Doxiciclina comparada con penicilina benzatínica para el tratamiento de la sífilis temprana
Resumen
Antecedentes. La doxiciclina es el agente de segunda línea recomendado preferentemente para el tratamiento de la sífilis, aunque se carece de datos de eficacia procedentes de ensayos controlados. Se compararon las respuestas serológicas de los pacientes con sífilis temprana tratados con doxiciclina con las respuestas de los pacientes tratados con penicilina G benzatina (BPG).
Métodos. Fueron elegidos todos los pacientes que recibieron un diagnóstico de sífilis temprana que acudieron a 2 clínicas públicas de enfermedades de transmisión sexual en Baltimore, Maryland, que fueron tratados con doxiciclina (100 mg por vía oral, dos veces al día durante 14 días) entre octubre de 1993 y junio de 2000. Los pacientes tratados con BPG (una dosis única de 2,4 millones de unidades por vía intramuscular) fueron seleccionados como grupo de control. Los criterios de inclusión incluían un diagnóstico clínico de sífilis primaria, secundaria o latente temprana con resultados de pruebas serológicas reactivas en el momento del diagnóstico y al menos un título de prueba serológica de seguimiento. El fracaso serológico se definió como la ausencia de un descenso de 4 veces en el título de reagina plasmática rápida entre 270 y 400 días después del tratamiento, o un aumento de 4 veces en el título entre 30 y 400 días después de la terapia.
Resultados. Durante el período de estudio, 1558 pacientes fueron tratados por sífilis temprana, y 87 recibieron doxiciclina. De los tratados con doxiciclina, 34 cumplían los criterios de inclusión. Setenta y tres pacientes de un grupo seleccionado al azar de 200 individuos de la misma edad tratados con BPG cumplieron los criterios de inclusión. Hubo 4 pacientes con fracaso serológico en el grupo de BPG (5,5%; intervalo de confianza del 95%, 1,6%-13,8%) y 0 pacientes con fracaso serológico en el grupo de doxiciclina (0%; IC del 95%, 0%-10,3%; P = 0,2). La mediana de los tiempos hasta las respuestas serológicas exitosas para los pacientes en los grupos de doxiciclina y BPG fue de 106 días (IC del 95%, 75-149 días) y 137 días (IC del 95%, 111-172 días), respectivamente (P = .6 ).
Conclusión. La doxiciclina parece ser un agente eficaz para el tratamiento de la sífilis temprana.
En los Estados Unidos, la penicilina G benzatina (BPG) es el agente de primera línea recomendado para el tratamiento de la sífilis temprana (en las fases primaria, secundaria y latente temprana) . La doxiciclina, la ceftriaxona y la azitromicina se recomiendan como agentes alternativos en pacientes no embarazadas que no toleran el tratamiento con BPG. En pacientes con una alergia grave a la penicilina, puede no ser factible utilizar ceftriaxona. Recientemente, se ha notificado un mayor número de casos de sífilis resistente a la azitromicina en ciertas zonas con altas tasas de uso de azitromicina . La doxiciclina (100 mg por vía oral dos veces al día durante 14 días) está avalada como terapia alternativa preferida, a pesar de la escasez de datos sobre su eficacia.
A finales de la década de 1950, se publicaron datos sobre el uso con éxito de los derivados de la tetraciclina clortetraciclina (Aureomycin, Wyeth) y oxitetraciclina (Terramycin, Pfizer) para el tratamiento de la sífilis . Las tetraciclinas fueron una clase alternativa eficaz de agentes antitreponémicos . En 1956, se informó del uso exitoso de la tetraciclina (2 g por vía oral durante 12 días) en 4 pacientes con sífilis temprana. La introducción de la doxiciclina, un derivado de la tetraciclina con una mejor biodisponibilidad oral y menos efectos secundarios, provocó un creciente interés en su uso para el tratamiento de la sífilis. Sin embargo, no se han realizado ensayos controlados para evaluar la eficacia de la doxiciclina. En un estudio observacional no controlado realizado en 1979, Onoda evaluó los efectos terapéuticos de la doxiciclina (100 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días, repetidos 2-4 veces en el transcurso del año) en las respuestas serológicas de los pacientes con sífilis. La tasa de respuesta fue del 100% en los pacientes con sífilis primaria (n = 5), del 90% en los pacientes con sífilis secundaria y latente temprana (n = 10) y del 68% en los pacientes con sífilis latente tardía (n = 16). En otro estudio no controlado realizado por Harshan y Jayakumar , 40 pacientes con sífilis temprana fueron tratados con doxiciclina (100 mg por vía oral al día durante 10-15 días). Los 20 pacientes que completaron el curso terapéutico respondieron al tratamiento, y ninguno experimentó una recaída durante el período de seguimiento de 9 meses. En ninguno de estos estudios se utilizaron las dosis de doxiciclina recomendadas actualmente por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Realizamos un estudio retrospectivo de casos y controles para comparar las tasas de respuesta serológica de los pacientes con sífilis temprana tratados con las dosis de BPG y doxiciclina recomendadas por los CDC.
Métodos
Entorno del estudio. Se realizó un estudio retrospectivo basado en registros. Los participantes fueron adultos ⩾18 años de edad con sífilis temprana (en las etapas primaria, secundaria o latente temprana) que fueron diagnosticados en cualquiera de las 2 clínicas públicas de enfermedades de transmisión sexual en Baltimore, Maryland, entre octubre de 1993 y junio de 2000. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de las Instituciones Médicas Johns Hopkins y del Departamento de Salud de la Ciudad de Baltimore.
Recogida de datos y definiciones. Los diagnósticos de sífilis primaria, secundaria y latente temprana fueron realizados por clínicos capacitados en las clínicas de enfermedades de transmisión sexual sobre la base de los criterios actuales de los CDC . Los pacientes fueron examinados con la prueba no treponémica de Reagina Plasmática Rápida; los pacientes cuyas muestras tuvieron una reacción serológica fueron confirmados de tener sífilis con la prueba de Absorción de Anticuerpos Treponémicos Fluorescentes. Se excluyeron los pacientes con sífilis primaria cuyos resultados de la prueba serológica no eran reactivos en el momento del tratamiento, ya que este estudio se centró en las respuestas serológicas.
La información sobre las características demográficas, el motivo de la visita a la clínica, los riesgos conductuales del paciente y de su pareja sexual, el estadio de la sífilis y el tratamiento se recopiló utilizando un formulario de encuentro clínico estandarizado. Los médicos introdujeron los datos clínicos; el formulario se escaneó en una base de datos de la clínica y luego se vinculó a los resultados de laboratorio obtenidos para las muestras recogidas ese día. Todos los procedimientos de diagnóstico, cribado e introducción de datos fueron una práctica clínica estándar. También se capturaron todos los datos de las visitas de seguimiento a cualquiera de las clínicas de enfermedades de transmisión sexual. Para capturar todos los resultados de las pruebas serológicas de seguimiento disponibles, obtuvimos los resultados de las pruebas serológicas de un registro estatal de sífilis que incluía los resultados de los centros de pruebas públicos y privados de todo el estado de Maryland.
Todos los pacientes que asistieron a las 2 clínicas de enfermedades de transmisión sexual de Baltimore entre 1993 y 2000 que fueron diagnosticados y tratados por sífilis temprana fueron elegibles. La terapia consistió en doxiciclina (100 mg por vía oral dos veces al día durante 14 días) o BPG (una única dosis intramuscular de 2,4 millones de unidades). Para ser incluidos en el estudio, eran necesarios al menos 2 títulos serológicos (un título inicial en el momento del tratamiento y al menos un título de seguimiento 270-400 días después de la fecha del tratamiento). Se eligieron de dos a tres pacientes tratados con BPG por cada paciente tratado con doxiciclina en función del año de nacimiento para garantizar una muestra elegible adecuada de pacientes tratados con BPG.
El fracaso serológico se definió como un aumento de 4 veces en los títulos de reagina plasmática rápida entre 30 y 400 días después del tratamiento o la ausencia de una caída de 4 veces en los títulos de reagina plasmática rápida entre 270 y 400 días después del tratamiento sin evidencia de reinfección en base a los registros de los especialistas en intervención de la enfermedad. Como no se trataba de un estudio prospectivo, utilizamos un punto de corte de 400 días para captar a la mayoría de los pacientes que volvían para sus pruebas serológicas de seguimiento a los 12 meses. Del mismo modo, aunque estábamos interesados en los fallos serológicos ocurridos un año después de la terapia, los resultados de las pruebas serológicas de seguimiento obtenidos entre 270 y 400 días después de la terapia eran aceptables. Se revisaron los registros de los especialistas en intervención de la enfermedad para todos los pacientes que no respondieron a la terapia, y se excluyeron aquellos pacientes con fracaso del tratamiento que se consideró secundario a la reinfección.
También se comparó el tiempo hasta la respuesta serológica entre los pacientes que recibieron doxiciclina y los que recibieron BPG. El tiempo hasta la respuesta serológica se definió como la fecha más temprana después de la terapia en la que se documentó un descenso de 4 veces en los títulos de reagina plasmática rápida.
Análisis de datos. Se utilizaron modelos estadísticos de tiempo a evento. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier , y se utilizó la prueba no paramétrica de rangos logarítmicos para determinar la igualdad de las funciones de supervivencia. Dado que el tamaño de la muestra era limitado y el número de pacientes con fracaso terapéutico era pequeño, no se utilizaron modelos multivariables. Se utilizó la prueba de la χ2 para comparar proporciones independientes. Se utilizó la prueba de K-sample para la igualdad de medianas para comparar valores de mediana independientes. Se consideró que los valores de p <.05 representaban significación estadística. Los datos se analizaron utilizando Stata/SE para Windows, versión 8.2 (Stata).
Resultados
La figura 1 resume el proceso de selección de pacientes elegibles. Hubo un total de 87 pacientes tratados con doxiciclina. La tabla 1 resume las características demográficas y clínicas de los grupos de tratamiento con doxiciclina y con BPG. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las características demográficas o clínicas entre los 2 grupos, aunque fue evidente una tendencia estadística de los pacientes tratados con doxiciclina a recibir un diagnóstico de enfermedad latente temprana y a tener antecedentes de sífilis. También se muestran las características de las personas excluidas del estudio. Dado que se excluyeron del análisis 187 casos seronegativos de sífilis primaria, las personas excluidas tenían más probabilidades de tener sífilis primaria.
Gráfico de flujo que representa la selección de pacientes tratados con penicilina G benzatina (BPG) y pacientes tratados con doxiciclina (DOXY). BID, dos veces al día; d, día; EL, latente temprano; F/U, seguimiento; IM, intramuscular; P, primario; S, secundario.
Gráfico de flujo que representa la selección de pacientes tratados con penicilina G benzatina (BPG) y pacientes tratados con doxiciclina (DOXY). BID, dos veces al día; d, día; EL, latente temprano; F/U, seguimiento; IM, intramuscular; P, primario; S, secundario.
Características basales de los pacientes del grupo de tratamiento con doxiciclina (DOXY), de los pacientes del grupo de tratamiento con penicilina G benzatina (BPG) y de las personas excluidas del análisis.
Características iniciales de los pacientes del grupo de tratamiento con doxiciclina (DOXY), de los pacientes del grupo de tratamiento con penicilina G benzatina (BPG) y de las personas excluidas del análisis.
Hubo un total de 6 pacientes que parecieron experimentar un fracaso del tratamiento. Todos estaban en el grupo de tratamiento con BPG. Entre los 6, los registros de investigación de los especialistas en intervención de enfermedades indicaron que 2 fracasos del tratamiento eran probablemente el resultado de una reinfección. Así, hubo 4 pacientes con fracaso serológico en el grupo de BPG (5,5%; IC del 95%, 1,6%-13,8%) y 0 pacientes con fracaso serológico en el grupo de doxiciclina (0%, IC del 95%, 0%-10,3%; P = 0,2). Entre los 4 pacientes con fracaso serológico, 1 paciente con sífilis secundaria tuvo un aumento de títulos de 4 veces (de 1:256 a 1:1024) 164 días después de la terapia, 1 paciente con sífilis latente temprana tuvo un aumento de títulos de 4 veces (de 1:16 a 1:64) 267 días después de la terapia, y 2 pacientes (1 con sífilis secundaria y el otro con sífilis latente temprana) no alcanzaron una disminución de títulos de 4 veces 378 y 344 días después de la terapia, respectivamente. En ninguno de los pacientes se documentó una disminución de 4 veces en los títulos con un aumento posterior (es decir, no eran «recaedores»). Sólo 1 de los 4 pacientes que experimentaron un fracaso del tratamiento tenía un historial previo de sífilis, y se sabía que 2 tenían una infección por VIH.
Se generaron curvas de Kaplan-Meier comparando el tiempo hasta el fracaso del tratamiento entre los grupos de tratamiento con doxiciclina y con BPG. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las 2 curvas (prueba de rango logarítmico, P = 0,2). Entre los pacientes que tuvieron una respuesta serológica al tratamiento (figura 2), la mediana de los tiempos hasta la respuesta serológica en los grupos de tratamiento con doxiciclina y con BPG fue de 106 días (IC del 95%, 75-149) y 137 días (IC del 95%, 111-172), respectivamente (prueba de rangos logarítmicos, P = .6 ).
Curvas de Kaplan-Meier que resumen el tiempo de respuesta serológica para el grupo de tratamiento con doxiciclina (DOXY) (n = 34) y el grupo de tratamiento con penicilina G benzatina (BPG) (n = 67).
Curvas de Kaplan-Meier que resumen el tiempo de respuesta serológica para el grupo de tratamiento con doxiciclina (DOXY) (n = 34) y el grupo de tratamiento con penicilina G benzatina (BPG) (n = 67).
Discusión
«Las pruebas en las que se basan las recomendaciones para el tratamiento de la sífilis siguen siendo inadecuadas para una enfermedad tan complicada» es la conclusión tan citada que escribió Rolfs en su exhaustiva revisión de 1995 de los datos en los que se basaban las recomendaciones de los CDC para el tratamiento de la sífilis. Poco ha cambiado desde entonces. Tanto las directrices estadounidenses como las europeas para el tratamiento de la sífilis incluyen la doxiciclina como el fármaco alternativo preferido para el tratamiento de la sífilis temprana si el paciente es alérgico a la penicilina o rechaza la terapia parenteral. El fundamento de esta recomendación se basa en gran medida en la eficacia de otras tetraciclinas en el tratamiento de la sífilis y en la falta de alternativas más convenientes. Este razonamiento está sin duda apoyado por las afortunadas propiedades farmacocinéticas de la doxiciclina.
Nuestro estudio sugiere que la doxiciclina es una alternativa razonable cuando se trata de pacientes con sífilis temprana que no pueden ser tratados de forma segura con BPG. Ninguno de los pacientes de nuestro estudio tuvo evidencia de fracaso del tratamiento 270-400 días después del tratamiento con doxiciclina. Nuestros resultados concuerdan con los de Harshan y otros, que no encontraron fracasos terapéuticos entre los 20 pacientes con sífilis primaria y secundaria que fueron tratados con la mitad de la dosis de doxiciclina utilizada en el presente estudio. Del mismo modo, en el estudio de Onoda, sólo 1 paciente de los 15 con sífilis temprana tenía evidencia serológica de no respuesta al tratamiento 4 meses después de la terapia con doxiciclina. Dado que el paciente se había perdido durante el seguimiento, no está claro si se podría haber conseguido una respuesta serológica con un tiempo de seguimiento más largo. En general, nuestros datos, junto con estos informes, proporcionan una base para el uso de la doxiciclina como una opción terapéutica alternativa en el tratamiento de la sífilis temprana.
La tasa de fracaso serológico entre los pacientes que recibieron BPG fue del 5,5%, que es consistente con el rango del 2%-12% de fracaso del tratamiento reportado en otros estudios que evalúan la eficacia de la penicilina . El amplio rango de las estimaciones puede estar relacionado con las variaciones en las formulaciones y la dosificación de la penicilina, además de los diferentes métodos adoptados por cada estudio. No es de extrañar que los 4 pacientes que experimentaron el fracaso del tratamiento en nuestro estudio estuvieran más allá del estadio primario de la sífilis, y que se supiera que la mitad de ellos tenían la infección por el VIH. La mayoría de los estudios sugieren una mayor probabilidad de fracasos serológicos en los pacientes con sífilis más avanzada, infección por VIH y antecedentes de sífilis. Cabe destacar que el grupo de tratamiento con BPG tenía casi el doble de pacientes infectados por el VIH que el grupo de tratamiento con doxiciclina. Aunque nuestro estudio no era lo suficientemente grande como para que la infección por el VIH fuera estadísticamente significativa, si aquellos con infección por el VIH tenían un mayor riesgo de fracaso serológico, esto puede haber aumentado la tasa de fracaso en el grupo que recibió BPG.
En este estudio también se evaluó el tiempo hasta una disminución de los títulos de 4 veces. Aunque los datos no se recogieron de forma prospectiva, ambos grupos tuvieron tiempos de seguimiento similares y un número similar de títulos serológicos de seguimiento. Nos interesaba saber si los pacientes tratados con doxiciclina experimentaban un retraso en la respuesta serológica documentada, en comparación con los pacientes tratados con BPG. La mediana de tiempo para lograr una respuesta serológica adecuada fue similar en ambos grupos. Debido a la naturaleza retrospectiva de los análisis, el tiempo medido puede ser una sobreestimación del tiempo real que se necesita para lograr una caída de 4 veces en los títulos. Sin embargo, la tasa de respuesta de ∼75% a los 6 meses en nuestro estudio está de acuerdo con los datos publicados anteriormente sobre la respuesta serológica a la terapia en la sífilis temprana.
Este estudio tiene varias otras limitaciones. Como es el caso de todos los estudios retrospectivos, especialmente aquellos en los que la población final elegible para el estudio es una fracción de la población original, deben reconocerse tanto los sesgos de selección como de información. Los 107 pacientes incluidos en este estudio eran los que tenían pruebas serológicas de seguimiento documentadas. Puede que no sean representativos de la población en general. Sin embargo, nuestro resultado principal sólo se vería confundido por una pérdida diferencial de seguimiento en función del tipo de tratamiento. Dado que la proporción de pérdidas durante el seguimiento tanto en el grupo de tratamiento con doxiciclina como en el de tratamiento con BPG fue similar, parece poco probable que las pérdidas diferenciales hayan sesgado los resultados.
A pesar de la base de datos estatal que recoge todos los resultados de las pruebas serológicas de sífilis reactivas obtenidas tanto en el ámbito privado como en el público en el estado de Maryland, casi el 60% de los pacientes tratados no tenían ninguna evidencia de pruebas serológicas de seguimiento después de la terapia. Es posible que algunos pacientes con sífilis hayan serorrevertido, que otros se hayan mudado fuera de la jurisdicción y que algunos hayan utilizado alias en el momento del diagnóstico inicial, y también es posible que la notificación de algunos resultados serológicos reactivos al departamento de salud del estado haya sido incompleta. Sin embargo, esto sigue sugiriendo que al menos un número significativo de pacientes tratados en nuestras clínicas no regresan para documentar la eficacia terapéutica, lo que requiere un seguimiento a largo plazo para evaluar las complicaciones. Además, nuestro estudio no evaluó los casos de fracaso clínico. Entre los 4 pacientes que experimentaron un fracaso serológico, 2 realizaron un seguimiento en una clínica, y ninguno de ellos tenía evidencia de fracaso clínico. Como ocurre en todos los estudios que evalúan las respuestas terapéuticas en pacientes con sífilis, ya sean prospectivos o retrospectivos, la cuestión del fracaso del tratamiento frente a la reinfección nunca puede determinarse por completo. Se revisaron los registros de campo de todos los pacientes con fracaso serológico para intentar minimizar el sesgo de identificación de resultados. Dado que ninguno de los pacientes del grupo de la doxiciclina tuvo un fracaso del tratamiento, este sesgo es menos preocupante. Por último, el número relativamente pequeño de pacientes y la ausencia de cualquier fracaso del tratamiento en el grupo de doxiciclina hicieron que cualquier intento de utilizar modelos multivariables careciera de sentido.
La cuestión de si la doxiciclina es superior a la BPG sólo puede abordarse mediante un gran ensayo clínico. Sin embargo, los datos de eficacia relativamente buenos con la dosis única de BPG harían superfluo un ensayo tan costoso. En resumen, aunque pequeño, este estudio sugiere que la recomendación de doxiciclina como agente alternativo preferido en el tratamiento de la sífilis temprana es razonable.
Agradecimientos
Deseamos agradecer al personal del Departamento de Salud de la ciudad de Baltimore por coordinar el acceso para la abstracción de datos.
Apoyo financiero. National Institutes of Health (5R01AI045724 a A.M.R.).
Potenciales conflictos de intereses. All authors: no conflicts.
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Presented in part: 2005 International Society for Sexually Transmitted Diseases Research meeting, Amsterdam, Netherlands (abstract WP-057).