Estratificación del riesgo de los portadores de la mutación del síndrome de QT largo tipo 2 con un intervalo QTc normal

Introducción

La introducción del cribado genético en cascada en el manejo de las familias con síndrome de QT largo (SQTL) ha llevado a la identificación del creciente número de portadores de mutaciones, muchos de los cuales tienen QTc normal. Estudios anteriores indicaron que los portadores de mutaciones tienen un mayor riesgo de eventos cardíacos que los miembros de la familia con genotipo negativo, incluso en ausencia de prolongación del QTc1 , lo que se utiliza como justificación para la administración del tratamiento con betabloqueantes a los portadores asintomáticos de mutaciones del SQTL, independientemente de la duración del QTc2. Sin embargo, la penetrancia de la mutación puede manifestarse no sólo en la prolongación del QTc, sino también en la morfología aberrante de la onda T, siendo las anomalías más notables de la onda T las que se asocian con el genotipo del LQT2.

El tipo y la localización de la mutación del LQT2 parecen estar asociados con el riesgo de eventos cardíacos, siendo el riesgo más elevado el que se limita a las mutaciones de los poros, como se informó en una gran cohorte internacional de LQT2.3 Sin embargo, no se sabe si el riesgo que confiere un tipo de mutación específico es independiente de las anomalías de repolarización detectables como QTc prolongado o morfología anormal de la onda T en los portadores de la mutación KCNH2. En un estudio anterior que incluía a pacientes con los 3 genotipos de SQTL más comunes, el impacto del tipo de mutación (es decir, las mutaciones de sentido erróneo transmembrana) se limitaba sólo a los portadores de mutaciones que no mostraban prolongación del QTc, mientras que en los pacientes con QTc prolongado, el efecto predictivo del genotipo se atenuaba1.

Se planteó la hipótesis de que la penetrancia del SQTL en los portadores de mutaciones de LQT2 con un intervalo QTc normal, evaluada como la aparición de eventos arrítmicos y episodios sincopales, está vinculada al tipo de mutación de KCNH2 y a las alteraciones de la morfología de la onda T que pueden evaluarse a partir del ECG estándar en reposo. Nuestro objetivo fue evaluar si la morfología anormal de la onda T y la información sobre la localización del defecto genético pueden ser útiles en la estratificación del riesgo de los adultos portadores de la mutación LQT2 con intervalo QTc normal en el Registro de SQTL de Rochester.

Materiales

Los datos, los métodos analíticos y los materiales del estudio no se pondrán a disposición de otros investigadores con el fin de reproducir los resultados o replicar el procedimiento.

Población del estudio

Los pacientes de este estudio proceden del Registro de SQTL de Rochester; la inscripción en el registro se ha descrito previamente.4,5 Los pacientes fueron seleccionados para el presente análisis si (1) eran portadores de la mutación causante de la enfermedad en KCNH2 (LQT2), (2) tenían un intervalo QT corregido por Bazett (QTc) <470 ms para las mujeres y <460 ms para los hombres, y (3) tenían 18 años o más para excluir la variación de la morfología de la onda T que puede observarse en niños y adolescentes. Los pacientes fueron excluidos del estudio si tenían >1 mutación asociada al SQTL.

La población de estudio seleccionada según estos criterios comprendía 154 sujetos con pacientes con SQTL2 con genotipo positivo y QTc normal o mínimamente afectado y sujetos pertenecientes a familias con probandos con genotipo positivo que fueron sometidos a pruebas genéticas y resultaron negativos para la mutación asociada al SQTL (n=1007).

Recogida de datos

Se adquirió un ECG estándar de 12 derivaciones en reposo en el momento de la inscripción en el registro. Los intervalos RR y QT se midieron en el primer ECG registrado y se utilizaron para el cálculo del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTc). Los datos clínicos se recogieron en formularios diseñados prospectivamente con información sobre las características demográficas, los antecedentes médicos personales y familiares, los hallazgos del ECG, los tratamientos, incluidos los medicamentos que prolongan el QT, y los acontecimientos durante el seguimiento a largo plazo. También se recogió información sobre el uso de β-bloqueantes para permitir la evaluación dependiente del tiempo de su posible impacto en la incidencia de eventos cardíacos.

Puntos finales

El punto final preespecificado del estudio fue la aparición de un primer evento cardíaco (EC) que incluía el síncope (definido como la pérdida transitoria de la conciencia que fue abrupta en su inicio y recuperación), el paro cardíaco abortado (ACA) que requirió desfibrilación como parte de los intentos de reanimación, o la muerte cardíaca súbita relacionada con el SQTL (SCD; de inicio abrupto sin causa evidente, si fue presenciada o muerte que no se explicó por ninguna otra causa si ocurrió en un entorno no presenciado, incluyendo el sueño).

Caracterización del fenotipo del ECG

Todos los ECG entrantes fueron evaluados por un cardiólogo (W.Z.) ciego a las características clínicas de los sujetos con respecto a la morfología de la onda T en las derivaciones V5 y II, que se clasificó como normal, ancha, plana, con muescas, negativa o bifásica.6,7 A efectos de este análisis, las morfologías de la onda T, que no se evaluaron como normales ni en la derivación II ni en la V5, se clasificaron como anormales, lo que indica la posible presencia de una anormalidad de la repolarización ventricular/penetración de la mutación.

Los ECG también se evaluaron con respecto a las mediciones convencionales de los intervalos, como el PR, el QRS, el QT medido en la derivación II de la extremidad y corregido mediante la fórmula de Bazett, y el intervalo Tpeak-Tend medido desde el máximo absoluto de la onda T hasta el final del intervalo QT.

El estudio fue aprobado por una junta de revisión institucional y los participantes en el estudio dieron su consentimiento informado.

Caracterización del genotipo

La presencia de la mutación KCNH2 causante del SQT se verificó con el uso de pruebas genéticas estándar realizadas en laboratorios académicos de genética molecular informados previamente.1 Las alteraciones genéticas de la secuencia de aminoácidos se caracterizaron por su localización en la proteína del canal, que se definió como perteneciente a la región del poro si la secuencia de codificación implicaba residuos de aminoácidos situados en la región S5-bucle-S6 (552 a 657). Todas las demás variantes genéticas se consideraron como mutaciones no de poro a efectos de este estudio.

Análisis estadístico

Las diferencias en las características univariantes por parte de los sujetos con QT2- QTc normal frente a los sujetos de control con genotipo negativo se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas. Los datos categóricos se presentaron como frecuencia y porcentaje y las variables continuas como media±SD o mediana y rango intercuartil correspondiente.

La probabilidad acumulada de los puntos finales primarios y secundarios se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier con prueba de significación mediante la estadística log-rank. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la contribución independiente de los factores clínicos y genéticos a la primera aparición de eventos cardíacos dependientes del tiempo desde la edad de 18 años hasta el final del seguimiento. El modelo de regresión de Cox se ajustó por el uso de β-bloqueantes dependiente del tiempo (la edad a la que los pacientes recibían y dejaban el tratamiento con β-bloqueantes) y se estratificó por sexo. Como los criterios de inclusión de QTc preseleccionados se solapaban con la prolongación de QTc limítrofe, el modelo también se ajustó para la duración de QTc con 440 ms seleccionados como punto de corte para los valores de QTc normales frente a los limítrofes. Para desarrollar las estimaciones de los parámetros de regresión específicos del sexo para los factores clínicos y genéticos, se utilizaron las interacciones entre el sexo y las variables de interés. El supuesto de proporcionalidad se probó utilizando covariables dependientes del tiempo creadas a partir de las interacciones entre el tiempo de supervivencia y diversas covariables.

Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y un valor P <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los análisis se realizaron con el software SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

Población de estudio

La distribución de los intervalos QTc en el grupo de estudio y en el grupo de control con genotipo negativo se presenta en la figura 1. En total, se notificaron 60 variantes genéticas patogénicas únicas entre los portadores de mutaciones de QTc normales, de los cuales la gran mayoría (n=119, 78%) eran portadores de mutaciones que también se notificaron entre los familiares afectados con QTc prolongado.

Las características clínicas de la población del estudio se presentan en la Tabla 1 con comparaciones entre portadores y no portadores de QTc normal LQT2. La edad en el momento de la inscripción en el registro y la distribución del sexo no difirieron entre los grupos. Hubo diferencias en la duración del QTc, que fue mayor en los portadores que en los no portadores a pesar de estar dentro de los límites normales. La duración de la onda T medida en las derivaciones II y V5 también fue más larga en los portadores de la mutación. Se observó una morfología anormal de la onda T en el 39% de los portadores de LQT2 con QTc normal y en el 7% de los no portadores. Las mutaciones de los poros se identificaron en el 15% de los portadores. Se observó síncope antes de los 18 años en 23 portadores de LQT2 con QTc normal, de los cuales 5 tenían mutaciones de poro y 12 tenían morfología de onda T anormal.

Among the 154 LQT2 carriers, there were 44 (29%) patients with cardiac events ≥18 years of age including 8 (5%) ACA or SCD. De los 1007 no portadores, 135 (13%) pacientes tuvieron al menos un evento cardíaco, incluyendo 3 (0,3%) con ACA o SCD. Debido al pequeño número de ACA/SCD en esta cohorte, centramos nuestros análisis en los eventos cardíacos. De los 25 receptores de desfibriladores cardioversores implantables entre los portadores de LQT2, ninguno tenía antecedentes de parada cardiaca o torsades de pointes documentadas; sin embargo, 9 tenían antecedentes de síncope y 6 tenían antecedentes familiares de MSC. Un único individuo de este grupo que recibió una descarga de desfibrilador cardioversor implantable durante el seguimiento era portador de la mutación 209 A>G, tenía una morfología anormal de la onda T y un QTc basal de 450 ms.

Curso clínico en los portadores de LQT2 con QTc normal

Morfología de la onda T

La figura 2A muestra la probabilidad acumulada de eventos cardíacos en los portadores de LQT2 con onda T anormal frente a los portadores de LQT2 con onda T normal en comparación con los no portadores. Después de 10 años de seguimiento desde la edad de 18 años, los portadores de LQT2 con onda T anormal tenían una tasa significativamente mayor de eventos cardíacos que los portadores de LQT2 con onda T normal y los no portadores (27% frente a 10% y 6% respectivamente; P<0,001). Tras 30 años de seguimiento desde los 18 años, las tasas fueron del 37% frente al 19% (P=0,134) y el 12% (P<0,001), respectivamente. Tras el ajuste multivariante por sexo y tratamiento con bloqueadores beta dependiente del tiempo, los portadores de LQT2 con QTc normal y morfología de la onda T anormal tuvieron mayor riesgo de eventos cardíacos que los portadores de LQT2 con morfología de la onda T normal y los no portadores (tabla 2). En comparación con los no portadores, los portadores de LQT2 con morfología de onda T normal tenían una tendencia a un mayor riesgo de eventos cardiacos con una razón de riesgo (HR) de 1,58 (P=0,072). Tpeak–Tend did not demonstrate an independent prognostic value in the multivariable analysis, and its inclusion in the model did not affect the results.

Mutación de LQT2 con poros frente a sin poros

El hecho de ser portador de la mutación de LQT2 en el dominio de los poros pareció ser un indicador de riesgo en el subgrupo de pacientes con mutación positiva y QTc normal (figura 2B). Tras el ajuste multivariante por sexo y tratamiento con β-bloqueantes dependiente del tiempo, los portadores de LQT2 de QTc normal con mutaciones en el dominio de los poros tuvieron una tendencia a un mayor riesgo de eventos cardíacos que los portadores de mutaciones de LQT2 sin poros (HR, 1,93; P=0,068; Tabla 2).

También hemos realizado un análisis de sensibilidad excluyendo a los portadores de mutaciones de LQT2 de QTc normal que tuvieron episodios sincopales antes de la edad de 18 años, lo que arrojó resultados similares del análisis de la curva de Kaplan-Meier y no afectó a las estimaciones de riesgo.

Sex-Related Risk of Cardiac Events in LQT2 Mutation Carriers

Because the risk of cardiac events is significantly different in adult LQT2 women than men, we analyzed the above associations in men and women separately (Table 3). Among LQT2 carriers with normal QTc, women had greater risk of cardiac events than men (HR, 4.09, 95% confidence interval, 1.89–8.81; P<0.001; Figure 3).

Se observó una morfología anormal de la onda T en 26 hombres (39%) y 29 mujeres (33%); sin embargo, sólo se registraron eventos cardíacos en 4 (15%) hombres y 19 (66%) mujeres (valor de P para la interacción=0,018). Como se muestra en la Tabla 3, las mujeres portadoras de LQT2 con una onda T anormal tuvieron un mayor riesgo de sufrir eventos cardíacos que las portadoras de LQT2 con una morfología de onda T normal (HR, 3,31; P=0,001; Figura 4A y 4B). No hubo asociación significativa entre la morfología de la onda T y los eventos cardíacos en los hombres.

La localización de las mutaciones de LQT2 en el poro indicó un riesgo significativamente mayor de eventos cardíacos que en los hombres con mutaciones de LQT2 sin poro (HR, 3,70; P=0,002). Sin embargo, no hubo tal asociación en las mujeres (HR, 1,37; P=0,487; Figura 4C y 4D). Los portadores de la mutación del poro LQT2 constituyeron el único subgrupo de hombres que demostró un riesgo significativo en comparación con los no portadores (Figura 4C).

Discusión

Hemos demostrado que entre los portadores de mutaciones causantes de la enfermedad en el gen KCNH2 con un intervalo QTc normal puede lograrse una mayor estratificación del riesgo combinando la información sobre el sexo del paciente, la región KCNH2 afectada y la morfología de la onda T. Nuestros hallazgos extienden el riesgo anteriormente comunicado asociado al sexo femenino al subgrupo de portadores de la mutación LQT2 con intervalo QTc normal. Además, los pacientes con morfología de onda T normal y mutaciones KCNH2 no porosas suelen tener un bajo riesgo de eventos cardíacos; sin embargo, existen importantes diferencias en el valor de estratificación del riesgo de estas características entre hombres y mujeres. Las mujeres portadoras de mutaciones de LQT2 presentan un riesgo significativamente mayor de eventos cardíacos en comparación con los controles con genotipo negativo, lo que está relacionado con la presencia de ondas T anormales y no con el tipo de mutación. Por el contrario, ser portador de la mutación del poro fue el único factor de riesgo que identificó un subgrupo con riesgo elevado de EC entre los hombres.

Los portadores de mutaciones causantes del SQTL con QTc normal representan un grupo de pacientes difícil. Aunque se cree que el riesgo de ACA/SCD es bajo, como demostró nuestro grupo anteriormente,1 sigue representando ≈4% de riesgo acumulado a la edad de 40 años y es 10 veces mayor en comparación con los miembros de la familia no afectados. Esta observación ha llevado a recomendar el tratamiento con betabloqueantes en todos los portadores de mutaciones del SQTL, independientemente de la duración del QTc.2 Aunque los betabloqueantes son conocidos por su excelente perfil de seguridad, los miembros de la familia diagnosticados como resultado del cribado genético familiar en cascada, ampliamente implantado, son a menudo individuos jóvenes y sanos, que están siendo expuestos a un tratamiento con betabloqueantes a largo plazo y a sus efectos secundarios asociados, lo que puede afectar significativamente a su calidad de vida. Por lo tanto, se necesitan más intentos de estratificar el riesgo de los portadores de mutaciones del SQTL con QTc normal.

La hipótesis es que la penetrancia de la mutación y el riesgo arrítmico asociado pueden evaluarse no sólo por el grado de prolongación del QTc, sino también por las alteraciones de la forma de la onda T visibles también en el rango de QTc normal. Entre las dos variantes genéticas más comunes del SQTL, el tipo 2 es conocido por su característica distorsión de la onda T, descrita por primera vez en 19956 y que puede distinguirse de forma fiable mediante métodos informáticos.8-10 Nuestros hallazgos de una fuerte asociación entre la morfología anormal de la onda T juzgada por los cardiólogos y el riesgo de eventos arrítmicos entre los pacientes con síndrome de SQTL tipo 2 indican que la terminología previamente utilizada de SQTL con fenotipo negativo basada exclusivamente en la evaluación del QTc debería redefinirse y, al menos en el contexto del SQTL tipo 2, basarse en la evaluación tanto del QTc como de la forma de la onda T.

A pesar de demostrar un menor riesgo de eventos arrítmicos en comparación con los pacientes con morfologías de onda T anormales, las mujeres con SQT2 con ondas T normales seguían teniendo un mayor riesgo de eventos cardíacos en comparación con los miembros de la familia con genotipo negativo, lo que no se observó entre los hombres. El riesgo residual significativo observado entre las mujeres con ondas T normales puede deberse al bien reconocido impacto de las hormonas sexuales en la arritmogénesis, revisado recientemente11 , que puede no traducirse directamente en las anomalías del ECG de superficie. Sin embargo, también es posible que la relación entre las variantes genéticas individuales y su expresión en el ECG de superficie sea específica de la mutación y que el riesgo arrítmico no esté ligado a la expresión en el ECG del defecto del canal iónico.

La asociación entre las mutaciones en la región del poro transmembrana de KCNH2 y el aumento del riesgo de arritmia se comunicó por primera vez en 200212 y posteriormente se amplió en una gran cohorte internacional de pacientes con LQT2.3 En consonancia con observaciones anteriores,2 la prevalencia de las mutaciones del poro en nuestro estudio fue relativamente baja en nuestro grupo de pacientes con QTc normal. En un análisis previo del impacto de las características específicas de la mutación en el resultado de los pacientes con diferentes variantes del SQTL,3 se sugirió que las características de la mutación tenían un impacto pronóstico sólo entre los que tenían un intervalo QTc normal, mientras que en los pacientes con QTc prolongado, era el grado de prolongación del QTc y no el tipo de mutación lo que afectaba al riesgo de arritmias. Sin embargo, es notable que incluso las mutaciones no porosas de bajo riesgo en nuestro estudio se asociaron con un riesgo 3 veces mayor de eventos cardíacos en los portadores de mutaciones LQT2 de sexo masculino con QTc normal en comparación con los miembros de la familia con genotipo negativo.

Nuestros hallazgos ilustran además la importancia del sexo en la evaluación del riesgo de los portadores de mutaciones LQT2. Aunque la asociación del sexo femenino con el riesgo elevado de EC en LQT2 se ha comunicado anteriormente en repetidas ocasiones,5,13 nuestros hallazgos amplían este conocimiento al creciente grupo de familiares portadores de mutaciones con fenotipo negativo resultante de la implementación del cribado genético en cascada en la rutina clínica. Aunque la evaluación de la morfología de la onda T podría ser útil para identificar el grupo de mayor riesgo en las mujeres, incluso las mujeres portadoras de la mutación LQT2 con un ECG aparentemente normal, es decir, con ondas T y QTc normales, parecen tener un riesgo significativamente elevado en comparación con las no portadoras. Además, el riesgo de EC asociado al genotipo del SQTL persiste a lo largo de la vida, como nuestro grupo ha demostrado anteriormente14 , y nuestros hallazgos actuales confirman la validez de esta observación en las mujeres con QTc normal, que siguen estando en riesgo durante el período posmenopáusico tardío. Por el contrario, los hombres portadores de mutaciones en LQT2 parecen tener un riesgo muy bajo de sufrir eventos si tienen un QTc normal independientemente de la morfología de la onda T, de modo que su riesgo de sufrir eventos sigue siendo indistinguible de los controles con genotipo negativo, con la excepción de la pequeña minoría de sujetos masculinos portadores de mutaciones en los poros que tuvieron un aumento del riesgo de 4 veces en comparación con los no portadores.

Por último, nuestros hallazgos plantean dudas sobre si el tratamiento preventivo primario con β-bloqueantes, que actualmente se preconiza en los portadores de mutaciones con QTc normal,2 debe aplicarse indiscriminadamente. Nuestros hallazgos de las diferencias relacionadas con el sexo en el riesgo de eventos cardíacos entre los portadores de la mutación LQT2 con QTc normal sugieren que los hombres portadores de una mutación LQT2 no porosa, que representan la gran mayoría de los hombres portadores de la mutación, tienen un riesgo de eventos arrítmicos que no se distingue del 1 observado en los miembros de la familia con genotipo negativo y, por lo tanto, pueden no tener una relación riesgo-beneficio suficiente para justificar el tratamiento con β-bloqueantes de por vida.

Limitaciones del estudio

Nuestros hallazgos sólo son aplicables a los adultos portadores de la mutación LQT2 porque hemos excluido intencionadamente a los individuos menores de 18 años debido a una mayor variación de las variantes normales de la morfología de la onda T relacionadas con la edad. Por lo tanto, sigue sin demostrarse si podría desarrollarse un esquema de estratificación del riesgo similar para los niños y bebés que nacen con la variante KCNH2 causante de la enfermedad y que deben ser tratados con β-bloqueo según las recomendaciones actuales.2

La adjudicación de la morfología de la onda T se realizó sin el uso de algoritmos automáticos basados en el ordenador y, por lo tanto, podría haber subestimado las manifestaciones en el ECG del mal funcionamiento de los canales de potasio posiblemente atribuibles al riesgo arrítmico en pacientes con morfologías de onda T normales.

Finalmente, aunque el modelo se ajustó por el uso de β-bloqueantes dependiente del tiempo, no hemos podido acceder a la información sobre las circunstancias que rodean a la EC notificada. Por lo tanto, no podemos tener en cuenta los posibles desencadenantes, la exposición a posibles fármacos que prolongan el QT o los factores predisponentes, que pueden haber contribuido a los episodios sincopales en los portadores de mutaciones de LQT2.

Conclusiones

Entre los pacientes con LQT2 no afectados electrocardiográficamente, el sexo femenino, la morfología de la onda T y el tipo de mutaciones de LQT2 se asocian de forma independiente con el riesgo de eventos cardíacos y deben tenerse en cuenta a la hora de sopesar los riesgos y beneficios de las terapias preventivas primarias. Las mujeres con genotipo positivo de pacientes con LQT2 con QTc normal tienen mayor riesgo de sufrir eventos cardíacos que la población de control, aunque la presencia de una anormalidad en la onda T se asocia con un riesgo mayor que la morfología de la onda T normal. El tipo de mutación es útil para estratificar el riesgo de eventos cardíacos en hombres portadores de LQT2 con QTc normal: los portadores de mutaciones de LQT2 no tienen un riesgo significativamente diferente de eventos cardíacos que los familiares no afectados. Los hallazgos indican que la estratificación del riesgo dentro de los portadores de mutaciones LQT2 no afectados es posible y abogan por el uso adaptado al paciente de la terapia profiláctica con β-bloqueantes.

Notas al pie