Doxycycline Compared with Benzathine Penicillin for the Treatment of Early Syphilis

Abstract

Achtergronden. Doxycycline is de aanbevolen tweedelijnsbehandeling voor de behandeling van syfilis, hoewel gegevens over de werkzaamheid uit gecontroleerde trials ontbreken. Wij vergeleken de serologische respons van patiënten met vroege syfilis behandeld met doxycycline met de respons van patiënten behandeld met benzathine penicilline G (BPG).

Methodieken. Alle patiënten die een diagnose van vroege syfilis kregen in 2 openbare seksueel overdraagbare aandoeningen klinieken in Baltimore, Maryland, en die werden behandeld met doxycycline (100 mg oraal, tweemaal daags gedurende 14 dagen) tussen oktober 1993 en juni 2000 kwamen in aanmerking. Patiënten behandeld met BPG (een enkele dosis van 2,4 miljoen eenheden intramusculair) werden geselecteerd als de controlegroep. Inclusiecriteria waren een door de arts geregistreerde diagnose van primaire, secundaire of vroege latente syfilis met reactieve serologische testresultaten op het moment van de diagnose en ten minste 1 follow-up serologische testtiter. Serologisch falen werd gedefinieerd als het ontbreken van een 4-voudige daling van de rapid plasma reagin titer 270-400 dagen na behandeling, of een 4-voudige stijging van de titer 30-400 dagen na behandeling.

Resultaten. Gedurende de studieperiode werden 1558 patiënten behandeld voor vroege syfilis, en 87 kregen doxycycline. Van degenen die met doxycycline werden behandeld, voldeden 34 aan de inclusiecriteria. Drieënzeventig patiënten uit een willekeurig geselecteerde groep van 200 leeftijdsgenoten behandeld met BPG voldeden aan de inclusiecriteria. Er waren 4 patiënten met serologisch falen in de BPG-groep (5,5%; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1,6%-13,8%) en 0 patiënten met serologisch falen in de doxycycline-groep (0%; 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). De mediane tijd tot succesvolle serologische respons voor patiënten in de doxycycline- en BPG-groepen was 106 dagen (95% CI, 75-149 dagen) en 137 dagen (95% CI, 111-172 dagen), respectievelijk (P = .6 ).

Conclusie. Doxycycline lijkt een effectief middel voor de behandeling van vroege syfilis.

In de Verenigde Staten is benzathine penicilline G (BPG) het aanbevolen eerstelijns middel voor de behandeling van vroege syfilis (in de primaire, secundaire en vroege latente stadia) . Doxycycline, ceftriaxon en azithromycine worden aanbevolen als alternatieve middelen bij niet-zwangere patiënten die de behandeling met BPG niet kunnen verdragen. Bij patiënten met een ernstige penicilline-allergie is het wellicht niet mogelijk ceftriaxon te gebruiken. Onlangs is een verhoogd aantal gevallen van syfilis gemeld die resistent zijn tegen azitromycine in bepaalde gebieden waar veel azitromycine wordt gebruikt. Doxycycline (100 mg oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen) wordt aanbevolen als een alternatieve voorkeurstherapie, ondanks een gebrek aan gegevens over de werkzaamheid.

In de late jaren 1950 werden gegevens gepubliceerd over het succesvolle gebruik van de tetracyclinederivaten chloortetracycline (Aureomycin, Wyeth) en oxytetracycline (Terramycin, Pfizer) voor de behandeling van syfilis . De tetracyclines vormden een effectieve alternatieve klasse van antitreponemale middelen . In 1956 werd het succesvolle gebruik van tetracycline (2 g oraal gedurende 12 dagen) bij 4 patiënten met vroege syfilis gemeld . De introductie van doxycycline, een tetracycline-derivaat met een betere orale biologische beschikbaarheid en minder bijwerkingen, leidde tot een groeiende belangstelling voor het gebruik ervan bij de behandeling van syfilis. Er zijn echter geen gecontroleerde trials geweest om de effectiviteit van doxycycline te evalueren. In een ongecontroleerde observationele studie in 1979, evalueerde Onoda de therapeutische effecten van doxycycline (100 mg oraal tweemaal daags gedurende 28 dagen, 2-4 keer herhaald in de loop van het jaar) op de serologische respons van patiënten met syfilis. Het responspercentage was 100% voor patiënten met primaire syfilis (n = 5), 90% voor patiënten met secundaire en vroege latente syfilis (n = 10), en 68% voor patiënten met late latente syfilis (n = 16). In een andere ongecontroleerde studie door Harshan en Jayakumar , werden 40 patiënten met vroege syfilis behandeld met doxycycline (100 mg oraal per dag gedurende 10-15 dagen). Alle 20 patiënten die de therapeutische kuur afmaakten, reageerden op de behandeling, en geen van hen had een terugval tijdens de 9 maanden follow-up periode. Geen van deze studies gebruikte de doses doxycycline die momenteel worden aanbevolen door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Wij voerden een retrospectieve case-control studie uit om de serologische respons te vergelijken van patiënten met vroege syfilis die werden behandeld met de door de CDC aanbevolen doses BPG en doxycycline.

Methods

Studie setting. We voerden een retrospectieve studie uit op basis van dossiers. Deelnemers waren volwassenen ⩾18 jaar met vroege syfilis (in de primaire, secundaire of vroege latente stadia) die gediagnosticeerd waren bij een van de twee openbare seksueel overdraagbare aandoeningen klinieken in Baltimore, Maryland, tussen oktober 1993 en juni 2000. Deze studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden van de Johns Hopkins Medical Institutions en Baltimore City Health Department.

Gegevensverzameling en definities. Primaire, secundaire en vroege latente syfilis-diagnoses werden gesteld door getrainde clinici op de poliklinieken voor seksueel overdraagbare aandoeningen op basis van de huidige CDC-criteria. Patiënten werden gescreend met de nietreponemale Rapid Plasma Reagin-test; patiënten van wie de monsters een serologische reactie vertoonden, werden vervolgens bevestigd dat ze syfilis hadden met de Fluorescent Treponemal Antibody Absorption-test. Patiënten met primaire syfilis waarvan de serologische testresultaten niet-reactief waren op het moment van behandeling werden uitgesloten, omdat deze studie zich richtte op serologische reacties.

Informatie over demografische kenmerken, de reden voor het bezoek aan de kliniek, gedragsrisico’s van de patiënt en de seksuele partner, het stadium van syfilis, en de behandeling werden verzameld met behulp van een gestandaardiseerd klinisch ontmoetingsformulier. Clinici voerden klinische gegevens in; het formulier werd gescand in een klinische database en vervolgens gekoppeld aan laboratoriumresultaten verkregen voor specimens verzameld die dag. Alle diagnostische, screening- en gegevensinvoerprocedures waren standaard klinische praktijken. Alle gegevens van follow-up bezoeken aan een van de seksueel overdraagbare aandoeningen klinieken werden ook verzameld. Om alle beschikbare follow-up serologische testresultaten vast te leggen, verkregen we serologische testresultaten van een syfilisregister dat resultaten bevatte van publieke en private testlocaties in de staat Maryland.

Alle patiënten die tussen 1993 en 2000 de 2 Baltimore seksueel overdraagbare aandoeningen klinieken bezochten en werden gediagnosticeerd en behandeld voor vroege syfilis kwamen in aanmerking. De therapie bestond uit doxycycline (100 mg oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen) of BPG (een enkele, intramusculaire dosis van 2,4 miljoen eenheden). Om in de studie te worden opgenomen, waren ten minste 2 serologische titers (een initiële titer op het moment van behandeling en ten minste 1 follow-up titer 270-400 dagen na de datum van behandeling) noodzakelijk. Twee tot drie met BPG behandelde patiënten werden gekozen voor elke met doxycycline behandelde patiënt op basis van geboortejaar om te zorgen voor een adequate in aanmerking komende steekproef van met BPG behandelde patiënten.

Serologisch falen werd gedefinieerd als een 4-voudige stijging van snelle plasma reagine titers 30-400 dagen na behandeling of het ontbreken van een 4-voudige daling van snelle plasma reagine titers 270-400 dagen na behandeling met geen bewijs van herinfectie op basis van de gegevens van de ziekte-interventie specialisten. Omdat dit geen prospectieve studie was, gebruikten wij een cutoff van 400 dagen om de meeste patiënten te vangen die terugkeerden voor hun 12-maanden follow-up serologische tests. Hoewel wij geïnteresseerd waren in serologische mislukkingen die 1 jaar na de therapie optraden, waren serologische testresultaten die 270-400 dagen na de therapie werden verkregen, aanvaardbaar. De dossiers van de ziekte-interventiespecialisten werden nagekeken voor alle patiënten die niet op de therapie reageerden, en de patiënten bij wie de behandeling faalde en die secundair werden geacht aan herinfectie, werden uitgesloten.

We vergeleken ook de tijd tot serologische respons tussen de patiënten die doxycycline kregen en de patiënten die BPG kregen. De tijd tot serologische respons werd gedefinieerd als de vroegste datum na de behandeling waarop een 4-voudige daling in snelle plasma-reagens-titers werd gedocumenteerd.

Data-analyse. Er werden statistische tijd-tot-gebeurtenismodellen gebruikt. Kaplan-Meier curven werden geconstrueerd, en de niet-parametrische log-rank test werd gebruikt om de gelijkheid van de overlevingsfuncties te bepalen. Omdat de steekproefgrootte beperkt was en het aantal patiënten met mislukte behandeling klein, werden geen multivariabele modellen gebruikt. De χ2 test werd gebruikt om onafhankelijke proporties te vergelijken. K-sample test voor de gelijkheid van medianen werd gebruikt om onafhankelijke mediane waarden te vergelijken. P-waarden <.05 werden beschouwd als statistische significantie. De gegevens werden geanalyseerd met Stata/SE voor Windows, versie 8.2 (Stata).

Resultaten

Figuur 1 geeft een overzicht van het selectieproces van in aanmerking komende patiënten. Er werden in totaal 87 patiënten behandeld met doxycycline. Tabel 1 geeft een overzicht van de demografische en klinische karakteristieken van de doxycycline behandeling en BPG behandeling groepen. Er waren geen statistisch significante verschillen in demografische of klinische karakteristieken tussen de 2 groepen, hoewel een statistische trend van patiënten behandeld met doxycycline die een diagnose van vroege latente ziekte kregen en een voorgeschiedenis van syfilis hadden duidelijk was. Kenmerken van de personen uitgesloten van de studie worden ook weergegeven. Omdat 187 seronegatieve gevallen van primaire syfilis van de analyse werden uitgesloten, hadden de uitgesloten personen meer kans op primaire syfilis.

Er waren in totaal 6 patiënten bij wie de behandeling leek te falen. Allen bevonden zich in de BPG-behandelingsgroep. Uit de onderzoeksverslagen van de specialisten bleek dat 2 van de 6 mislukte behandelingen waarschijnlijk het gevolg waren van herinfectie. Er waren dus 4 patiënten met serologisch falen in de BPG-groep (5,5%; 95% CI, 1,6%-13,8%) en 0 patiënten met serologisch falen in de doxycycline-groep (0%, 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). Van de 4 patiënten met serologisch falen had 1 patiënt met secundaire syfilis een 4-voudige toename van de titers (van 1:256 tot 1:1024) 164 dagen na de therapie, 1 patiënt met vroege latente syfilis had een 4-voudige toename van de titer (van 1:16 tot 1:64) 267 dagen na de therapie, en 2 patiënten (1 met secundaire syfilis en de andere met vroege latente syfilis) bereikten geen 4-voudige afname van hun titers 378 en 344 dagen na de therapie, respectievelijk. Geen van de patiënten had een gedocumenteerde 4-voudige daling van de titers met een daaropvolgende stijging (d.w.z., zij waren geen “terugvallers”). Slechts 1 van de 4 patiënten bij wie de behandeling faalde had een voorgeschiedenis van syfilis, en van 2 was bekend dat ze HIV-infectie hadden.

Kaplan-Meier curven werden gegenereerd door de tijd tot falen van de behandeling te vergelijken tussen de doxycycline-behandelings- en BPG-behandelingsgroepen. Er was geen statistisch significant verschil tussen de 2 curven (log-rank test, P = .2). Onder patiënten die een serologische respons op de behandeling hadden (figuur 2), was de mediane tijd tot serologische respons in de doxycyclinebehandelings- en BPG-behandelingsgroepen 106 dagen (95% CI, 75-149) en 137 dagen (95% CI, 111-172), respectievelijk (log-rank test, P = .6 ).

Discussie

“The evidence on which recommendations for syphilis therapy are based remains inadequate for such a complicated disease” is de vaak geciteerde conclusie die Rolfs schreef in zijn uitputtende review uit 1995 van de gegevens waarop de CDC-aanbevelingen voor de behandeling van syfilis waren gebaseerd. Sindsdien is er weinig veranderd. Zowel de Amerikaanse als de Europese richtlijnen voor de behandeling van syfilis noemen doxycycline als het alternatieve geneesmiddel dat de voorkeur verdient bij de behandeling van vroege syfilis als een patiënt allergisch is voor penicilline of parenterale therapie weigert. De basis voor deze aanbeveling is grotendeels gebaseerd op de werkzaamheid van andere tetracyclinen bij de behandeling van syfilis en het ontbreken van meer geschikte alternatieven. Deze redenering wordt ongetwijfeld ondersteund door de gelukkige farmacokinetische eigenschappen van doxycycline.

Onze studie suggereert dat doxycycline een redelijk alternatief is bij de behandeling van patiënten met vroege syfilis die niet veilig kunnen worden behandeld met BPG. Geen van de patiënten in onze studie had bewijs van falen van de behandeling 270-400 dagen na behandeling met doxycycline. Onze bevindingen komen overeen met die van Harshan e.a., die geen falen van behandeling vonden bij de 20 patiënten met primaire en secundaire syfilis die werden behandeld met de helft van de dosis doxycycline die in de huidige studie werd gebruikt. Evenzo had in de studie van Onoda slechts 1 van de 15 patiënten met vroege syfilis serologisch bewijs van non-respons op behandeling 4 maanden na doxycycline therapie. Omdat de patiënt verloren was gegaan voor follow-up, is het onduidelijk of een serologische respons zou kunnen zijn bereikt met een langere follow-up tijd. Over het geheel genomen bieden onze gegevens, samen met deze rapporten, een basis voor het gebruik van doxycycline als een alternatieve therapeutische optie bij de behandeling van vroege syfilis.

Het serologische faalpercentage onder de patiënten die BPG kregen was 5,5%, wat consistent is met de 2%-12% range van behandelingsfalen gerapporteerd in andere studies die de werkzaamheid van penicilline evalueren. Het brede bereik van de schattingen kan verband houden met variaties in formuleringen en dosering van penicilline, naast de verschillende methoden die in elke studie werden toegepast. Het is niet verrassend dat de 4 patiënten bij wie de behandeling in onze studie faalde, het primaire stadium van syfilis voorbij waren, en dat van de helft bekend was dat ze met HIV geïnfecteerd waren. De meeste studies suggereren een hogere waarschijnlijkheid van serologisch falen voor patiënten met verder gevorderde syfilis, HIV infectie, en een voorgeschiedenis van syfilis. Opmerkelijk is dat de BPG-behandelgroep bijna twee keer zoveel HIV-geïnfecteerde patiënten had als de doxycycline-behandelgroep. Hoewel onze studie niet groot genoeg was voor HIV-infectie om statistisch significant te zijn, als degenen met HIV-infectie een verhoogd risico op serologisch falen hadden, kan dit het faalpercentage hebben verhoogd in de groep die BPG kreeg.

De tijd tot een 4-voudige titerafname werd ook geëvalueerd in deze studie. Hoewel de gegevens niet prospectief werden verzameld, hadden beide groepen vergelijkbare follow-up tijden en een vergelijkbaar aantal follow-up serologische titers. Wij waren geïnteresseerd in de vraag of patiënten behandeld met doxycycline een vertraging ondervonden in gedocumenteerde serologische respons, vergeleken met patiënten behandeld met BPG. De mediane tijd tot het bereiken van een adequate serologische respons was vergelijkbaar in beide groepen. Vanwege de retrospectieve aard van de analyses kan de gemeten tijd een overschatting zijn van de werkelijke tijd die nodig is om een 4-voudige daling in titers te bereiken. Echter, de ∼75% respons na 6 maanden in onze studie komt overeen met eerder gepubliceerde gegevens over serologische respons op therapie bij vroege syfilis.

Deze studie heeft verschillende andere beperkingen. Zoals het geval is met alle retrospectieve studies, vooral die waarin de uiteindelijke, in aanmerking komende studiepopulatie een fractie is van de oorspronkelijke populatie, moeten zowel selectie- als informatiebiases worden erkend. De 107 patiënten die in deze studie werden opgenomen waren diegenen die gedocumenteerde follow-up serologische tests hadden. Het is mogelijk dat zij niet representatief zijn voor de bevolking in het algemeen. Ons hoofdresultaat zou echter alleen worden vertekend door een differentieel verlies aan follow-up op basis van het type behandeling.

Ondanks de staatsbrede database die alle reactieve syfilis serologische testresultaten vastlegt, verkregen in zowel particuliere als openbare instellingen in de staat Maryland, had bijna 60% van de behandelde patiënten geen bewijs van follow-up serologische tests na de therapie. Sommige syfilispatiënten kunnen zijn geseroreverteerd, anderen kunnen buiten de jurisdictie zijn verhuisd, en sommigen kunnen aliassen hebben gebruikt bij de initiële diagnose, en er kan ook onvolledige rapportage van sommige reactieve serologische resultaten aan het staatsgezondheidsdepartement zijn geweest. Dit wijst er echter nog steeds op dat ten minste een aanzienlijk aantal van de in onze klinieken behandelde patiënten niet terugkeert om de therapeutische doeltreffendheid te documenteren, hetgeen een follow-up op lange termijn vereist om de complicaties te beoordelen. Bovendien werden in onze studie de gevallen van klinisch falen niet geëvalueerd. Van de 4 patiënten die serologisch faalden, volgden 2 een kliniek en geen van beide had bewijs van klinisch falen. Zoals het geval is bij alle studies die de therapeutische respons bij patiënten met syfilis evalueren, hetzij prospectief of retrospectief, kan de kwestie van mislukte behandeling versus herinfectie nooit volledig worden vastgesteld. Wij hebben de praktijkverslagen van alle patiënten met serologisch falen nagekeken om te trachten de bias bij de identificatie van het resultaat te minimaliseren. Omdat geen van de patiënten in de doxycycline groep faalde in de behandeling, is deze bias minder een reden tot bezorgdheid. Tenslotte maakten het relatief kleine aantal patiënten en het ontbreken van behandelingsfalen in de doxycycline-groep elke poging om multivariabele modellen te gebruiken zinloos.

De vraag of doxycycline superieur is aan BPG kan alleen worden beantwoord door een grote klinische studie. De relatief goede gegevens over de werkzaamheid van eenmalige doses BPG zouden een dergelijke kostbare trial echter overbodig maken. Samenvattend suggereert deze studie, hoewel klein, dat de aanbeveling van doxycycline als voorkeursalternatief middel bij de behandeling van vroege syfilis een redelijke is.

Acknowledgments

Wij willen graag het personeel van het Baltimore City Health Department bedanken voor het coördineren van de toegang voor de abstractie van gegevens.

Financiële ondersteuning. National Institutes of Health (5R01AI045724 aan A.M.R.).

Potentiële belangenconflicten. All authors: no conflicts.