U.S. Food and Drug Administration

Gespräch mit Daniela Verthelyi, Chief, Laboratory of Immunology, Office of Biotechnology Products, Office of Pharmaceutical Quality, CDER

Um Produkte zur Diagnose, Behandlung oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten wirksam regulieren zu können, müssen Wissenschaftler und Gutachter im Center for Drug Evaluation and Research die Bakterien, Viren und Parasiten verstehen, die Krankheiten verursachen. Die Wissenschaftler des CDER führen viele Programme durch, um die regulatorische Wissenschaft und die Forschung über Krankheitserreger voranzutreiben – Erreger, die Infektionen oder Krankheiten verursachen. Im CDER-Büro für Biotechnologieprodukte werden viele Krankheitserreger untersucht – von durch Lebensmittel und Blut übertragbaren Bakterien bis hin zu durch Parasiten verursachten Infektionen und Viren wie dem Zika-Virus. CDER hat die Aufgabe, die öffentliche Gesundheit durch die Überprüfung, Regulierung und Erforschung potenzieller Behandlungsmethoden zu fördern. Wie hilft das Studium von Bakterien und Viren bei der Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln? Gehen wir der Sache auf den Grund.

Fangen wir mit den Grundlagen an. Was sind Krankheitserreger?

Zu den Krankheitserregern gehören Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten, die in den Körper eindringen und Gesundheitsprobleme verursachen können. Anthrax, HIV, das Epstein-Barr-Virus, das Zika-Virus und viele andere sind Beispiele für Krankheitserreger, die schwerwiegende Krankheiten verursachen.

Warum ist die Erforschung von Krankheitserregern wichtig?

Ein wichtiger Bestandteil unseres Auftrags ist es, sicherzustellen, dass Entscheidungen über die Zulassung von Arzneimitteln auf der besten verfügbaren wissenschaftlichen Grundlage getroffen werden. Um dies zu erreichen, profitieren wir von Expertenwissen und Erfahrungen aus erster Hand mit neu auftretenden Krankheiten und den neuesten Technologien für Diagnose und Behandlung. CDER reguliert viele Produkte, die zur Behandlung von Patienten mit durch Krankheitserreger verursachten Infektionskrankheiten eingesetzt werden. Daher ist es wichtig, dass wir verstehen, wie Infektionen zu Krankheiten werden und wie Krankheitserreger im menschlichen Körper interagieren.

Wie hilft Ihre Forschung bei der Arzneimittelentwicklung und -zulassung?

Die Forschung hilft uns, einige der Probleme zu verstehen, die bei der Entwicklung potenzieller Arzneimittel für bestimmte Infektionskrankheiten auftreten können. Wir müssen sicherstellen, dass wir bei der Prüfung potenzieller Behandlungen die richtigen Fragen stellen. Je besser wir die Krankheitserreger und die Produkte zur Behandlung der von ihnen verursachten Infektionskrankheiten verstehen, desto besser können wir die Produkte zur Behandlung dieser Krankheiten regulieren. Wir können unser Wissen nutzen, um zu verstehen, welche Fragen gestellt werden müssen, um potenzielle Sicherheitsprobleme anzugehen. Wir können zum Beispiel Tiermodelle verwenden, um die Veränderungen zu verstehen, die mit dem Schutz korrelieren, und diese als Biomarker nutzen. Kurz gesagt, das Wissen, das wir aus unserer Forschung gewinnen, führt oft zu gezielteren Überprüfungen und schnelleren Genehmigungen von Behandlungen für Infektionen.

Nennen Sie mir einige Beispiele für wichtige Entdeckungen aus der Forschung von CDER

Dr. David Frucht (amtierender Direktor, DBRR II) entwickelte Mausmodelle mit der Milzbrandinfektion im Blut. Dies ermöglichte es uns, die Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und dem Erreger zu untersuchen und die Wirksamkeit potenzieller Behandlungen zu erforschen.

Ein weiterer Erfolg stellte sich während des Ebola-Ausbruchs im vergangenen Jahr ein. Das Labor unter der Leitung von Dr. Kathleen Clouse (Direktorin, DBRR I) entwickelte bessere Untersuchungsverfahren zur Erforschung des Ebola-Virus, indem es nicht-infektiöse Komponenten des Virus verwendete, um zu untersuchen, wie es in menschliche Zellen eindringt und diese infiziert. Wir sind nun in der Lage, potenzielle Behandlungen zu testen, die das Eindringen oder die Replikation des Ebola-Virus blockieren, ohne dem infektiösen Virus ausgesetzt zu sein. Ihr Labor entwickelt derzeit ein ähnliches System für das Zika-Virus.

Mein Labor hat ein neues Modell für die Infektion mit dem Zika-Virus in immunologisch kompetenten Mäusen entwickelt. Dieses Mausmodell ermöglicht es uns, die Immunantwort auf das Virus zu untersuchen. Indem wir verstehen, welche Immunzellen bei der Reaktion auf eine Zika-Infektion wichtig sind und welche zur Krankheit beitragen, können wir bessere Risikobewertungen für vorgeschlagene Therapeutika durchführen.

Wie wäre es mit einem kurzen Überblick über Krankheitserreger, die derzeit untersucht werden

Die Labors im OBP befassen sich mit einer breiten Palette von Krankheitserregern. Wir untersuchen Bacillus anthracis, der eine Milzbrandinfektion verursacht, eine potenziell tödliche Infektionskrankheit. Das Labor von Dr. Frucht arbeitet mit einer abgeschwächten Version des Bakteriums, die nicht in der Lage ist, Milzbrand beim Menschen auszulösen, aber dennoch sehr nützlich für die Erforschung ist.

Ein weiterer Erreger ist das Epstein-Barr-Virus, eines der am weitesten verbreiteten Viren beim Menschen, das infektiöse Mononukleose verursacht.

Natürlich gibt es auch das humane Immundefizienz-Virus – HIV, das ebenfalls im Labor von Dr. Clouse untersucht wird. Wie Sie wissen, wird dieses Virus durch bestimmte Körperflüssigkeiten verbreitet und greift das körpereigene Immunsystem an, insbesondere eine Untergruppe von T-Lymphozyten, oft T-Zellen genannt. Mit der Zeit kann HIV so viele dieser Zellen zerstören, dass der Körper Infektionen nicht mehr abwehren kann, die bei Menschen ohne HIV leicht zu bewältigen sind.

Nun arbeitet mein Labor manchmal an Mikroben, die als Modelle für andere, pathogenere Mikroben dienen. Zum Beispiel dienen die Studien, die mein Labor an Sindbis- und Tacaribe-Viren durchführt, als Modelle für die Untersuchung anderer Viren, die für den Menschen hoch pathogen sind, wie Ebola-, Junin- und Machupo-Viren, die hämorrhagisches Fieber verursachen. Mit diesen Modellen untersuchen wir gezielt die Auswirkungen der Infektion und möglicher Therapeutika auf das Zentralnervensystem, insbesondere bei Neugeborenen.

Einige Viren werden im Labor einfach als Werkzeuge eingesetzt. So wird beispielsweise das Vesikuläre Stomatitis-Virus (VSV) im Labor als Werkzeug verwendet, um die Rolle von Proteinen anderer Viren zu untersuchen. VSV hilft den Wissenschaftlern, die Wirkung dieser Proteine zu bewerten, ohne das ganze Virus zu verwenden, was die Untersuchung des Erregers sicher macht.

Und mein Labor untersucht auch das Zika-Virus, von dem wir schon so viel gehört haben. Während Zika in der Regel eine leichte grippeähnliche Krankheit verursacht, wurde es mit Problemen bei der Entwicklung des Nervensystems und dem Guillain-Barre-Syndrom, einer Autoimmunerkrankung, die das Nervensystem betrifft, in Verbindung gebracht. Diese Erkenntnisse haben den dringenden Bedarf an neuen Diagnose-, Behandlungs- und Impfstoffen unterstrichen. Unser Labor hat die bei der Arbeit mit dem Tacaribe-Virus gewonnenen Erkenntnisse genutzt, um ein neues Infektionsmodell zu entwickeln, das für die menschliche Krankheit repräsentativer ist als die bestehenden Tiermodelle. Anhand dieses Modells untersuchen wir, ob die Immunreaktion auf das Virus in einigen Fällen von Zika-Infektionen, die zu neurologischen Erkrankungen führen, eine nachteilige Rolle spielt. Das Wissen über die Arten von Immunreaktionen, die mit unerwünschten Wirkungen verbunden sein können, hilft den Gutachtern, sich auf mögliche Sicherheitsprobleme bei Behandlungskandidaten zu konzentrieren.

Warum wird der Immunreaktion so viel Aufmerksamkeit geschenkt?

In unserem Labor untersuchen wir die Immunreaktion, weil die Symptome bei vielen Infektionskrankheiten zum Teil durch den Erreger verursacht werden und zum Teil eine Nebenwirkung des Kampfes sind, den das Immunsystem zur Beseitigung des Erregers führt. Ich habe zum Beispiel schon das Tacaribe-Virus erwähnt. Bei dieser Infektion führt eine starke Immunreaktion auf das Virus zu einer Schädigung des Kleinhirns, des Teils des Gehirns, der für das Gleichgewicht zuständig ist. Wir fügen zusammen, was wir über die Krankheitserreger und den Wirkmechanismus des Produkts wissen, um die möglichen Risiken vorauszusehen und den Sponsoren die richtigen Fragen zu stellen.

Kommen alle untersuchten Krankheitserreger in den Vereinigten Staaten vor?

Nicht unbedingt. Der Leishmanien-Parasit zum Beispiel, den wir mit einem Demonstrationszuschuss der Weltgesundheitsorganisation untersuchen, kommt hierzulande nicht vor, ist aber eine vernachlässigte Krankheit, von der Millionen Menschen auf der ganzen Welt betroffen sind. Allerdings wurde sie zu einem Problem der öffentlichen Gesundheit, als amerikanische Soldaten in den Nahen Osten zogen. Viele kamen mit Leishmaniose nach Hause.

Was sind die Symptome dieser Infektion?

Leishmaniose wird durch den Stich von Sandmücken übertragen. Manche Infizierte zeigen keine Symptome oder Krankheitsanzeichen. Aber diejenigen, die Anzeichen einer Infektion entwickeln, haben Wunden auf der Haut, die manchmal bis zu einem Jahr brauchen, um zu heilen.

Wie setzt Ihr Labor Prioritäten in der Forschung?

Die Prioritäten richten sich nach der Bedeutung für die öffentliche Gesundheit und danach, was für die Regulierung antimikrobieller und antiviraler Therapien benötigt wird. Anfang 2016 erklärte die Weltgesundheitsorganisation das Zika-Virus zu einem internationalen Gesundheitsnotfall. Das CDER begann mit der Erforschung des Virus, weil wir wussten, dass wir bald niedermolekulare Arzneimittel und biologische Therapeutika regulieren müssen. Die Entwicklung von Modellen zur Untersuchung des Zika-Virus und seiner Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem ist wichtig für die Entwicklung und Regulierung von Zika-Therapeutika und Impfstoffen. Wir behalten aber auch im Auge, was in Zukunft kommen könnte, sowohl in Bezug auf Krankheitserreger, die problematisch werden könnten, als auch in Bezug auf die Entwicklung neuer Therapeutika und Ansätze zu ihrer Bekämpfung.

Wie sicher ist die Arbeit mit potenziell infektiösen Erregern?

Das Personal, das in den Labors arbeitet, wird gründlich darin geschult, wie man sehr sicher mit Krankheitserregern arbeitet. In den Labors gelten strenge Regeln und Vorschriften, die die Sicherheit der Forscher und des Personals gewährleisten sollen. In einigen Fällen sind die Viren- oder Bakterienstämme, die wir in der Forschung verwenden, für den Menschen nicht pathogen, so auch der Milzbrandstamm, der in einem der Labors verwendet wird. Aber auch dann wird unsere Forschung unter Anwendung aller erforderlichen Verfahren und Einschließungskontrollen durchgeführt. Die physikalische Eindämmung erfolgt beispielsweise durch die Arbeit in Biosicherheitshauben und die Verwendung von Unterdrucklaboratorien. Diese Art von System ermöglicht es, dass Luft in einen isolierten Raum strömt, aber nicht aus dem Raum entweicht, in dem die Arbeit durchgeführt wird. Es kann nichts in das Hauptlabor und die Gänge entweichen, so dass keine Gefahr für die Menschen auf dem Campus besteht.

Außerdem verwenden unsere Mitarbeiter persönliche Schutzausrüstung (PSA), die sie vor Infektionen schützt. Außerdem ziehen sie die PSA vor dem Verlassen des Labors sorgfältig aus, um eventuelle Krankheitserreger einzudämmen. Und schließlich verfügt jedes Zentrum über ein Team von Wissenschaftlern, die sich um die Sicherheit im Labor kümmern.