Een gecombineerde therapie met Myo-Inositol en D-Chiro-Inositol verbetert de endocriene parameters en de insulineresistentie bij jonge vrouwen met overgewicht aan PCOS

Abstract

Introductie. We evalueerden de effecten van een therapie die myo-inositol (MI) en D-chiro-inositol (DCI) combineert bij jonge vrouwen met overgewicht die lijden aan het polycysteus ovarium syndroom (PCOS), gekenmerkt door oligo- of anovulatie en hyperandrogenisme, gecorreleerd aan insulineresistentie. Methoden. Wij namen 46 patiënten met PCOS op en verdeelden hen willekeurig in twee groepen, A en B, die respectievelijk werden behandeld met de combinatie van MI plus DCI, in een 40 : 1 verhouding, of met placebo (foliumzuur) gedurende zes maanden. Zo analyseerden we voor en na de behandeling FSH, LH, 17-bèta-estradiol, geslachtshormoon bindend globuline, androsteendion, vrij testosteron, dehydroepiandrosteronsulfaat, HOMA-index, en nuchtere glucose en insuline. Resultaten. We registreerden een statistisch significante verlaging van LH, vrij testosteron, nuchtere insuline, en HOMA-index alleen in de groep die werd behandeld met de gecombineerde therapie van MI plus DCI; bij dezelfde patiënten zagen we een statistisch significante toename van 17-bèta-estradiolspiegels. Conclusies. De gecombineerde therapie van MI plus DCI is effectief in het verbeteren van endocriene en metabole parameters bij jonge vrouwen met PCOS die aan obesitas lijden.

1. Inleiding

Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) is een heterogeen syndroom, waarbij een groeiend aantal vrouwen in de reproductieve leeftijd betrokken is, gediagnosticeerd op basis van drie verschillende factoren: oligo- of anovulatie, klinisch/biochemisch hyperandrogenisme, en polycysteuze eierstokken, met de aanwezigheid op echografie van ≥12 follikels in elke eierstok met een diameter van mm en/of een verhoogd ovarieel volume (>10 mL) . PCOS trof patiënten die menstruele onregelmatigheid hadden, in veel gevallen gevolgd door onvruchtbaarheid en stemmingsstoornissen, zoals angst en depressie . Hoewel de pathogenese van PCOS nog steeds onduidelijk is, worden insulineresistentie (IR) en de daaruit voortvloeiende hyperinsulinemie beschouwd als primaire triggers, zowel bij zwaarlijvige als bij magere vrouwen met dit syndroom. Inderdaad, hyperinsulinemie geïnduceerd door IR komt voor in ongeveer 80% van de PCOS obese vrouwen, zoals in 30-40% van de PCOS magere vrouwen , wat suggereert dat IR onafhankelijk is maar ook verergerd wordt door zwaarlijvigheid; dit laatste wordt beschouwd als een versterkende factor die positief correleert met het multifactorieel syndroom . Er werd verondersteld dat bij patiënten met PCOS een veranderde insulinesignalering het IR kan genereren, dat op zijn beurt abnormale ovariële steroïdogenese veroorzaakt, zodat verschillende insulinesensibiliserende verbindingen werden voorgesteld als mogelijk veilige en doeltreffende langetermijnbehandeling van PCOS. Onder deze geneesmiddelen is metformine het meest gebruikte en bestudeerde geneesmiddel, ook al wordt deze molecule overwegend geassocieerd met gastro-intestinale ongemakken zoals een opgeblazen gevoel, misselijkheid en diarree. Interessante en veelbelovende resultaten zijn verkregen gericht op twee inositol stereoisomeren, zoals myo-inositol (MI) en D-chiro-inositol (DCI), die werken als insuline mediatoren . Als tweede boodschappers van insuline zijn deze beide moleculen betrokken bij het verhogen van de insulinegevoeligheid van verschillende weefsels om de stofwisselings- en ovulatoire functies te verbeteren . Met name bij lage dosering herstelt DCI de normale insulinegevoeligheid in de typische insulinedoelweefsels, verlaagt het de circulerende insuline en androgenen en induceert het een verbetering van de ovulatiefrequentie. MI daarentegen heeft vooral gunstige effecten op de eierstokken, waar het sterk geconcentreerd is en zowel het insulinepatroon verbetert als rechtstreeks inwerkt op een aantal functies van de eierstokken, waaronder steroïdogenese. Sommige auteurs stellen dat vrouwen met PCOS en IR in de eierstok een onevenwicht in de verhouding MI/DCI vertonen, wat leidt tot overproductie van DCI en op zijn beurt tot een tekort aan MI, wat de overmatige biosynthese van androgenen zou verklaren. Andere auteurs stelden daarentegen voor dat de verhoogde androgeenspiegel bij PCOS-patiënten verband zou kunnen houden met een verlaagde MI/DCI. In een recente studie ontdekten Facchinetti et al. dat de fysiologische MI/DCI-verhouding 40 : 1 en, gebaseerd op deze bevinding en op het specifieke gedrag van beide stereoisomeren, onderzochten wij de effecten van een therapie die MI plus DCI combineert in een verhouding van 40 : 1, versus placebo, om een aantal klinische resultaten te verbeteren bij jonge vrouwen met overgewicht in PCOS.

2. Methoden

2.1. Patiënten en studieopzet

In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie werden 46 zwaarlijvige vrouwen opgenomen met PCOS volgens de Rotterdamse criteria. Alle vrouwen werden ingeschreven op het Departement voor Klinische en Experimentele Geneeskunde van de Universiteit van Pisa. Patiënten met diabetes, rokers en alcoholgebruikers werden uitgesloten van de studie. Nadat alle patiënten hun schriftelijke toestemming hadden gegeven om deel te nemen aan de studie, werden zij willekeurig ingedeeld in twee groepen, A en B. Bij aanvang verschilden de patiënten in groep A en B niet significant. In groep A, kregen 21 vrouwen MI plus DCI gecombineerde behandeling met een verhouding van 40 : 1 (de fysiologische verhouding van de twee isomeren in het lichaam) in een zachte gel-capsule die 550 mg MI, 13,8 mg DCI en 200 μg foliumzuur bevatte (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA), tweemaal per dag. Groep B, met 25 vrouwen, kreeg dezelfde hoeveelheid foliumzuur (200 μg) als placebo tweemaal per dag. De behandelingen werden gedurende zes maanden uitgevoerd. Aan het begin van de studie bevonden alle patiënten zich in de folliculaire fase van de menstruele cyclus.

2.2.

Alle patiënten werden beoordeeld op FSH-, LH-, 17-bèta-oestradiol- (E), sekshormoonbindend globuline (SHBG), androsteendion, vrij testosteron en dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEAS) niveaus op de basislijn en na de zes maanden van therapie met MI plus DCI-associatie of met placebo. FSH en LH serumniveaus werden gedetecteerd door immuun-enzymatische assay (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Estradiol niveaus werden gemeten door competitieve immunoassay (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). SHBG-spiegels werden gedetecteerd door immunoassay (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Serumniveaus van androsteendion werden gemeten met conventionele immuun-enzymatische assay (Access Immunoassay System, androsteendione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Het gehalte aan vrij testosteron in serum werd gemeten met behulp van een immuun-enzymatische test (Access Immunoassay System, free testosterone, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). DHEAS werd gemeten met een conventionele immunoassay (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Insulineresistentie werd gemeten door middel van Homeostasis Model Assessment (HOMA), naast de bepaling van nuchtere glucose en insuline met dezelfde tijdlijn en modaliteiten. Bloedmonsters, genomen op de basislijn en na de behandelingsperiode van zes maanden onder vergelijkbare omstandigheden, werden gescheiden door centrifugatie bij 2000 ×g gedurende 15 minuten bij 4°C, en het verkregen serum werd bewaard bij -20°C binnen een uur na verzameling. Vóór de analyse werden alle serummonsters ontdooid en volledig gemengd.

2.3.

2.3. Statistische analyse

De gemelde gegevens zijn gemiddelde waarden ± standaardafwijking (SD). Gepaarde -tests werden gebruikt om de verschillen tussen variabelen op baseline en na zes maanden behandeling met MI plus DCI of met placebo, respectievelijk, vast te stellen. Verschillen werden als statistisch significant beschouwd bij een waarde <0.05.

3. Resultaten en discussie

Het doel van deze studie was te onderzoeken of de therapie die MI en DCI combineert in de verhouding van 40 : 1 het endocriene profiel en de insulineresistentie van obese vrouwen met de diagnose PCOS zou kunnen verbeteren. Om dit te onderzoeken werden 46 jonge obese patiënten met dit syndroom, van wie de kenmerken zijn samengevat in tabel 1, willekeurig opgenomen in twee groepen en vervolgens gedurende zes maanden behandeld met MI plus DCI in een verhouding van 40 : 1 met of placebo gedurende zes maanden. Insulineresistentie, geëvalueerd als HOMA-index, nuchtere insuline en nuchtere glucose, en ook hormonale parameters werden bepaald op de basislijn en na de zes-maanden therapie. Zoals te zien is in Tabel 2, zagen we dat, in vergelijking met de uitgangswaarden, alleen de gecombineerde therapie van MI plus DCI het endocriene en metabolische profiel van deze patiënten aanzienlijk herstelde, door verbetering van hun insulineresistentie en de ovulatoire functie, zoals met succes geregistreerd door echografie. De LH- en vrije testosteronspiegels daalden na de gecombineerde behandeling, waardoor het hyperandrogenisme werd teruggedrongen, en zelfs de HOMA-index en de nuchtere insuline, markers van insulineresistentie, bleken aanzienlijk te zijn verlaagd. Aan de andere kant namen E en SHBG significant toe, wat wijst op herstel van het ovulatievermogen. Er werden geen relevante veranderingen in deze geslachtshormonen gerapporteerd in groep B, behandeld met placebo, en er werden geen significante wijzigingen waargenomen na de behandeling in zowel groep A als B voor wat betreft BMI, FSH, androstenedione, DHEAS, en nuchtere glucose. Belangrijk is dat er geen relevante bijwerkingen werden waargenomen tijdens de gecombineerde therapie met MI plus DCI. In het algemeen toonden deze resultaten het klinisch belang aan van een gecombineerde therapie van MI plus DCI om de metabole en reproductieve aspecten van PCOS te corrigeren en ze zijn grotendeels in overeenstemming met de onderwerpen die besproken zijn op de twee internationale consensusconferenties over MI, DCI en hun verband met PCOS. PCOS is een syndroom waarvan de pathogenese nog steeds grotendeels onduidelijk is, ook al is aangetoond dat verschillende etiologische factoren hierbij betrokken zijn. Overtuigend bewijs beweert de centrale rol van insulineresistentie en/of compensatoire hyperinsulinemie in dit syndroom ; zij dragen inderdaad zowel direct (verhoging van de ovariële productie van androgenen) als indirect (modulatie van de lever SHBG synthese) bij tot de ontwikkeling van hyperandrogenisme, één van de voornaamste kenmerken van de patiënten die getroffen zijn door PCOS , vooral in het geval van vrouwen met overgewicht. Niettemin hebben literatuuronderzoeken consequent aangetoond dat een tekort in de weefselbeschikbaarheid en/of het weefselgebruik van MI en/of DCI bij vrouwen die met PCOS zijn gediagnosticeerd, waarschijnlijk zou kunnen bijdragen tot de voor dit syndroom typische IR. Van de twee inositol stereoisomeren, MI en DCI, die werken als insuline-sensibilisatoren, is aangetoond dat ze de klinische geschiedenis van PCOS patiënten positief beïnvloeden, en hun endocriene en metabole profiel verbeteren, zowel alleen als in combinatie . DCI alleen, in lage dosering, kan de normale insulinegevoeligheid in de typische insulinedoelweefsels herstellen en een verbetering van de ovulatiefrequentie teweegbrengen, die kan worden toegeschreven aan de algemeen verbeterde insulinegevoeligheid en aan de verminderde circulerende insuline en androgenen. MI daarentegen heeft vooral gunstige effecten op de eierstokken, zowel door een verbetering van het insulinepatroon als door een directe werking op een aantal functies van de eierstokken, waaronder steroïdogenese. Het vermogen van beide inositol-stereoisomeren om het glucosemetabolisme op een verschillende manier te reguleren (DCI bevordert de glycogeensynthese, terwijl MI de glucosecelopname kan ondersteunen) wordt weerspiegeld door hun verschillende concentratie in de weefsels: terwijl DCI sterk geconcentreerd is in glycogeenopslagweefsels (lever, spieren en vet), is MI overvloediger aanwezig in die weefsels die een grote hoeveelheid glucose nodig hebben, zoals de hersenen, het hart of de eierstokken . Op grond van deze kennis lijkt een gecombineerde therapie met MI plus DCI in hun fysiologische plasmaverhouding (MI/DCI 40 : 1) de meest geschikte klinische benadering te zijn om de positieve effecten van beide inositol-stereoisomeren te integreren.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Deze stoffen onderdrukken op doeltreffende wijze de afgifte van LH en de daaruit voortvloeiende productie van androgeen door de eierstok; Ook verhogen zij de synthese van sexhormoonbindende proteïnen, waardoor het niveau van circulerende vrije androgenen daalt. Als de patiënt de ovulatie wil herstellen om zwanger te worden, zijn voorbehoedsmiddelen helaas niet de meest geschikte klinische strategie. Bovendien kan langdurig gebruik van anticonceptiemiddelen het homocysteïnegehalte na zes maanden behandeling verhogen, evenals het risico van veneuze trombo-embolie. Wat metformine betreft, zijn na een langdurige behandeling verscheidene gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, misselijkheid, braken en een opgeblazen gevoel in de buik) en metabole complicaties aangetoond. Om al deze redenen, ook al zijn er meer studies met een groter aantal patiënten en met een grotere statistische significantie nodig om deze opvallende resultaten na de behandeling te bevestigen, zou een veilig gecombineerd gebruik van inositol stereoisomeren grotendeels geschikt moeten zijn en zou het een geldige klinische benadering kunnen zijn bij de behandeling van PCOS.

Abbreviations

Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.