Eprex 4.000 UI/ml solución inyectable en jeringa precargada

Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01.

Mecanismo de acción

La eritropoyetina (EPO) es una hormona glucoproteica producida principalmente por el riñón en respuesta a la hipoxia y es el regulador clave de la producción de glóbulos rojos (RBC). La EPO interviene en todas las fases del desarrollo eritroide y tiene su principal efecto a nivel de los precursores eritroides. Una vez que la EPO se une a su receptor de superficie celular, activa vías de transducción de señales que interfieren con la apoptosis y estimulan la proliferación de células eritroides. La EPO humana recombinante (epoetina alfa), expresada en células de ovario de hámster chino, tiene una secuencia de 165 aminoácidos idéntica a la de la EPO urinaria humana; ambas son indistinguibles en base a ensayos funcionales. El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 dalton.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células tumorales.

Efectos farmacodinámicos

Después de dosis únicas (20.000 a 160.000 UI por vía subcutánea) de epoetina alfa, se observó una respuesta dependiente de la dosis para los marcadores farmacodinámicos investigados, incluyendo: reticulocitos, glóbulos rojos y hemoglobina. Se observó un perfil de concentración-tiempo definido con pico y retorno a la línea de base para los cambios en el porcentaje de reticulocitos. Se observó un perfil menos definido para los glóbulos rojos y la hemoglobina. En general, todos los marcadores farmacodinámicos aumentaron de forma lineal con la dosis alcanzando una respuesta máxima en los niveles de dosis más altos.

En otros estudios farmacodinámicos se exploraron 40.000 UI una vez a la semana frente a 150 UI/kg 3 veces a la semana. A pesar de las diferencias en los perfiles de concentración-tiempo, la respuesta farmacodinámica (medida por los cambios en el porcentaje de reticulocitos, hemoglobina y glóbulos rojos totales) fue similar entre estos regímenes. Otros estudios compararon el régimen de 40.000 UI de epoetina alfa una vez a la semana con dosis quincenales que iban de 80.000 a 120.000 UI por vía subcutánea. En general, según los resultados de estos estudios farmacodinámicos en sujetos sanos, la pauta de 40.000 UI de una vez a la semana parece ser más eficiente en la producción de glóbulos rojos que las pautas quincenales, a pesar de la similitud observada en la producción de reticulocitos en las pautas de una vez a la semana y quincenales.

Insuficiencia renal crónica

Se ha demostrado que la epoetina alfa estimula la eritropoyesis en pacientes anémicos con IRC, incluidos los pacientes en diálisis y prediálisis. La primera evidencia de una respuesta a la epoetina alfa es un aumento del recuento de reticulocitos en un plazo de 10 días, seguido de aumentos en el recuento de glóbulos rojos, la hemoglobina y el hematocrito, normalmente en un plazo de 2 a 6 semanas. La respuesta de la hemoglobina varía entre los pacientes y puede verse afectada por las reservas de hierro y la presencia de problemas médicos concurrentes.

La anemia inducida por la quimioterapia

Se ha demostrado que la epoetina alfa administrada 3 veces a la semana o una vez a la semana aumenta la hemoglobina y disminuye las necesidades de transfusión después del primer mes de tratamiento en pacientes con cáncer anémicos que reciben quimioterapia.

En un estudio en el que se compararon los regímenes de dosificación de 150 UI/kg, 3 veces por semana, y de 40.000 UI, una vez por semana, en sujetos sanos y en sujetos con cáncer anémico, los perfiles temporales de los cambios en el porcentaje de reticulocitos, la hemoglobina y el total de glóbulos rojos fueron similares entre los dos regímenes de dosificación tanto en sujetos sanos como en sujetos con cáncer anémico. Los AUC de los respectivos parámetros farmacodinámicos fueron similares entre los regímenes de dosificación de 150 UI/kg, 3 veces por semana y 40.000 UI, una vez por semana en sujetos sanos y también en sujetos con cáncer anémico.

Pacientes adultos sometidos a cirugía en un programa de predonación autóloga

Se ha demostrado que la epoetina alfa estimula la producción de glóbulos rojos con el fin de aumentar la extracción de sangre autóloga y limitar el descenso de la hemoglobina en pacientes adultos programados para una cirugía mayor electiva que no se espera que prepongan sus necesidades sanguíneas perioperatorias completas. Los mayores efectos se observan en pacientes con hemoglobina baja (≤ 13 g/dL).

Tratamiento de pacientes adultos programados para cirugía ortopédica mayor electiva

En pacientes programados para cirugía ortopédica mayor electiva con una hemoglobina previa al tratamiento de > 10 a ≤ 13 g/dL, se ha demostrado que la epoetina alfa disminuye el riesgo de recibir transfusiones alogénicas y acelera la recuperación eritroide (aumento de los niveles de hemoglobina, de los niveles de hematocrito y del recuento de reticulocitos).

Eficacia clínica y seguridad

Insuficiencia renal crónica

La epoetina alfa se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes adultos anémicos con IRC, incluyendo pacientes en hemodiálisis y prediálisis, para tratar la anemia y mantener el hematocrito dentro de un rango de concentración objetivo del 30 al 36%.

En los ensayos clínicos con dosis iniciales de 50 a 150 UI/kg, tres veces por semana, aproximadamente el 95% de todos los pacientes respondieron con un aumento clínicamente significativo del hematocrito. Tras aproximadamente dos meses de tratamiento, prácticamente todos los pacientes eran independientes de las transfusiones. Una vez alcanzado el hematocrito objetivo, la dosis de mantenimiento se individualizó para cada paciente.

En los tres mayores ensayos clínicos realizados en pacientes adultos en diálisis, la dosis media de mantenimiento necesaria para mantener el hematocrito entre el 30 y el 36% fue de aproximadamente 75 UI/kg administradas 3 veces por semana.

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo sobre la calidad de vida en pacientes con IRC en hemodiálisis, se demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa en los pacientes tratados con epoetina alfa en comparación con el grupo de placebo al medir la fatiga, los síntomas físicos, las relaciones y la depresión (Cuestionario de Enfermedad Renal) tras seis meses de tratamiento. Los pacientes del grupo tratado con epoetina alfa también se inscribieron en un estudio de extensión abierto que demostró mejoras en su calidad de vida que se mantuvieron durante 12 meses adicionales.

Pacientes adultos con insuficiencia renal aún no sometidos a diálisis

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con IRC no sometidos a diálisis tratados con epoetina alfa, la duración media del tratamiento fue de casi cinco meses. Estos pacientes respondieron al tratamiento con epoetina alfa de forma similar a la observada en los pacientes en diálisis. Los pacientes con IRC no sometidos a diálisis demostraron un aumento sostenido y dependiente de la dosis del hematocrito cuando la epoetina alfa se administró por vía intravenosa o subcutánea. Se observaron tasas similares de aumento del hematocrito cuando la epoetina alfa se administró por cualquiera de las dos vías. Además, se ha demostrado que dosis de epoetina alfa de 75 a 150 UI/kg a la semana mantienen hematocritos de 36 a 38% durante hasta seis meses.

En 2 estudios con dosis de intervalo extendido de EPREX (3 veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada 2 semanas y una vez cada 4 semanas) algunos pacientes con intervalos de dosificación más largos no mantuvieron niveles adecuados de hemoglobina y alcanzaron los criterios de retirada de hemoglobina definidos por el protocolo (0% en una vez a la semana, 3.El 7% en los grupos de una vez cada 2 semanas y el 3,3% en los de una vez cada 4 semanas).

Un ensayo prospectivo aleatorizado (CHOIR) evaluó a 1.432 pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica que no estaban sometidos a diálisis. Los pacientes fueron asignados a un tratamiento con epoetina alfa que tenía como objetivo un nivel de hemoglobina de mantenimiento de 13,5 g/dL (superior al nivel de concentración de hemoglobina recomendado) o de 11,3 g/dL. Se produjo un acontecimiento cardiovascular importante (muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva) en 125 (18%) de los 715 pacientes del grupo de hemoglobina más alta, en comparación con 97 (14%) de los 717 pacientes del grupo de hemoglobina más baja (cociente de riesgos 1.3, IC 95%: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Se han realizado análisis post-hoc agrupados de estudios clínicos de AEE en pacientes con insuficiencia renal crónica (en diálisis, sin diálisis, en pacientes diabéticos y no diabéticos). Se observó una tendencia al aumento de las estimaciones de riesgo de mortalidad por todas las causas y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares asociados a dosis acumuladas de AEE más elevadas, independientemente del estado de la diabetes o de la diálisis (véase la sección 4.2 y la sección 4.4).

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

La epoetina alfa se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes adultos con cáncer anémico con tumores linfoides y sólidos, y en pacientes con varios regímenes de quimioterapia, incluyendo regímenes con platino y sin platino. En estos ensayos, la epoetina alfa administrada 3 veces a la semana y una vez a la semana ha demostrado que aumenta la hemoglobina y disminuye las necesidades de transfusión tras el primer mes de tratamiento en pacientes anémicos con cáncer. En algunos estudios, la fase doble ciego fue seguida por una fase abierta durante la cual todos los pacientes recibieron epoetina alfa y se observó un mantenimiento del efecto.

Las pruebas disponibles sugieren que los pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos responden de forma equivalente al tratamiento con epoetina alfa, y que los pacientes con o sin infiltración tumoral de la médula ósea responden de forma equivalente al tratamiento con epoetina alfa. La intensidad comparable de la quimioterapia en los grupos de epoetina alfa y de placebo en los ensayos de quimioterapia quedó demostrada por un área similar bajo la curva de tiempo de neutrófilos en los pacientes tratados con epoetina alfa y con placebo, así como por una proporción similar de pacientes en los grupos tratados con epoetina alfa y con placebo cuyos recuentos absolutos de neutrófilos cayeron por debajo de 1.000 y 500 células/μL.

En un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides que recibían quimioterapia sin platino, se observó una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (por ejemplo, fatiga, disminución de la energía y reducción de la actividad), medida por los siguientes instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer-Anemia (FACT-An), escala de fatiga FACT-An y Escala Analógica Lineal del Cáncer (CLAS). Otros dos ensayos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo, no mostraron una mejora significativa en los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS, respectivamente.

La supervivencia y la progresión del tumor se han examinado en cinco grandes estudios controlados en los que participaron un total de 2.833 pacientes, de los cuales cuatro eran estudios doble ciego controlados con placebo y uno era un estudio abierto. Los estudios reclutaron a pacientes que estaban siendo tratados con quimioterapia (dos estudios) o utilizaron poblaciones de pacientes en las que los AEE no están indicados: anemia en pacientes con cáncer que no reciben quimioterapia y pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia. El nivel de concentración de hemoglobina deseado en dos estudios fue > 13 g/dL; en los tres estudios restantes fue de 12 a 14 g/dL. En el estudio abierto no hubo diferencias en la supervivencia global entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y los controles. En los cuatro estudios controlados con placebo, los cocientes de riesgo para la supervivencia global oscilaron entre 1,25 y 2,47 a favor de los controles. Estos estudios han mostrado un exceso de mortalidad inexplicable y estadísticamente significativo en los pacientes con anemia asociada a varios cánceres comunes que recibieron eritropoyetina humana recombinante en comparación con los controles. El resultado de la supervivencia global en los ensayos no pudo explicarse satisfactoriamente por las diferencias en la incidencia de trombosis y complicaciones relacionadas entre los que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los del grupo de control.

También se ha realizado un análisis de datos a nivel de paciente en más de 13.900 pacientes con cáncer (quimio, radio, quimiorradio o sin terapia) que participaron en 53 ensayos clínicos controlados con varias epoetinas. El metanálisis de los datos de supervivencia global produjo una estimación puntual del cociente de riesgos de 1,06 a favor de los controles (IC del 95%: 1,00, 1,12; 53 ensayos y 13.933 pacientes) y para los pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, el cociente de riesgos de supervivencia global fue de 1,04 (IC del 95%: 0,97, 1,11; 38 ensayos y 10.441 pacientes). Los metanálisis también indican de forma consistente un riesgo relativo significativamente mayor de acontecimientos tromboembólicos en los pacientes con cáncer que reciben eritropoyetina humana recombinante (ver sección 4.4).

Se realizó un estudio aleatorio, abierto y multicéntrico en 2.098 mujeres anémicas con cáncer de mama metastásico, que recibieron quimioterapia de primera o segunda línea. Se trataba de un estudio de no inferioridad diseñado para descartar un aumento del 15% en el riesgo de progresión tumoral o muerte de la epoetina alfa más el tratamiento estándar (SOC) en comparación con el SOC solo. En el momento del corte de los datos clínicos, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación del investigador de la progresión de la enfermedad fue de 7,4 meses en cada brazo (HR 1,09; IC del 95%: 0,99, 1,20), lo que indica que no se cumplió el objetivo del estudio. Un número significativamente menor de pacientes recibió transfusiones de glóbulos rojos en el brazo de epoetina alfa más SOC (5,8% frente a 11,4%); sin embargo, un número significativamente mayor de pacientes tuvo eventos vasculares trombóticos en el brazo de epoetina alfa más SOC (2,8% frente a 1,4%). En el análisis final, se notificaron 1653 muertes. La mediana de la supervivencia global en el grupo de epoetina alfa más SOC fue de 17,8 meses en comparación con 18,0 meses en el grupo de SOC solo (HR 1,07; IC del 95%: 0,97, 1,18). La mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) basada en la enfermedad progresiva (EP) determinada por el investigador fue de 7,5 meses en el grupo de epoetina alfa más SOC y de 7,5 meses en el grupo de SOC (HR 1,099; IC del 95%: 0,998, 1,210). La mediana del TTP basada en la EP determinada por el IRC fue de 8,0 meses en el grupo de epoetina alfa más SOC y de 8,3 meses en el grupo SOC (HR 1,033, IC del 95%: 0,924, 1,156).

Programa de predonación autóloga

Se evaluó el efecto de la epoetina alfa para facilitar la donación de sangre autóloga en pacientes con hematocritos bajos (≤ 39% y sin anemia subyacente por deficiencia de hierro) programados para una cirugía ortopédica mayor en un estudio doble ciego controlado con placebo realizado en 204 pacientes, y un estudio simple ciego controlado con placebo en 55 pacientes.

En el estudio doble ciego, los pacientes fueron tratados con epoetina alfa 600 UI/kg o placebo por vía intravenosa una vez al día cada 3 o 4 días durante 3 semanas (un total de 6 dosis). En promedio, los pacientes tratados con epoetina alfa pudieron predepositar significativamente más unidades de sangre (4,5 unidades) que los pacientes tratados con placebo (3,0 unidades).

En el estudio a ciegas simple, los pacientes fueron tratados con epoetina alfa 300 UI/kg o 600 UI/kg o placebo por vía intravenosa una vez al día cada 3 o 4 días durante 3 semanas (total 6 dosis). Los pacientes tratados con epoetina alfa también pudieron predepositar significativamente más unidades de sangre (epoetina alfa 300 UI/kg = 4,4 unidades; epoetina alfa 600 UI/kg = 4.7 unidades) que los pacientes tratados con placebo (2,9 unidades).

El tratamiento con epoetina alfa redujo el riesgo de exposición a sangre alogénica en un 50% en comparación con los pacientes que no recibieron epoetina alfa.

Cirugía ortopédica mayor electiva

El efecto de la epoetina alfa (300 UI/kg o 100 UI/kg) sobre la exposición a la transfusión de sangre alogénica se ha evaluado en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, en pacientes adultos sin deficiencia de hierro programados para una cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla. La epoetina alfa se administró por vía subcutánea durante 10 días antes de la cirugía, el día de la cirugía y durante cuatro días después de la misma. Los pacientes fueron estratificados según su hemoglobina basal (≤ 10 g/dL, > de 10 a ≤ 13 g/dL y > 13 g/dL).

Epoetina alfa 300 UI/kg redujo significativamente el riesgo de transfusión alogénica en pacientes con una hemoglobina previa al tratamiento de > 10 a ≤ 13 g/dL. El 16% de los pacientes tratados con epoetina alfa 300 UI/kg, el 23% de los tratados con epoetina alfa 100 UI/kg y el 45% de los tratados con placebo necesitaron una transfusión.

Un ensayo abierto de grupos paralelos en sujetos adultos sin deficiencia de hierro con una hemoglobina previa al tratamiento de ≥ 10 a ≤ 13 g/dl que tenían programada una cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla comparó epoetina alfa 300 UI/kg por vía subcutánea diariamente durante 10 días antes de la cirugía, el día de la cirugía y durante cuatro días después de la cirugía con epoetina alfa 600 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana durante 3 semanas antes de la cirugía y el día de la cirugía.

Desde el tratamiento previo a la cirugía, el aumento medio de la hemoglobina en el grupo de 600 UI/kg semanales (1,44 g/dl) fue el doble que el observado en el grupo de 300 UI/kg diarios (0,73 g/dl). Los niveles medios de hemoglobina fueron similares para los dos grupos de tratamiento durante todo el período posquirúrgico.

La respuesta eritropoyética observada en ambos grupos de tratamiento dio lugar a tasas de transfusión similares (16% en el grupo de 600 UI/kg semanales y 20% en el grupo de 300 UI/kg diarios).

Tratamiento de pacientes adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico evaluó la eficacia y seguridad de epoetina alfa en sujetos adultos anémicos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1.

Los sujetos fueron estratificados por el nivel de eritropoyetina sérica (sEPO) y el estado de transfusión previa en el momento del cribado. Las características basales clave para el estrato <200 mU/mL se muestran en la siguiente tabla.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dL desde el inicio o una reducción de las unidades de glóbulos rojos transfundidos en un número absoluto de al menos 4 unidades cada 8 semanas en comparación con las 8 semanas anteriores al inicio, y una duración de la respuesta de al menos 8 semanas.

La respuesta eritroide durante las primeras 24 semanas del estudio fue demostrada por 27/85 (31,8%) de los sujetos del grupo de epoetina alfa en comparación con 2/45 (4,4%) de los sujetos del grupo de placebo (p<0,001). Todos los sujetos que respondieron estaban en el estrato con sEPO <200 mU/mL durante el cribado. En ese estrato, 20/40 (50%) sujetos sin transfusiones previas demostraron respuesta eritroide durante las primeras 24 semanas, en comparación con 7/31 (22,6%) sujetos con transfusiones previas (dos sujetos con transfusión previa alcanzaron el criterio de valoración primario basado en la reducción de unidades de glóbulos rojos transfundidos en un número absoluto de al menos 4 unidades cada 8 semanas en comparación con las 8 semanas anteriores al inicio).

La mediana del tiempo transcurrido desde el inicio hasta la primera transfusión fue significativamente más larga desde el punto de vista estadístico en el grupo de epoetina alfa en comparación con el placebo (49 frente a 37 días; p=0,046). Tras 4 semanas de tratamiento, el tiempo hasta la primera transfusión aumentó aún más en el grupo de epoetina alfa (142 frente a 50 días, p=0,007). El porcentaje de sujetos que fueron transfundidos en el grupo de epoetina alfa disminuyó del 51,8% en las 8 semanas previas al inicio del tratamiento al 24,7% entre las semanas 16 y 24, en comparación con el grupo de placebo que tuvo un aumento en la tasa de transfusión del 48,9% al 54.1% durante los mismos periodos de tiempo.

Población pediátrica

La insuficiencia renal crónica

Epoetina alfa se evaluó en un estudio clínico abierto, no aleatorizado, de rango de dosis abierto, de 52 semanas de duración, en pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis. La mediana de edad de los pacientes incluidos en el estudio fue de 11,6 años (rango de 0,5 a 20,1 años).

La epoetina alfa se administró a 75 UI/kg/semana por vía intravenosa en 2 ó 3 dosis divididas después de la diálisis, tituladas en 75 UI/kg/semana a intervalos de 4 semanas (hasta un máximo de 300 UI/kg/semana), para lograr un aumento de 1 g/dl/mes en la hemoglobina. El rango de concentración de hemoglobina deseado era de 9,6 a 11,2 g/dl. El 81% de los pacientes alcanzó el nivel de concentración de hemoglobina. La mediana del tiempo hasta el objetivo fue de 11 semanas y la mediana de la dosis en el objetivo fue de 150 UI/kg/semana. De los pacientes que alcanzaron el objetivo, el 90% lo hizo con una pauta de dosificación de 3 veces por semana.

Después de 52 semanas, el 57% de los pacientes permaneció en el estudio, recibiendo una dosis mediana de 200 UI/kg/semana.

Los datos clínicos con administración subcutánea en niños son limitados. En 5 estudios pequeños, abiertos y no controlados (el número de pacientes osciló entre 9 y 22, total N=72), se ha administrado Epoetina alfa por vía subcutánea en niños a dosis iniciales de 100 UI/kg/semana a 150 UI/kg/semana con la posibilidad de aumentar hasta 300 UI/kg/semana. En estos estudios, la mayoría eran pacientes en prediálisis (N=44), 27 pacientes estaban en diálisis peritoneal y 2 estaban en hemodiálisis con edades comprendidas entre los 4 meses y los 17 años. En general, estos estudios tienen limitaciones metodológicas, pero el tratamiento se asoció con tendencias positivas hacia niveles de hemoglobina más altos. No se notificaron acontecimientos adversos inesperados (véase la sección 4.2).

La anemia inducida por la quimioterapia

Epoetina alfa 600 UI/kg (administrada por vía intravenosa o subcutánea una vez a la semana) se ha evaluado en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración, y en un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de 20 semanas de duración, en pacientes pediátricos anémicos que reciben quimioterapia mielosupresora para el tratamiento de diversas neoplasias malignas infantiles no mieloides.

En el estudio de 16 semanas (n=222), en los pacientes tratados con epoetina alfa no hubo un efecto estadísticamente significativo en las puntuaciones del Inventario de Calidad de Vida Pediátrica o del Módulo de Cáncer comunicadas por los pacientes o los padres en comparación con el placebo (criterio de valoración primario de la eficacia). Además, no hubo diferencias estadísticas entre la proporción de pacientes que requirieron transfusiones de glóbulos rojos entre el grupo de epoetina alfa y el de placebo.

En el estudio de 20 semanas (n=225), no se observaron diferencias significativas en el criterio de valoración primario de la eficacia, es decir, la proporción de pacientes que requirieron una transfusión de glóbulos rojos después del día 28 (62% de los pacientes con epoetina alfa frente al 69% de los pacientes con terapia estándar)

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