Drug-induced Liver Disease

Acetaminophen (Tylenol)

Een overdosis acetaminophen kan de lever beschadigen. De kans op schade en de ernst van de schade hangen af van de dosis ingenomen acetaminofen; hoe hoger de dosis, hoe waarschijnlijker het is dat er schade zal optreden en hoe waarschijnlijker het is dat de schade ernstig zal zijn. (De reactie op acetaminofen is dosisafhankelijk en voorspelbaar; zij is niet idiosyncratisch – eigen aan het individu). Leverbeschadiging door een overdosis acetaminofen is een ernstige zaak, omdat de schade ernstig kan zijn en kan leiden tot leverfalen en de dood. In feite is een overdosis acetaminophen de belangrijkste oorzaak van acuut (snel optredend) leverfalen in de VS en het Verenigd Koninkrijk.

Voor de gemiddelde gezonde volwassene is de aanbevolen maximumdosis acetaminophen gedurende een periode van 24 uur 4 gram (4000 mg) of acht extra sterke tabletten. (Elke tablet met extra sterkte bevat 500 mg, terwijl elke tablet met normale sterkte 325 mg bevat.) Bij kinderen wordt de dosis acetaminofen bepaald op basis van het gewicht en de leeftijd van elk kind, zoals uitdrukkelijk vermeld in de bijsluiter. Als deze richtlijnen voor volwassenen en kinderen worden gevolgd, is acetaminofen veilig en is er vrijwel geen risico op leverschade. Iemand die meer dan twee alcoholische dranken per dag drinkt, moet echter niet meer dan 2 gram (2000 mg) acetaminofen in 24 uur innemen, zoals hieronder wordt besproken, omdat alcohol de lever gevoelig maakt voor schade door lagere doses acetaminofen.

Een enkele dosis van 7 tot 10 gram (7000 – 10.000 mg) acetaminofen (14 tot 20 extra sterke tabletten), tweemaal de aanbevolen dosis, kan leverschade veroorzaken bij de gemiddelde gezonde volwassene. Bij kinderen kan een eenmalige dosis van 140 mg/kg (lichaamsgewicht) acetaminofen leiden tot leverschade. Niettemin is gemeld dat 3 tot 4 gram (3000 tot 4000 mg) in een enkele dosis of 4 tot 6 gram (4000 tot 6000 mg) gedurende 24 uur bij sommige mensen ernstige leverschade kan veroorzaken, soms zelfs met de dood tot gevolg. Het lijkt erop dat bepaalde personen, bijvoorbeeld diegenen die regelmatig alcohol drinken, vatbaarder zijn voor het ontwikkelen van door acetaminofen veroorzaakte leverschade dan anderen. Andere factoren die het risico op schade door acetaminofen vergroten, zijn vasten, ondervoeding en gelijktijdige toediening van bepaalde andere geneesmiddelen, zoals fenytoïne (Dilantin), fenobarbital, carbamazepine of isoniazide.

Lees het Tylenol Lever Schade artikel voor een gedetailleerde bespreking van de symptomen, mechanismen van acetaminophen toxiciteit, behandeling (vroegtijdig gebruik van N-acetylcysteïne), en preventie.

Statines

Statines zijn de meest gebruikte medicijnen om het “slechte” (LDL) cholesterol te verlagen en zo hartaanvallen en beroertes te voorkomen. De meeste artsen zijn van mening dat statines veilig zijn voor langdurig gebruik, en dat belangrijke leverschade zeldzaam is. Toch kunnen statines de lever beschadigen. Het meest voorkomende levergerelateerde probleem veroorzaakt door statines zijn milde verhogingen van de bloedwaarden van leverenzymen (ALT en AST) zonder symptomen. Deze afwijkingen verbeteren meestal of lossen volledig op bij het stoppen met de statine of het verlagen van de dosis. Er is geen sprake van blijvende leverschade.

Patiënten met obesitas hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van diabetes, niet-alcoholische vette leverziekte (NFALD), en verhoogde cholesterolwaarden in het bloed. Patiënten met leververvetting hebben vaak geen symptomen, en de abnormale tests worden ontdekt wanneer routinebloedonderzoek wordt gedaan. Uit recente studies is gebleken dat statines veilig kunnen worden gebruikt om een hoog cholesterolgehalte in het bloed te behandelen bij patiënten die al leververvetting hebben en bij wie de leverbloedtests licht afwijkend zijn op het moment dat met de statine wordt begonnen. Bij deze patiënten kunnen artsen ervoor kiezen statines in lagere doses te gebruiken en de leverenzymwaarden tijdens de behandeling regelmatig te controleren.

Niettemin is idiosyncratische levertoxiciteit gemeld die ernstige leverschade kan veroorzaken (inclusief leverfalen dat leidt tot levertransplantatie) met statines. De frequentie van door statines veroorzaakte ernstige leveraandoeningen ligt waarschijnlijk in de orde van 1-2 per miljoen gebruikers. Als voorzorgsmaatregel adviseert de FDA op het etiket dat de bloedsomloop van leverenzymen moet worden onderzocht vóór en 12 weken na het begin van de behandeling met statines of na verhoging van de dosis, en daarna periodiek (bijvoorbeeld om de zes maanden).

Nicotinezuur (Niacine)

Niacine wordt, net als de statines, gebruikt voor de behandeling van verhoogde cholesterolgehalten in het bloed en verhoogde triglycerideniveaus. Net als statines kan niacine de lever beschadigen. Het kan lichte, voorbijgaande verhogingen van de bloedwaarden van AST en ALT, geelzucht en, in zeldzame gevallen, leverfalen veroorzaken. De levertoxiciteit van niacine is dosisafhankelijk; toxische doses zijn meestal hoger dan 2 gram per dag. Patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen en mensen die regelmatig alcohol drinken, lopen een groter risico op het ontwikkelen van niacinevergiftiging. De niacine-preparaten met verlengde afgifte hebben ook meer kans op levertoxiciteit dan de preparaten met directe afgifte.

Amiodaron (Cordarone)

Amiodaron (Cordarone) is een belangrijk geneesmiddel dat wordt gebruikt om onregelmatige hartritmes te behandelen, zoals boezemfibrilleren en ventriculaire tachycardie. Amiodaron kan leverschade veroorzaken, variërend van milde en reversibele afwijkingen van de leverenzymwaarden tot acuut leverfalen en irreversibele cirrose. Lichte afwijkingen in de leverbloedtest komen vaak voor en verdwijnen meestal weken tot maanden na het stoppen met het geneesmiddel. Ernstige leverschade treedt op bij minder dan 1% van de patiënten.

Amiodaron verschilt van de meeste andere geneesmiddelen doordat een aanzienlijke hoeveelheid amiodaron in de lever wordt opgeslagen. Het opgeslagen geneesmiddel kan leververvetting en hepatitis veroorzaken en, wat nog belangrijker is, het kan de lever blijven beschadigen lang nadat met het geneesmiddel is gestopt. Ernstige leverschade kan leiden tot acuut leverfalen, cirrose en de noodzaak van levertransplantatie.

Methotrexaat (Rheumatrex, Trexall)

Methotrexaat (Rheumatrex, Trexall) is gebruikt voor de langdurige behandeling van patiënten met ernstige psoriasis, reumatoïde artritis, artritis psoriatica, en sommige patiënten met de ziekte van Crohn. Methotrexaat blijkt levercirrose te veroorzaken op een dosis-afhankelijke wijze. Vooral patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen, zwaarlijvige patiënten en mensen die regelmatig alcohol drinken, lopen het risico levercirrose te ontwikkelen als gevolg van methotrexaat. De afgelopen jaren hebben artsen de leverschade door methotrexaat aanzienlijk kunnen beperken door lage doses methotrexaat (5-15 mg) eenmaal per week toe te dienen en door tijdens de behandeling de bloedonderzoeken van de lever zorgvuldig te controleren. Sommige artsen nemen na twee jaar (of na een cumulatieve dosis van 4 gram methotrexaat) ook een leverbiopsie bij patiënten zonder leversymptomen om te kijken of er sprake is van levercirrose in een vroeg stadium.

Antibiotica

Isoniazid (Nydrazid, Laniazid). Isoniazid wordt al tientallen jaren gebruikt voor de behandeling van latente tuberculose (patiënten met een positieve huidtest op tuberculose, zonder tekenen of symptomen van actieve tuberculose). De meeste patiënten met isoniazid-geïnduceerde leverziekte ontwikkelen slechts milde en reversibele verhogingen van de bloedspiegels van AST en ALT zonder symptomen, maar ongeveer 0,5% tot 1% van de patiënten ontwikkelt isoniazid-geïnduceerde hepatitis. Het risico op het ontwikkelen van isoniazide hepatitis komt vaker voor bij oudere patiënten dan bij jongere patiënten. Het risico op ernstige leveraandoeningen is 0,5% bij gezonde jonge volwassenen, en loopt op tot meer dan 3% bij patiënten ouder dan 50 jaar. Ten minste 10% van de patiënten die hepatitis ontwikkelen, ontwikkelt later leverfalen en heeft levertransplantatie nodig. Het risico van isoniazide leververgiftiging is verhoogd bij chronisch regelmatig alcoholgebruik, en bij gelijktijdig gebruik van andere medicijnen zoals Tylenol en rifampine (Rifadin, Rimactane).

De eerste symptomen van isoniazide hepatitis zijn vermoeidheid, slechte eetlust, misselijkheid, en braken. Geelzucht kan daarna volgen. De meeste patiënten met isoniazide hepatitis herstellen volledig en snel na het stoppen met het middel. Ernstige leverziekte en leverfalen treden meestal op bij patiënten die isoniazide blijven gebruiken na het begin van de hepatitis. Daarom is de belangrijkste behandeling van isoniazide-levertoxiciteit het vroegtijdig herkennen van hepatitis en het staken van de isoniazide voordat ernstige leverschade is opgetreden.

Nitrofurantoïne. Nitrofurantoïne is een antibacterieel geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van urineweginfecties veroorzaakt door vele gram-negatieve en sommige gram-positieve bacteriën. (Nitrofurantoïne werd in 1953 door de FDA goedgekeurd.) Er zijn drie vormen van nitrofurantoïne beschikbaar: een microkristallijne vorm (Furadantin), een macrokristallijne vorm (Macrodantin), en een macrokristallijne vorm met verlengde afgifte die tweemaal daags wordt gebruikt (Macrobid).

Nitrofurantoïne kan acute en chronische leveraandoeningen veroorzaken. Meestal veroorzaakt nitrofurantoïne milde en reversibele verhogingen van de bloedspiegels van leverenzymen zonder symptomen. In zeldzame gevallen kan nitrofurantoïne hepatitis veroorzaken.

Symptomen van hepatitis door nitrofurantoïne zijn onder meer:

• vermoeidheid,
• koorts,
• spier- en gewrichtspijn,
• slechte eetlust,
• misselijkheid,
• gewichtsverlies,
• overgeven,
• jaundice, en
• soms jeuk.

Sommige patiënten met hepatitis hebben ook huiduitslag, vergrote lymfeklieren, en door nitrofurantoïne veroorzaakte longontsteking (met symptomen van hoest en kortademigheid). Bloedonderzoek toont meestal verhoogde leverenzymen en bilirubine aan. Herstel van hepatitis en andere huid-, gewrichts- en longsymptomen treedt meestal snel op als met het geneesmiddel wordt gestopt. Ernstige leveraandoeningen zoals acuut leverfalen en chronische hepatitis met cirrose komen meestal voor bij patiënten die doorgaan met het middel ondanks het ontwikkelen van hepatitis.

Augmentin. Augmentin is een combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur. Amoxicilline is een antibioticum dat verwant is aan penicilline en ampicilline. Het is werkzaam tegen veel bacteriën, zoals H. influenzae, N. gonorroe, E. coli, pneumokokken, streptokokken en bepaalde stammen stafylokokken. Toevoeging van clavulaanzuur aan amoxicilline in Augmentin verhoogt de werkzaamheid van amoxicilline tegen veel andere bacteriën die normaal resistent zijn tegen amoxicilline.

Augmentin kan cholestase veroorzaken met of zonder hepatitis. Augmentine-geïnduceerde cholestase is ongebruikelijk, maar is betrokken bij honderden gevallen van klinisch zichtbare acute leverschade. Symptomen van cholestase (geelzucht, misselijkheid, jeuk) treden meestal 1-6 weken na het starten van Augmentin op, maar het begin van de leverziekte kan weken na het stoppen van Augmentin optreden. De meeste patiënten herstellen volledig in weken tot maanden na het stoppen van de medicatie, maar zeldzame gevallen van leverfalen, cirrose, en levertransplantatie zijn gemeld.

Over andere antibiotica is gemeld dat ze leverziekte veroorzaken. Enkele voorbeelden zijn minocycline (een antibioticum dat verwant is aan tetracycline), en cotrimoxazol (een combinatie van sulfamethoxazol en trimethoprim).

Nonsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s)

Nonsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) worden vaak voorgeschreven voor bot- en gewrichtsgerelateerde ontstekingen zoals artritis, tendinitis en bursitis. Voorbeelden van NSAID’s zijn aspirine, indomethacine (Indocin), ibuprofen (Motrin), naproxen (Naprosyn), piroxicam (Feldene), en nabumeton (Relafen). Ongeveer 30 miljoen Amerikanen nemen regelmatig NSAID’s!

NSAID’s zijn veilig bij correct gebruik en zoals voorgeschreven door artsen; patiënten met cirrose en gevorderde leverziekte moeten NSAID’s echter vermijden, omdat ze de leverfunctie kunnen verslechteren (en ook nierfalen kunnen veroorzaken).

Ernstige leverziekte (zoals hepatitis) als gevolg van NSAID’s, komt zelden voor (bij ongeveer 1-10 patiënten per 100.000 die de voorschriften gebruiken). Diclofenac (Voltaren) is een voorbeeld van een NSAID waarvan is gemeld dat het iets vaker hepatitis veroorzaakt, bij ongeveer 1-5 per 100.000 gebruikers van het geneesmiddel. Hepatitis verdwijnt meestal volledig na het stoppen met het geneesmiddel. Acuut leverfalen en chronische leveraandoeningen, zoals cirrose, zijn zelden gemeld.

Tacrine (Cognex)

Tacrine (Cognex) is een oraal geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. (De FDA keurde tacrine goed in 1993.) Van tacrine is gemeld dat het vaak abnormale verhogingen van leverenzymen in het bloed veroorzaakt. Patiënten kunnen misselijkheid rapporteren, maar hepatitis en ernstige leveraandoeningen zijn zeldzaam. Afwijkende tests worden meestal normaal nadat met tacrine is gestopt.

Disulfiram (Antabuse)

Disulfiram (Antabuse) is een medicijn dat af en toe wordt voorgeschreven om alcoholisme te behandelen. Het ontmoedigt het drinken door misselijkheid, braken en andere onaangename lichamelijke reacties te veroorzaken wanneer alcohol wordt ingenomen. Van disulfiram is gemeld dat het acute hepatitis kan veroorzaken. In zeldzame gevallen kan door disulfiram veroorzaakte hepatitis leiden tot acuut leverfalen en levertransplantatie.

Vitamines en kruiden

Een te hoge inname van vitamine A, die jarenlang wordt ingenomen, kan de lever beschadigen. Geschat wordt dat meer dan 30% van de Amerikaanse bevolking vitamine A-supplementen neemt, en sommige mensen nemen vitamine A in hoge doses die giftig kunnen zijn voor de lever (meer dan 40.000 eenheden per dag). Leverziekte veroorzaakt door vitamine A omvat milde en omkeerbare verhogingen van leverenzymen in het bloed, hepatitis, chronische hepatitis met levercirrose, en leverfalen.

De symptomen van vitamine A vergiftiging kunnen onder meer zijn: bot- en spierpijn, oranje verkleuring van de huid, vermoeidheid, en hoofdpijn. In gevorderde gevallen ontwikkelen patiënten een vergrote lever en milt, geelzucht en ascites (abnormale ophoping van vocht in de buik). Patiënten die veel alcohol drinken en andere reeds bestaande leverziekten hebben, lopen een verhoogd risico op leverbeschadiging door vitamine A. Geleidelijke verbetering van de leverziekte treedt meestal op na het stoppen met vitamine A, maar progressieve leverbeschadiging en falen kunnen optreden bij ernstige vitamine A vergiftiging met cirrose.

Leververgiftiging is ook gerapporteerd bij kruidenthee. Voorbeelden hiervan zijn Ma Huang, Kava Kava, pyrrolizidine alkaloïden in smeerwortel, germander en chaparralblad. Amanita phylloides is een lever-toxische chemische stof die voorkomt in giftige paddestoelen. Consumptie van één giftige paddenstoel kan leiden tot acuut leverfalen en de dood.