.9 1.2 +/-0.2
    6 17.4 +/-2.2 54 +/-7 113 +/-10.0 0.6 +/-0.2
    7 17.9 +/-2.5 56 +/-9 118 +/-11.2 0.5 +/-0.4
    Postnatal (wk)
    1-2 17.3 +/-2.3 54 +/-8 112 +/-19.0 0.5 +/-0.3
    2-3 15.6 +/-2.6 46 +/-7 111 +/-8.2 0.8 +/-0.6
    3-4 14.2 +/-2.1 43 +/-6 105 +/-7.5 0.6 +/-0.3
    4-5 12.7 +/-1.6 36 +/-5 101 +/-8.1 0.9 +/-0.8
    5-6 11.9 +/-1.5 36 +/-6 102 +/-10.2 1.0 +/-0.7
    6-7 12.0 +/-1.5 36 +/-5 105 +/-12.0 1.2 +/-0.7
    7-8 11.1 +/-1.1 33 +/-4 100 +/-13.0 1.5 +/-0.7
    8-9 10.7 +/-0.9 31 +/-3 93 +/-12.0 1.8 +/-1.0
    9-10 11.2 +/-0.9 32 +/-3 91 +/-9.3 1.2 +/-0.6
    10-11 11.4 +/-0.9 34 +/-2 91 +/-7.7 1.2 +/-0.7
    11-12 11.3 +/-0.9 33 +/-3 88 +/-7.9 0.7 +/-0.3
    12-14 11.9 37 86.8 0.9

    Table 2. Effects of early erythropoietin therapy

    Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) Respiratory support and/or symptoms Transfusion volume
    ≤35 ≤11 Infants requiring moderate or significant mechanical ventilation (mean arterial pressure >8 cm h2o and fio2>0.4) 15 ml/kg prbcs* over 2-4 hr
    ≤30 ≤10 Infants requiring minimal respiratory support (any mechanical ventilation or endotracheal/nasal continuous positive airway pressure >6 cm h2o and fio2 ≤0.4) 15 ml/kg prbcs over 2-4 hr
    ≤25 ≤8 Infants not requiring mechanical ventilation but who are receiving supplemental o2 or cpap with an fio2 ≤0.4 and in whom 1 or more of the following is present:

    • ≤24 hr of tachycardia (heart rate >180 beats/min) or tachypnea (respiratory rate >80 breaths/min)
    • An increased oxygen requirement from the previous 48 hr, defined as a ≥4-fold increase in nasal canula flow (i.e., from 0.25 to 1 l/min) or an increase in nasal cpap ≥20% from the previous 48 hr (i.e., 5 to 6 cm h2o)
    • Weight gain <10 g/kg/day over the previous 4 days while infant is receiving ≥100 kcal/kg/day
    • An increase in episodes of apnea and bradycardia (>9 episodes in a 24-hr period or ≥2 episodes in 24 hr requiring bag and mask ventilation) while infant is receiving therapeutic doses of methylxanthines
    • Undergoing surgery
    		 20 ml/kg prbcs over 2-4 hr (divide into 2 10-ml/kg volumes if infant is fluid sensitive)
    ≤20 ≤7 Asymptomatic and an absolute reticulocyte count <100,000 Zellen/l 20 ml/kg prbcs über 2-4 Std. (2 10-ml/kg-Volumina)
  • MCV-Werte werden in der Neugeborenenperiode höher sein (105-125fl vs. 75-90fl bei Kindern). Ein Wert von weniger als 95 fl wird als mikrozytär angesehen. Auch der MCH-Wert ist bis zum Alter von 8-10 Wochen nach der Geburt höher (35-38 pg gegenüber 30-33 pg). Von Hypochromie spricht man, wenn der MCH-Wert unter 34 pg liegt. Mikrozytose und Hypochromie treten häufig bei chronischer Hämolyse, Blutverlust oder Thalassämie-Erkrankungen (und γ-Thalassämie) auf.
  • Die Retikulozytenzahl bei Kindern und Erwachsenen liegt bei 1%-2%. Bei Termingeborenen liegt die Retikulozytenzahl bei 3-7 % und sinkt bis zum Ende der ersten Lebenswoche auf 1 %. Frühgeborene haben eine etwas höhere Anzahl (6%-10%), die auch bis zu 2-3 Lebenswochen anhält.
  • Kernhaltige Erythrozyten sind auch bei fehlender Asphyxie ein Zeichen für Hämolyse. Sie sind bei Termingeborenen normalerweise nicht über die erste Lebenswoche hinaus im peripheren Kreislauf nachweisbar, können aber bei Frühgeborenen bis zu 4 Wochen bestehen bleiben.
  • Periphere Abstrichuntersuchung – suchen Sie nach Anzeichen von Hämolyse, Sphärozytose, Elliptozyten, andere Größe und Form der roten Blutkörperchen. Verminderte Zellen deuten auf einen hypoplastischen/aplastischen Zustand hin, bei dem es sich um eine primäre oder sekundäre aplastische Anämie handeln kann. Das Vorhandensein abnormaler Zellen kann auf angeborene Leukämien hinweisen.
  • Direkter Antiglobulintest (DAT)/direkter Coomb-Test (DCT) – weist das Vorhandensein von mit Antikörpern beschichteten roten Blutkörperchen nach. Er ist positiv bei Isoimmunisierung aufgrund von Rhesusunverträglichkeit und in geringerem Maße bei Isoimmunisierung aufgrund von ABO-, Kell- oder anderen geringfügigen Blutgruppenunverträglichkeiten.
  • Enzymtest für G6PD-Mangel, Pyruvatkinasemangel.
  • Die Hämoglobin-Elektrophorese erfordert Fachwissen zur Interpretation, da das vorherrschende fetale Hämoglobin (HbF) während der frühen Neugeborenenperiode durch das Hämoglobin des Erwachsenen (HbA) ersetzt wird.
  • Kleihauer-Betke-Test oder durchflusszytometrische Methoden – fetale Zellen im mütterlichen Blut können in Fällen von feto-maternalen Transfusionen nachgewiesen werden.
  • Kongenitale Parvo-Virusinfektion kann durch PCR-Methode diagnostiziert werden.
  • Bildgebende Untersuchungen für okkulte Blutungen in Organe sollten in Betracht gezogen werden, wenn Anamnese und klinische Untersuchungen darauf hindeuten.
  • Für angeborene Syndrome wie Diamond-Blackfan-Anämie, Pearson-Syndrom und kongenitale dyserythropoetische Anämie können eine Knochenmarkuntersuchung und andere spezifische Tests erforderlich sein.

Behandlung

Die am weitesten verbreitete Behandlungsoption für Anämie bei Säuglingen ist die Transfusion gepackter Erythrozyten. Es gibt Leitlinien für Transfusionen bei Neugeborenen. Zahlreiche Studien haben den Nutzen und die negativen Folgen einer „restriktiven“ gegenüber einer „liberalen“ Transfusion verglichen.

Transfusion roter Blutkörperchen

Gepackte rote Blutkörperchen sind das Mittel der Wahl für Transfusionen, wenn sie indiziert sind. Es wird empfohlen, 10-15 ml/kg Erythrozyten über einen Zeitraum von 3-4 Stunden zu transfundieren. Jede 3 ml/kg transfundierter Erythrozyten erhöht den Hb-Wert um 1 gm%. Bei hämorrhagischem Schock können Vollbluttransfusionen in Betracht gezogen werden, sofern sie verfügbar sind. In einer kleinen Studie mit 30 Transfusionen bei 13 Säuglingen (Geburtsgewicht 500-1500 g), in der 10 mit 20 ml/kg verglichen wurden, wurde festgestellt, dass die Verwendung eines größeren Volumens (20 ml/kg) zu einem höheren Hb-Wert nach der Transfusion führt, ohne negative Auswirkungen auf die Atemwege zu haben. Bei dem derzeit in den meisten Blutbanken verfügbaren Blut handelt es sich um Citrat-Phosphat-Dextrose (CPD), CPD-Adenin (CPDA-1) oder Adenin-Salz (AS-3) mit einer Halbwertszeit von 21 bzw. 35 & 42 Tagen. Älteres Blut enthält mehr Kalium und einen geringeren Gehalt an 2,3-DPG. Frisches Blut innerhalb von 4-5 Tagen ist wünschenswert. Die Bestimmung einer einzigen AS-3 konservierten Erythrozytenspende zur Verwendung für ein Neugeborenes ist ein wirksames Mittel, um die Exposition des Spenders und die mit der Transfusion verbundenen Risiken zu begrenzen.

Leukozytenfiltration – alle Spender müssen untersucht werden und es muss sichergestellt werden, dass sie frei von CMV-Infektionen sind. Frühgeborene haben ein höheres Risiko, sich mit transfusionsbedingten Infektionen, insbesondere CMV, zu infizieren, da sie nicht immun sind. Eine wirksame Methode zur Verringerung des Risikos einer CMV-Übertragung ist die Verwendung von Leukozytenfiltern.

Bestrahlung – das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) ist bei Frühgeborenen am höchsten. Es sollte sichergestellt werden, dass alle Transfusionen an Frühgeborene bestrahlt werden müssen. Die Halbwertszeit von bestrahlten Erythrozyten wird um 4-5 Tage verkürzt, und es besteht die Gefahr einer Hyperkaliämie. Derzeit gibt es keine Empfehlung, bestrahlte Erythrozyten bei Transfusionen an Frühgeborene zu verwenden.

Außerdem wurde in mehreren neueren Studien ein erhöhtes Risiko für nekrotisierende Enterokolitis (NEC) bei Neugeborenen nach Erythrozytentransfusionen festgestellt, die so genannte „transfusionsassoziierte NEC“. Ob die transfusionsassoziierte NEC einen kausalen Zusammenhang zwischen Bluttransfusionen und der Entwicklung von NEC widerspiegelt oder nur einen indirekten Zusammenhang darstellt, ist nach wie vor umstritten. Transfusionsbedingte Lungenschäden, akute Atemnot mit Lungeninfiltrationen, sind eine bekannte Komplikation in der Transfusionsmedizin bei Erwachsenen. Sie ist auch bei Kindern bekannt, wurde aber bei Neugeborenen kaum beschrieben.

Eine aktuelle Cochrane-Review wertete die Ergebnisse von vier randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 614 Säuglingen aus, in denen niedrigere (restriktive) versus höhere (liberale) Transfusionsgrenzwerte bei Frühgeborenen verglichen wurden. In dieser Meta-Analyse wurden keine signifikanten Unterschiede in der Sterblichkeit oder schweren neonatalen Morbidität oder in den langfristigen neurologischen Entwicklungsergebnissen zwischen den beiden Gruppen festgestellt.

Erythropoietin- (rHuEPO)

Viele Studien haben gezeigt, dass Frühgeborene, die mit rHuEPO behandelt werden, weniger Transfusionen erhalten und somit ein geringeres Risiko für transfusionsbedingte Probleme haben. Es gibt Studien, in denen eine frühe (<7 Tage) mit einer späten rEPO-Behandlung verglichen wird. rHuEPO verringert nicht die Anzahl der Transfusionen, die Frühgeborene im frühen Neugeborenenalter benötigen, während der späte Bedarf an Transfusionen deutlich reduziert werden kann. Außerdem kann die erforderliche Dosis bis zu 250-300 IE/kg dreimal wöchentlich höher sein; außerdem ist eine Eisenergänzung von 2-3 mg/kg/Tag erforderlich. Es gibt auch Bedenken wegen der erhöhten Inzidenz von ROP bei Frühgeborenen, die mit rHuEPO behandelt werden.

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