Een kwantitatieve methode voor de karakterisering van lytische metastasen van het bot aan de hand van radiografische beelden

Abstract

Het doel van onze studie was de diagnostische bruikbaarheid te beoordelen van de grijs-niveau parameters om osteolytische laesies te onderscheiden aan de hand van radiologische beelden. Materialen en Methoden. Er werd een retrospectieve studie uitgevoerd. In totaal werden 76 skeletradiografieën van osteolytische metastasen en 67 radiografieën van multipel myeloom gebruikt. De gevallen werden geclassificeerd in niet-vlakke (MM1 en OL1) en vlakke botten (MM2 en OL2). Deze radiologische beelden werden geanalyseerd met behulp van een gecomputeriseerde methode. De berekende parameters waren gemiddelde, standaardafwijking en variatiecoëfficiënt (MGL, SDGL, en CVGL) gebaseerd op grijsniveau histogram analyse van een regio van belang. De diagnostische bruikbaarheid werd gekwantificeerd door meting van de parameters voor osteolytische metastasen en multipel myeloom, wat een kwantificering van het gebied onder de receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) opleverde. Resultaten. Vlakke bot groepen (MM2 en OL2) toonden significante verschillen in gemiddelde waarden van MGL () en SDGL (). De corresponderende waarden van AUC waren 0.758 voor MGL en 0.883 voor SDGL in platte botten. In niet-vlakke botten vertonen deze grijsniveau parameters geen diagnostisch vermogen. Conclusie. De grijsniveau parameters MGL en SDGL vertonen een goed discriminerend diagnostisch vermogen om onderscheid te maken tussen multipel myeloom en lytische metastasen in platte botten.

1. Inleiding

Een van de belangrijkste eerste stappen bij de beoordeling van een lytische botlaesie is het kennen van de leeftijd van de patiënt. Enkele van de lytische laesies die grotendeels beperkt blijven tot bepaalde leeftijdsgroepen zijn multipel myeloom en osteolytische metastasen bij mensen van middelbare leeftijd en ouderen.

Multipel myeloom is een kwaadaardige tumor van plasmacellen die wijdverbreide lytische botschade veroorzaakt. Het is de meest voorkomende primaire bottumor en wordt aangetroffen in de wervelkolom, de schedel, de ribben, het borstbeen en het bekken, maar kan elk bot met hematopoëtisch rood merg aantasten. De gemiddelde leeftijd van de patiënt is meer dan vijftig jaar en de verhouding man-vrouw is 3 : 2. De diagnose is gebaseerd op laboratoriumparameters in combinatie met een beenmergbiopsie of -aspiratie. Het radiologisch aspect van multipel myeloom wordt gekenmerkt door onregelmatige lytische defecten van verschillende grootte. Deze lytische gebieden worden vaak beschreven als “uitgestanst” en hebben geen periosteale reactie. Bovendien is het niet gemakkelijk om op een platte film een onderscheid te maken tussen multipel myeloom-botaandoeningen en lytische botmetastasen. Bij de stadiëring, de evaluatie van de behandeling en de prognose van patiënten met multipel myeloom is de opsporing van lytische botletsels van cruciaal belang. Hoewel nieuwe beeldvormingstechnieken zijn geïntroduceerd om de omvang en ernst van multipel myeloom te beoordelen, gebruiken de meeste instellingen nog steeds röntgenfoto’s als een aanvullende techniek om het ziektestadium (progressie en therapierespons) te evalueren.

Metastasen van kanker zijn de meest voorkomende maligne secundaire bottumor. Skeletmetastasen worden op grond van hun radiologisch voorkomen ingedeeld in osteolytisch, gemengd of osteoblastisch. Kankers die de meeste kans op metastasering naar het bot hebben zijn borstkanker, longkanker, prostaatkanker, schildklierkanker en nierkanker. De gemiddelde leeftijd van de patiënt is ouder dan veertig jaar. De distributie van skeletmetastasen bij volwassenen lijkt sterk op die van hematopoietisch rood merg, dat samenvalt met de trabeculaire en platte beenderen . De typische radiologische beeldvorming van een lytische metastase verschijnt dus als een gebied met verlies van minerale botdichtheid.

Diagnose en classificatie van deze botlaesies worden gewoonlijk gemaakt door een verscheidenheid van beeldvormende modaliteiten, waaronder gewone radiografie (XR), skeletscintigrafie (SS), computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en positron emissie tomografie (PET) .

Röntgenfoto’s zijn het eerste beeldvormingsonderzoek dat wordt verricht om lytische metastasen en door myeloom veroorzaakte botschade op te sporen, waarbij verlies of dunner worden van bot (osteoporose of osteopenie), gaten in het bot (lytische laesies), en/of fracturen worden aangetoond. Ondanks de lage kostprijs en de ruime beschikbaarheid, hebben röntgenstralen een belangrijke beperking: 30% van het bot moet ontbreken voordat schade kan worden aangetoond.

De lytische botziekte bij multipel myeloom verschilt van die bij andere kankerpatiënten die lytische botmetastasen hebben. Hoewel verhoogde osteoclastische botvernietiging een rol speelt bij multipel myeloom in tegenstelling tot osteolytische metastasen, wordt de osteoclastenactiviteit onderdrukt of afwezig zodra de tumordruk van multipel myeloom meer dan 50% bedraagt in een lokaal gebied.

Het doel van onze studie was de diagnostische bruikbaarheid van de gray level parameters te beoordelen om osteolytische metastasen van multipel myeloom te onderscheiden op basis van radiografische beelden.

2. Materialen en Methoden

2.1. Beeldvormingsdatabase

De gegevensverzameling werd gepland in twee afzonderlijke cycli. In de eerste cyclus werd een set van 76 anteroposterieure radiografieën met bevestigde osteolytische metastasen (OL) zoals bepaald door 99mTc-botscintigrafie en 18F-FDG PET onderzoeken geïncludeerd in deze studie. Patiënten presenteerden een antecedent van adenocarcinoom van de long met bewijs van verre metastasen (M1) en er werd geen voorafgaande behandeling onderzocht. Hun gemiddelde leeftijd was 61 jaar (range 43-81 jaar, 18 mannen en 27 vrouwen). In de tweede cyclus werden in totaal 67 anteroposterieure radiografieën geïncludeerd met bevestigd multipel myeloom (MM) zoals bepaald door 18F-FDG PET onderzoek en laboratoriumparameters. De mediane leeftijd was 63 jaar (range 51-72 jaar, 17 mannen en 14 vrouwen).

Radiografieën werden uitgevoerd met de volgende instellingen: 70-80 kVp, 100 cm focus tot film afstand, en gebruik van een snel scherm en filmcassette (30 cm × 40 cm).

De Institutional Review Boards van het deelnemende centrum keurden deze retrospectieve studie goed. De in dit artikel gebruikte radiologische beelden werden verkregen uit de database van het laboratorium “Medical Imaging Research” van het Departement Fysiologische Wetenschappen II, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Barcelona. De vertrouwelijkheid van de patiënt werd beschermd.

2.2. Methoden

In een eerder werk werd een beeldverwerkings- en analysemethode geïntroduceerd om gedigitaliseerde röntgenfoto’s van het skelet te karakteriseren. Door middel van grijswaardenparameters op gedigitaliseerde röntgenfoto’s hebben wij gezond bot geclassificeerd aan de hand van histologische en anatomische kenmerken. Zo rapporteerden wij een geoptimaliseerde classificatie van gezonde botten in twee groepen: vlakke of niet-vlakke botten (trabeculair, corticaal)

De beelden werden verwerkt en gekarakteriseerd met een geautomatiseerde methode die door onze groep in een eerder werk werd ontwikkeld. De workflow van de beeldverwerking analyse omvat de volgende stappen: (1) beeld acquisitie, (2) selectie van een gebied van belang (ROI), (3) filtering voor ruisonderdrukking, (4) grijs niveau histogram (parameters output), en (5) statistische analyse om onderscheid te maken tussen groepen.

De röntgenfoto’s werden gedigitaliseerd met behulp van een laser scanner (KFDR-S; Konica, Tokyo, Japan) met een 0,175 mm pixelgrootte, een matrix grootte van 2.048 × 2.048, en 12-bit grijs-schaal niveaus. De prestaties van de digitaliseerder werden geëvalueerd met behulp van een kwaliteitscontrole protocol.

De beelden werden verwerkt met behulp van ImageJ software (NIH beeldprogramma). De gevallen werden verkregen uit regio van belangen van 40 × 50 pixels handmatig omlijnd op elke röntgenfoto. Van elke röntgenfoto werd slechts één ROI gebruikt. Ze werden ingedeeld in twee groepen, vlakke of niet-vlakke botten, op basis van histologische en anatomische botkenmerken . De uiteindelijke set bevatte 67 ROI’s van multiple myeloom botziekte (vlak bot: 36; niet-vlak bot: 31) en 45 ROI’s van osteolytische metastasen (vlak bot: 41; niet-vlak bot: 35).

Door de aanwezigheid van intensiteit inhomogeniteiten en ruis op röntgenfoto’s inherent aan beeldvormingsproces, werd de ROI onderworpen aan een anisotrope diffusie filter die afgevlakt de ruis en behouden de rand en het contrast geassocieerd met botstructuur op hetzelfde moment.

De parameters berekend uit röntgenfoto’s waren gebaseerd op het grijsniveau histogram analyse van de ROI (zie figuur 1): gemiddeld grijs niveau (MGL), standaardafwijking grijs niveau (SDGL), en variatiecoëfficiënt (CVGL). Het gemiddelde grijs niveau wordt gedefinieerd als de waarde die door het gemiddelde van grijs niveau van elke ROI pixel. MGL biedt 4096 grijsniveaus, omdat we gebruik maken van beelden van 12 bit grijstinten (0-4096, waarbij 0 is gelijk aan zwart en 4096 aan wit). De standaardafwijking grijs niveau van ROI pixel berekent de spreiding van grijswaarden van het gemiddelde (MGL). SDGL kan worden uitgedrukt ten opzichte van MGL als variatiecoëfficiënt (in %) en wordt uitgedrukt als .

2.3. Statistische analyse

De gegevens werden geanalyseerd met SPSS 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Standaard beschrijvende samenvattende statistieken werden gebruikt om algemene trends in de gegevens te tonen. De vergelijking van gegevens tussen botgroepen werd uitgevoerd met behulp van de gepaarde Student’s -test. Er werd een niet-parametrische schatting van de gebieden onder de ROC-curve (AUC) uitgevoerd om het diagnostische vermogen van elke beschouwde parameter (MGL, SDGL en CVGL) bij multiple myeloom-botaandoeningen en osteolytische metastasen te beoordelen. Significance was considered to be reached at .

3. Results

Table 1 shows the descriptive statistics for mean gray level, standard deviation gray level, and coefficient of variation gray level parameters for the groups: osteolytic metastases (nonflat bone: OL1; flat bone: OL2) and multiple myeloma (nonflat bone: MM1; flat bone: MM2). When comparing the gray level parameters between nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant differences. In contrast, flat bone groups (MM2 and OL2) showed significant differences in mean values of MGL () and SDGL ().

Table 2 shows the AUC values for the groups studied. There were significant values of AUC when comparing flat bone groups of multiple myeloma and osteolytic metastases (MM2 and OL2) for the MGL and SDGL parameters (AUC values: MGL = 0.758; SDGL = 0.883). These results are illustrated in Figure 2: AUC values correspond to the ROC curve when comparing gray level parameters for flat bone groups. Nevertheless, when comparing nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant values of AUC for gray level parameters.

Figure 2

ROC curve for the three parameters considered (mean (MGL), standard deviation (SDGL), and coefficient of variation of gray level (CVGL)) when comparing flat bone groups (multiple myeloma MM2 versus osteolytic metastases OL2).

4. Discussie

Deze studie evalueert de diagnostische nauwkeurigheid van grijstrap parameters om osteolytische laesies van twee verschillende pathologieën (metastasen en multipel myeloom) te onderscheiden met behulp van röntgenfoto’s.

Zoals voor niet-vlakke botten, waren de grijsniveau parameters niet in staat om onderscheid te maken tussen multiple myeloma en osteolytische metastasen groepen.

Voor vlakke botten had multiple myeloma grijsniveaus die lager waren dan die van lytische metastasen voor de MGL en SDGL parameters ( en , resp.). De CVGL parameter was daarentegen niet in staat onderscheid te maken tussen deze groepen (). Bij vergelijking van multipel myeloom en osteolytische metastasen bleek SDGL het beste onderscheidend vermogen te hebben () en MGL een goed onderscheidend vermogen (). Dit is belangrijk voor het stellen van de differentiële diagnose in de twee groepen omdat de verspreiding van skeletmetastasen en multiple myeloom-botaandoeningen nauw samenhangt met de locatie van de platte beenderen (bv. schedel, ribben, borstbeen, en bekken). Histologisch gezien bestaat plat bot uit de twee corticale dunne platen, met een klein deel trabeculair weefsel (diploe: zacht sponsachtig materiaal dat beenmerg bevat). De bevinding dat myeloomlaesies in platte botten lagere grijswaarden vertonen, kan als volgt worden verklaard: bij multipel myeloom accumuleren osteoclasten alleen op botresorberende oppervlakken die grenzen aan myeloomcellen; hun niveaus zijn niet verhoogd in gebieden die niet door de tumor zijn aangetast. Naast de toename van de botresorptie wordt de botvorming onderdrukt, zodat de botlaesies bij patiënten met myeloom zuiver lytisch worden (er is geen osteoblastische respons). Bij osteolytische metastasen zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor tumorgroei in het bot complex en omvatten zij tumorstimulatie van de osteoclast en de osteoblast en de respons van de botmicro-omgeving.

Er zijn momenteel verschillende beeldvormingsmodaliteiten (gewone radiografie, skeletscintigrafie, computertomografie, magnetische resonantiebeeldvorming en positronemissietomografie) om multiple myeloom-botziekte of lytische metastasen te diagnosticeren. Voor een nauwkeurige beoordeling van de respons van beide pathologieën op de behandeling moeten de structurele veranderingen in het bot zichtbaar worden gemaakt. In dit opzicht heeft elk van de bovengenoemde beeldvormingstechnieken zijn voor- en nadelen. Tegenwoordig omvat de evaluatie van de uitgangsdiagnose om lytische botlaesies op te sporen ook conventionele radiografie . Vroegtijdige identificatie van een directe anatomische visualisatie van het bot of de tumor kan leiden tot veranderingen in de behandeling van de patiënt en de kwaliteit van leven. Hoewel botmetastasen kunnen worden behandeld, wordt hun respons op behandeling als “onmeetbaar” beschouwd, waardoor patiënten met kanker en botmetastase niet kunnen deelnemen aan klinische proeven voor nieuwe behandelingen. Radiografie wordt vaak gebruikt om symptomatische plaatsen te evalueren en is een nuttige aanvulling op scintigrafie voor het verduidelijken van aspecifieke of atypische bevindingen of voor de follow-up van gevallen waarin klinische bevindingen wijzen op botpijn, maar waar de scintigrafiebevindingen negatief zijn.

De nauwkeurige detectie van lytische botlaesies zou moeten verbeteren door deze laesies te kwantificeren, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor geautomatiseerde methoden die ons in staat stellen de geselecteerde regio’s te kwantificeren om subjectiviteit bij de interpretatie van het beeld te verminderen, de ideale parameters te berekenen, patronen van normaliteit te definiëren, en de pathologie te bepalen door afwijkingen van deze indexen te evalueren. Bovendien kan deze digitale methode nuttig zijn om de evolutie van deze lytische botletsels onder behandeling te bestuderen, nieuwe letsels te herkennen, en ze te onderscheiden van vroegere letsels.

De voordelen van deze methodologie zijn de ruime verspreiding, de lage kostprijs, en het verbeterde comfort voor de patiënt.

Deze methodologie zou kunnen worden toegepast op vragen van klinische relevantie. Zo worden bisfosfonaten toegediend als preventieve behandeling van botcomplicaties bij multiple myeloma en osteolytische metastasen. De laatste jaren is echter een verband vastgesteld tussen deze geneesmiddelen en een nieuw botletsel: kaakosteonecrose . Deze laesie wordt gekenmerkt door avasculaire necrose van bot dat geïsoleerd werd uit de kaken. Deze methodologie biedt de mogelijkheid om de radiologische manifestaties van deze ziekte te bestuderen.

Deze studie bepaalde voorlopige resultaten over de rol van gray level beeldparameters op gedigitaliseerde radiografieën bij het kwantificeren en onderscheiden van de twee botaandoeningen. Bijgevolg tonen onze resultaten aan dat grijsniveau parameters multiple myeloom en lytische metastasen botletsels in platte botten accuraat kwantificeren. Dit kan nuttig zijn als aanvullende methode voor differentiële diagnose. De meeste gevallen (80-90% ongeveer) van botmetastasen en multiple myeloom botletsels zijn gelokaliseerd in het axiale skelet (wervelkolom, ribben, schedel, dijbeen en bekken), die voornamelijk platte botten zijn.

De conclusie is dat de gray level parameters MGL en SDGL een goed discriminerend diagnostisch vermogen hebben om onderscheid te maken tussen multipel myeloom en lytische metastasen in platte botten ( en 0,883, resp.).

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling met betrekking tot de publicatie van dit artikel.