Doxycycline: Do’s en Don’ts

Doxycycline is een uitstekende aanvullende therapie voor de behandeling van MGD.

Bij de behandeling van oculaire oppervlakte-infecties voelen optometristen zich meestal op hun gemak met het gebruik van topische antibiotica. Maar als het aankomt op het voorschrijven van orale antibiotica, aarzelen we vaak of hebben we minder vertrouwen. Het meest voorkomende systemische antibioticum dat een optometrist waarschijnlijk zal voorschrijven, is een antibioticum van de tetracycline-familie. Om deze middelen goed te kunnen voorschrijven, is het dus belangrijk om vertrouwd te raken met deze specifieke groep antibiotica.
Tetracyclines 101
De tetracycline groep bestaat uit bacteriostatische antibiotica die werkzaam zijn tegen een breed scala van aerobe en anaerobe grampositieve en gramnegatieve bacteriën. Tetracycline bindt zich aan het bacteriële ribosoom en remt de bacteriële eiwitsynthese.
Het is echter belangrijk op te merken dat de toename van antimicrobiële resistentie de bactericide werking van deze middelen – en tetracycline in het bijzonder – heeft uitgehold. De meest gebruikte leden van deze groep zijn doxycycline en minocycline. Ondanks de toegenomen antimicrobiële resistentie worden tetracyclines nog steeds gebruikt bij de behandeling van Rocky Mountain gevlekte koorts, tyfus, Chlamydia, de ziekte van Lyme en verschillende andere “ongewone” aandoeningen.1
Doxycycline en minocycline zijn de meest voorgeschreven leden van de tetracycline groep, en zijn de meest gebruikte tetracyclines in de oogzorg. Beide middelen hebben een veel beter absorptieprofiel dan tetracycline, dat voor 60% tot 80% wordt geabsorbeerd. Op een lege maag worden orale doses doxycycline en minocycline geabsorbeerd met een snelheid van respectievelijk 95% en 100%. Naarmate de dosering toeneemt, neemt ook het volume van het niet geabsorbeerde geneesmiddel toe.
Absorptie vindt vooral plaats in de maag en de bovenste dunne darm, en is groter in nuchtere toestand. De absorptie van tetracycline kan worden belemmerd door gelijktijdige inname van zuivelproducten, maagzuurremmers, aluminiumhydroxidegels, calcium-, magnesium- en ijzer- of zinkzouten, bismut subsalicylaat (bv. Pepto-Bismol) en ijzer- en zinksupplementen. Doxycycline en minocycline worden minder beïnvloed door deze stoffen dan andere tetracyclinen, en het is onwaarschijnlijk dat toediening met melk of calciumbevattende voedingsmiddelen de absorptie wezenlijk beïnvloedt. Desondanks moet gelijktijdige toediening van maagzuurremmers of mineraalsupplementen nog steeds worden vermeden.

Typische toepassingen van doxycycline in de oogzorg
Verschillende aandoeningen hebben een indicatie voor behandeling met doxycycline, waaronder oculaire/acne rosacea, meibomian gland dysfunction (MGD), recidiverende corneale erosie (RCE) en chronische corneale wonden.2-6 Doxycycline heeft duidelijke antimicrobiële eigenschappen; de tetracycline familie vertoont echter ook een sterke anti-inflammatoire werking wanneer het gebruikt wordt in sub-antimicrobiële concentraties. Van deze geneesmiddelen is bijvoorbeeld aangetoond dat zij de productie van ontstekingsbevorderende mediatoren remmen, waardoor de productie van ontstekingsbestanddelen zoals cytokinen en chemokinen, en in het bijzonder van matrix-metalloproteïnasen (MMP) wordt verminderd.6,7

Rosacea wordt meestal behandeld met 50mg tot 100mg doxycycline QD tot BID.

– Rosacea is een chronische ontstekingsaandoening van de gezichtshuid. Getroffen patiënten presenteren zich meestal met klachten van blozen, blozen en een gevoelige huid. Oculaire manifestaties komen vaak voor bij patiënten met rosacea, met kenmerkende symptomen van roodheid, irritatie of branderigheid van de ogen. In mijn ervaring schrijven de meeste dermatologen 50mg tot 100mg doxycycline of minocycline QD tot BID voor bij de behandeling van rosacea. Doxycycline 40mg met gecontroleerde afgifte (Oracea, Galderma Laboratories) is ook effectief, en deze specifieke combinatie is een nuttig alternatief gebleken voor hogere doses doxycycline.4,5
– Blepharitis en MGD zijn veel voorkomende oculaire aandoeningen die resulteren in aanzienlijk oculair ongemak en verstoring van het gezichtsvermogen. De standaardtherapie voor deze aandoeningen is ooglidhygiëne, die het gebruik van warme kompressen en ooglidscrubs/massages omvat om het vuil van de oogleden te verwijderen en de afscheiding van de meibomianeklier te stimuleren. Met zijn aangetoonde ontstekingsremmende werking is doxycycline echter een uitstekende aanvullende therapie voor de behandeling van MGD.
Van oudsher schreven artsen vaak doxycycline voor in doseringen tot 200 mg/dag voor de behandeling van MGD. Recente studies hebben echter aangetoond dat een lagere dosis doxycycline even effectief is, zonder de mogelijke bijwerkingen en het risico van microbiële resistentie. Eén studiegroep stelde verbeteringen vast in de symptomen van droge ogen bij patiënten met chronische MGD die refractair waren voor conventionele therapie, inclusief warme compressie, ooglidmassage en lokaal antibioticumgebruik, na inname van een lage dosis doxycycline hyclaat (20mg BID).5 Zij merkten ook op dat deze dosis geen antimicrobieel effect had, en dat patiënten een betere therapietrouw vertoonden dan aanvankelijk verwacht, secundair aan de lage incidentie van bijwerkingen.2

– RCE-patiënten ervaren typisch recurrente episodes van pijn aan het oogoppervlak in de vroege ochtend, fotofobie en traanvorming. De aandoening volgt vaak op een ondiep letsel van het hoornvlies (bv. schaafwond van het hoornvlies na het krabben aan een vingernagel), maar kan ook een niet-traumatische oorsprong hebben (bv. secundair aan epitheliale keldermembraandystrofie). Veel voorkomende klinische tekenen van RCE zijn losjes verheven epitheel, epitheliale microcysten, corneale epitheliale defecten, stromale infiltraten en opaciteiten. eel voorkomende behandelingsopties zijn oculaire smeermiddelen, verband contactlenzen, topische hyperosmotica, epitheliaal debridement, serum oogdruppels, anterieure stromale punctie en fototherapeutische keratectomie. Van MMP’s is bekend dat ze in het hoornvlies van patiënten met RCE worden gestimuleerd, en doxycycline – waarvan bekend is dat het MMP remt – is voorgesteld als een mogelijke behandelingsoptie.
In één studie kregen patiënten met RCE 50mg orale doxycycline BID en topisch fluorometholone 0.1% TID gedurende ten minste vier weken. Na acht weken behandeling was 71% van de proefpersonen symptoomvrij. Bovendien ontkende 73% van de patiënten symptomen die wezen op een terugval na respectievelijk zes of twaalf maanden.3
– Chronische wondgenezing van het hoornvlies vereist een evenwicht tussen weefselproteasen en hun remmers. Omdat doxycycline de ontsteking en de verhoogde niveaus van ontstekingsbevorderende cytokinen aanzienlijk vermindert, kan het van waarde zijn bij de genezing van chronische wonden. Bijvoorbeeld – ernstige brandwonden leiden vaak tot beschadiging van het oogoppervlak, evenals corneale vascularisatie, perforatie en troebelheid. Conventionele behandelingsprotocollen zoals anti-inflammatoire behandelingen (hormoon- en immuunremmers, auto-serum, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen), amnionmembraantransplantatie of amnionmembraanpatches zijn vaak niet afdoende.
Momenteel rekruteert de Low-Dose Doxycycline in the Treatment of Corneal Burn trial patiënten in een poging om te bepalen of kleine doses orale doxycycline (50mg BID gedurende twee weken; 50mg QD gedurende 10 weken) in combinatie met topische doxycycline, de genezing van cornea-epitheel na brandwonden aan het oogoppervlak kan versnellen en effectief ontsteking-gemedieerde corneale angiogenese kan remmen.6
De controverse over anticonceptiemiddelen
Al meer dan 40 jaar is er veel discussie over het gebruik van antibiotica en het falen van orale anticonceptiemiddelen. Het eerste rapport dat op een dergelijke interactie wees, werd gepubliceerd in 1971, op basis van case reports van vrouwen die doorbraakbloedingen kregen terwijl ze orale anticonceptie gebruikten en het antibioticum rifampine (dat wordt geclassificeerd als een enzym-inducerend antibioticum).8 Na 1971 werden nog verschillende rapporten gepubliceerd waarin werd gesuggereerd dat andere antibiotica (niet-enzym-inducerende antibiotica, waaronder doxycycline) ook falen van orale anticonceptie zouden kunnen veroorzaken.8,9 Vervolgens werden er officiële waarschuwingen gemaakt door de FDA die vrouwen adviseerden om back-up methodes van anticonceptie te gebruiken wanneer ze een vorm van antibiotica gebruikten in combinatie met hun orale anticonceptie – in het bijzonder rifampine.9 Toch is het belangrijk om op te merken dat veel recente studies geen bewijs hebben gevonden dat niet-enzym inducerende antibiotica in feite falen van orale anticonceptie veroorzaken.9

Het is belangrijk voor zorgverleners om op de hoogte te blijven van medicijnaanbevelingen, om hun vrouwelijke patiënten de juiste informatie te geven met betrekking tot antibiotica en orale anticonceptie. Dit gezegd hebbende, als je kijkt in de Physicians Drug Reference onder “drug interactions”, dan staat daar dat doxycycline orale anticonceptie minder effectief kan maken.10
Dus, wat moet je doen als je een vrouwelijke patiënt krijgt die doxycycline nodig heeft? Het onderzoek stelt dat er geen merkbaar risico is; maar onder de voorgeschreven medicijninteractie is een aanwijzing dat orale anticonceptie minder effectief kan zijn. Ik weet niet zeker of ik een antwoord heb op dat specifieke dilemma, maar als je van plan bent conservatief te zijn, dan lijkt het verstandig om vrouwelijke patiënten in de vruchtbare jaren te waarschuwen om andere voorzorgsmaatregelen te nemen.
Systemische antibiotica spelen een belangrijke rol bij de behandeling van verschillende oogaandoeningen. In de optometrie is doxycycline het meest voorgeschreven systemische antibioticum. Het wordt gebruikt bij de behandeling van een verscheidenheid van aandoeningen, waaronder blefaritis, MGD en RCE.
Omdat doxycycline een aantal toepassingen kent, is het van cruciaal belang dat clinici zowel de toepassingen als de bijbehorende risico’s van dit veelzijdige antibioticum begrijpen. Vanwege het huidige landelijke tekort aan doxycycline, is het belangrijk dat u de lokale beschikbaarheid controleert voordat u het voorschrijft.

Kort aan doxycycline?
Als u de afgelopen maanden doxycycline hebt proberen voor te schrijven, hebt u misschien gemerkt dat het niet meer zo gemakkelijk verkrijgbaar is als vroeger, en dat de kosten drastisch zijn gestegen. Bovendien komt het niet meer voor in veel $4/$10 geneesmiddelenplannen.
De American Society of Health-Profession Pharmacists heeft in november 2013 een bulletin over geneesmiddelentekorten uitgebracht, waarin doxycycline was opgenomen.11 Verschillende van de producerende bedrijven hebben dit toegeschreven aan een schaarste aan grondstoffen.
Als doxycycline niet beschikbaar is, kan een alternatief antibioticum nodig zijn. Minocycline, bijvoorbeeld, heeft een vergelijkbare breedspectrum antimicrobiële activiteit als doxycycline. Doxycycline krijgt echter vaak de voorkeur boven minocycline vanwege de bijbehorende bijwerkingen. Daarom kan, afhankelijk van de indicatie, de voorkeur worden gegeven aan een heel andere klasse geneesmiddelen boven minocycline.
Het komt erop neer dat u bij het kiezen van een alternatief voor doxycycline uw beste klinische oordeel moet gebruiken. Als doxycycline beschikbaar is, vervang dit dan niet als dit het middel bij uitstek is voor de aangegeven indicatie.11

Andere veel voorkomende bijwerkingen van oraal gebruik van tetracycline
– Blijvende verkleuring van de tanden bij gebruik tijdens de laatste helft van de zwangerschap, bij zuigelingen of kinderen (jonger dan acht jaar). Hoe groter de dosis in verhouding tot het lichaamsgewicht, hoe intenser de glazuurverkleuring.
– Kan de groeisnelheid van de fibula verminderen bij premature geboorten.
– Er kan fotosensitiviteit optreden, die zich uit in een overdreven zonnebrandreactie, en moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van huiderytheem. Instrueer patiënten om een royaal gebruik van zonnebrandcrème of sunblock te overwegen.
– Brandend gevoel in de maag, ongemak in de onderbuik, misselijkheid, braken en diarree kunnen optreden bij middellang tot langdurig gebruik. De verdraagbaarheid kan worden verbeterd door deze medicijnen met voedsel toe te dienen.
– Kan een verhoogde intracraniële druk (idiopathische intracraniële hypertensie) veroorzaken bij jonge kinderen – zelfs wanneer het middel in de gebruikelijke therapeutische doses wordt gegeven. De druk keert onmiddellijk terug naar normaal wanneer de behandeling wordt gestaakt. Deze complicatie treedt zelden op bij oudere personen.
– Overgroei van micro-organismen die niet worden beïnvloed door doxycycline, wat kan leiden tot bepaalde soorten infecties (bijv. vaginaal).1

Dr. Lonsberry is hoogleraar aan de Pacific University in Portland, Ore, en is kliniekdirecteur voor het Portland Vision Center.
1. Brunton LB, Lazo JS, Parker KL (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. Sectie VII. Chemotherapy of Microbial Diseases, Hoofdstuk 55. Protein Synthesis Inhibitors and Miscellaneous Antibacterial Agents. New York: McGraw-Hill; 2005.
2. Yoo SE, Lee DC, Chang MH. The effect of low-dose doxycycline therapy in chronic meibomian gland dysfunction. Kor J Ophthalmol. 2005 Dec;19(4):258-63.
3. Wang L, Tsang H, Coroneo M. Behandeling van recidiverend hoornvlieserosiesyndroom met behulp van de combinatie van orale doxycycline en topisch corticosteroïd. Clin Exp Ophthalmol. 2008 Feb;36(1):8-12.
4. Berman B, Zell D. Subantimicrobiële dosis doxycycline: een unieke behandeling voor rosacea. Cutis. 2005 Apr;75(4):19-24.
5. van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003262.
6. Liang D, Huang J. Low-dose doxycycline in the treatment of corneal burn. Identifier: NCT01886560. Beschikbaar op: http://clinicaltrials.gov/show/NCT0188656010. Geraadpleegd op 15 januari 2014.
7. Krakauer T, Buckley M. Doxycycline is anti-inflammatoir en remt stafylokokken exotoxine-geïnduceerde cytokines en chemokines. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3630-3.
8. Anderson KC, Schwartz MD, Lieu SO. Antibiotica en OC effectiviteit. JAAPA. 2013 Jan;26(1):11.
9. Toh S, Mitchell AA, Anderka M, et al. National Birth Defects Prevention Study. Antibiotica en falen van orale anticonceptie: A case-crossover study. Anticonceptie. 2011 May;83(5):418-25.
10. PDR.net. Samenvatting geneesmiddelen. Doxycycline tabletten. Beschikbaar op: www.pdr.net/drug-summary/doxycycline-tablets?druglabelid=2659. Accessed December 18, 2013.
11. American Society of Health-System Pharmacists. Current Drug Shortage Bulletin: Doxycycline Capsules and Tablets. Beschikbaar op: www.ashp.org/DrugShortages/Current/Bulletin.aspx?id=977. Accessed December 2, 2013.
12. Weinberg JM. De anti-inflammatoire effecten van tetracyclines. Cutis. 2005 Apr;75(4): 6-11.