El uso de DL-3-Hidroxibutirato de sodio en el compromiso neuro-metabólico agudo severo en pacientes con trastornos hereditarios de cuerpos cetónicos sintéticos

El uso de S DL-3-OHB fue concedido por el comité de ética y medicamentos terapéuticos de nuestra institución. En todos los casos, la notificación de la administración de emergencia y el suministro continuo se realizó a través del Plan de Acceso Especial de la Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) del Gobierno Federal de Australia. La TGA actúa como un organismo regulador similar a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos. Este estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Red de Hospitales Infantiles de Sydney y se obtuvo el consentimiento informado del paciente o del cuidador, según la edad. El informe comprende una revisión retrospectiva de las historias clínicas.

Los niveles de ácidos orgánicos en la orina se analizaron cualitativamente mediante espectrometría de masas por cromatografía de gases (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japón) tras la extracción con disolventes y la derivatización con trimetilsililo de las muestras de orina, como se ha descrito previamente. Los niveles de acilcarnitina en plasma se analizaron mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución-espectrometría de masas en tándem (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA) . Los análisis de la enzima CPT II en leucocitos y fibroblastos se basaron en una versión modificada de Demaugre et al., 1991, utilizando sustratos no radiactivos. El contenido de proteínas se determinó mediante el ensayo bicinchonínico (BCA).

Caso I

El caso I es una niña de padres caucásicos no consanguíneos, nacida a término que tuvo un episodio de hipoglucemia el segundo día de vida. A pesar de aumentar la frecuencia de alimentación, desarrolló hipotermia el tercer día y fue tratada empíricamente como si tuviera una sepsis con dextrosa al 10% intravenosa y antibióticos. El día 4, tras la reintroducción de la leche materna extraída, se puso letárgica con un episodio de apnea y convulsiones. La gasometría demostró un pH de 7∙51 (7∙35-7∙45), pCO2 de 23 mmHg (32-45) con amoníaco sérico de 800 μmol/L (10-80). El bebé fue colocado de nuevo nulo por boca, se reinició la dextrosa al 10%, se le administró una dosis de carga de fenobarbitona y fue derivado a una unidad metabólica terciaria. El amoníaco sérico y la gasometría volvieron a la normalidad en 24 horas sin ningún tratamiento complementario para reducir el amoníaco. Los ácidos orgánicos iniciales en orina indicaron una aciduria dicarboxílica de cadena media y larga significativa sin evidencia de producción de cetonas, indicando un diagnóstico presuntivo de un trastorno MFAO de cadena larga. La alimentación inicial del quinto día consistió en un 90% de polímero de glucosa y un 10% de leche materna extraída con un suplemento de S DL-3-OHB de 300 mg/kg/día (Special Products Ltd., Reino Unido – (Veriton Pharma)). El sexto día, el bebé se deterioró con un fallo multiorgánico que incluía una disfunción cardíaca grave con un acortamiento faccional del 16% (28-45), disfunción hepática y convulsiones, por lo que se le suspendió la alimentación, se iniciaron los anticonvulsivos y se le ventiló de forma invasiva. Sin embargo, se continuó con S DL-3-OHB a una dosis de 600 mg/kg/día. La resonancia magnética cerebral demostró extensos cambios en la materia blanca (Fig. 1a). Se introdujeron cautelosamente alimentos basados en carbohidratos y MCT (Polyjoule y Monogen, respectivamente, Nutricia Ltd., EE.UU.) restringiendo la grasa dietética de cadena larga < 5% de la ingesta total de energía en el séptimo día según la Tabla 1a. El acortamiento fraccional cardíaco había mejorado hasta el 41% el noveno día y continuó mejorando de forma constante a partir de entonces, siendo extubada el noveno día y dada de alta a casa de forma independiente para alimentarse el día veintitrés. Tuvo hitos tempranos de desarrollo normales y actualmente tiene 9 años y asiste a una escuela normal con apoyo adicional para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y dificultades leves de aprendizaje. En la resonancia magnética cerebral realizada a los 2 años de edad se observó una recuperación (Fig. 1b). El diagnóstico se confirmó posteriormente con estudios de flujo de oxidación de grasas en fibroblastos de la piel que indicaban CACTD o CPT2D, con una actividad leucocitaria de CPT2 normal (93% de actividad de CPT2 en relación con los controles). Los estudios moleculares posteriores indicaron una mutación c.326 + 1 delG y una variante c.50G > C de significado desconocido de SLC25A20. No se realizaron mediciones contemporáneas de cetonas a pie de cama.

a) Imagen sagital de resonancia magnética del cerebro en el día 12 del caso I con CACTD, que indica una extensa hiperintensidad anormal en T2 observada dentro de la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales. b) RMN ponderada en T2 del cerebro del caso 1 a los 16 meses, que indica una leve pérdida de materia blanca y de volumen cortical, especialmente en la región parietal. La hiperintensidad ha mejorado sustancialmente

Caso 2

El caso 2 era el segundo hijo varón de padres eslovacos no consanguíneos. Tuvo un nacimiento y una infancia sin incidentes, presentando a los cuatro meses una hipoglucemia tras cambiar la leche materna por la de fórmula. Se diagnosticó HMGCL2D sobre la base de la bioquímica típica, incluida la elevación bruta de 3-hidroxi-3-metilglutarato en orina. Se estabilizó con una dieta baja en proteínas y grasas, pero se perdió el seguimiento desde la edad de 1 año hasta los 16 años. A esta edad asistía a una educación normal con un rendimiento normal. Acudió al servicio de urgencias local tras 48 horas de vómitos persistentes, y fue ingresado en el hospital con letargo, desorientación y dificultad para hablar. En la evaluación inicial se observó que tenía taquicardia, taquipnea y una temperatura central de 34,7 grados centígrados. Su escala de coma de Glasgow (GCS) era de 15. La bioquímica inicial demostró un pH de 7,12; bicarbonato de 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), lactato de 16 mmol/L (0-2∙0), exceso de bases – 20 (- 2∙0 a + 2∙0), brecha aniónica de 29 mmol/L (8-18) con una glucemia de 2 mmol/L (3,0-5,5). El nivel de acetoacetato se informó posteriormente como 0,07 mmol/L (0,05-0,15) y el betahidroxibutirato 0,01 mmol/L (0,03-3,0). Se le reanimó con bolos de dextrosa y solución salina normal, se le trató con antibióticos y antivirales y se le mantuvo con líquidos de mantenimiento de dextrosa al 5%. El segundo día de ingreso su nivel de conciencia se deterioró con un GCS de 9, siendo incapaz de seguir órdenes. Tenía tres latidos de clonus en su lado derecho y respuestas plantares extensoras bilaterales. Se observó que las pupilas reaccionaban con lentitud. Un TAC cerebral mostró una hipodensidad de materia blanca confluente y evidencia de ventrículos pequeños consistentes con una presión intracraneal significativamente elevada. El amoníaco sérico estaba elevado a 455 μmol/L (< 50). Debido al compromiso neurológico, se restringieron los líquidos intravenosos a 50 ml/kg/día, pero se cambiaron a dextrosa al 10%. El compromiso neurológico adicional se produjo el tercer día, cuando presentó pupilas bilaterales fijas y dilatadas de 7 mm de diámetro. La repetición del TAC cerebral reveló un empeoramiento del edema cerebral (Fig. 2a). Se aplicó quirúrgicamente un perno transcraneal con una presión de apertura de 30 mmHg. Se inició la administración de 600 mg/kg/día de S DL-3-OHB el cuarto día de ingreso en el hospital, junto con intentos de proporcionar una nutrición enteral de mayor energía, como se indica en la Tabla 1b. La medición de aetoacetato aumentó a 0,11 mmol/L y la de betahidroxibutirato a 0,08 mmol/L. La presión intracraneal continuó fluctuando durante los tres días siguientes, pero empezó a recuperarse gradualmente, autoventilando en aire para el día veinticuatro y siendo dado de alta a casa de forma independiente y ambulatoria para el día sesenta y tres. La resonancia magnética del cerebro indicó que había sufrido un extenso infarto de la circulación posterior, presumiblemente debido a una hernia en el foramen magnum a presión, y sigue teniendo ceguera cortical completa. En el momento de su presentación se demostraron extensas anomalías en la materia blanca, que persisten tres años después al repetir la exploración (Fig. 2b y c). El resto de su neurología sigue siendo normal a los 24 años.

a) TAC de un niño de 16 años con HMGCL2D el día 1 de ingreso (fila superior) cuando el GCS era 10 y el día 3 (fila inferior) cuando el GCS era 3, y las pupilas estaban dilatadas bilateralmente indicando deterioro del edema cerebral. b) Imágenes axiales DWI (fila superior) y T2 (fila inferior) de un niño de 16 años con HMGCL2D el tercer día de ingreso cuando la GCS era de 3. Hay un infarto que afecta a los lóbulos occipital y temporal, probablemente secundario a una herniación transtentorial y a la compresión de las arterias cerebrales posteriores. Nótese también la distensión de las vainas del nervio óptico y el aplanamiento de los globos posteriores, en consonancia con una presión intracraneal significativamente elevada. c) Imágenes axiales T2 Flair del caso 2 con HMGCLD tres años después del evento agudo que amenazó su vida (a la edad de 19 años) que continúa demostrando una anormalidad profunda de la materia blanca subcortical con extensos cambios en el lóbulo occipital que llevan a la ceguera cortical

Caso 3

El caso 3 es el primer hijo de padres no consanguíneos de Siria. Se le diagnosticó a las 3 semanas de edad después de que los resultados del cribado neonatal fueran dudosos e indicaran la presencia de CACTD o CPT2D. Se iniciaron pruebas de fibroblastos de la piel, enzimas de los glóbulos blancos y pruebas genéticas, y posteriormente se confirmó la CPT2D con una actividad leucocitaria del 3% en relación con los controles. El bebé fue dado de alta con un régimen de alimentación que comprendía 1/3 de la energía total procedente de MCT y 2/3 de las tomas de pecho. A los tres meses de edad, en un periodo de 48 horas, el bebé empezó a rechazar la alimentación con biberón a base de TCM. En la mañana del ingreso, el bebé tuvo dos vómitos en un período de seis horas y se le aconsejó que acudiera al servicio de urgencias. En el servicio de urgencias se la evaluó como aletargada pero alerta, con una frecuencia cardíaca de 140 latidos por minuto y una temperatura central de 37 grados. La gasometría venosa mostró un nivel de glucosa en sangre total de 1∙5 mmol/L, un pH de 7∙40, una pCO2 de 27 mmHg y un exceso de bases de -7∙1. Fue tratada con dos bolos consecutivos de 2 ml/kg de dextrosa al 10% y se le administró un mantenimiento estándar del 150% de dextrosa al 10% y suero fisiológico. Dos horas después del ingreso, se quedó repentinamente flácida y no respondió al dolor, con una temperatura central de 32∙6 grados y una frecuencia cardíaca de 100 BPM. Las pupilas eran reactivas, la fontanela no estaba abombada, pero había un clonus sostenido > 15 latidos bilateralmente. La glucosa en sangre total venosa era normal en 6∙6 mmol/L con amoníaco sérico que posteriormente se informó que era de 300 μmol/L (10-80). La medición de beta-hidroxibutirato a pie de cama fue de < 0∙2 mmol/L y las mediciones contemporáneas de ácido graso libre fueron de 3∙96 mmol/L con una tasa de beta-hidroxibutirato de laboratorio de < 0∙18 mmol/L (ratio > 20 que implica hipocetosis). La ecocardiografía realizada en el servicio de urgencias mostró una leve hipertrofia septal sin disfunción cardíaca significativa. Tenía evidencia clínica de hepatomegalia. Tras la reanimación con líquidos y el uso empírico de antibióticos intravenosos, se le administró 150 mg/kg/dosis de S DL-3-OHB cada cuatro horas, con la primera dosis administrada menos de tres horas después del episodio de hipotermia (Tabla 1c). Después de doce horas y tres dosis de S DL-3-OHB, el bebé estaba despierto y empezaba a mamar, siendo la exploración neurológica normal después de otras 24 horas. Debido a la rápida recuperación neurológica, la resonancia magnética cerebral se retrasó hasta un mes, mostrando cierta prominencia en el espacio extra-axial frontal, pero por lo demás era normal (Fig. 3). Al año de edad, en la última revisión, el desarrollo estaba dentro de los límites normales siendo capaz de traccionar para ponerse de pie y estar de pie con apoyo pero tiene hipertonía periférica. No obstante su pronóstico neurológico sigue siendo reservado.

Imagen FLAIR axial del cerebro del caso 3 con CPT2D realizada a los cuatro meses de edad, un mes después de su evento de descompensación aguda. La imagen seleccionada a nivel de los ventrículos laterales demuestra la prominencia de los espacios extra-axiales del LCR que recubren los lóbulos frontales. El aspecto de la mielina es apropiado para la edad