Exelon

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto de la rivastigmina, se cree que ejerce su efecto terapéutico mejorando la función colinérgica. Esto se consigue aumentando la concentración de acetilcolina mediante la inhibición reversible de su hidrólisis por la colinesterasa. Por lo tanto, el efecto de la rivastigmina puede disminuir a medida que el proceso de la enfermedad avanza y menos neuronas colinérgicas permanecen funcionalmente intactas. No hay pruebas de que rivastigmina altere el curso del proceso de demencia subyacente.

Farmacodinámica

Después de una dosis de 6 mg de rivastigmina, la actividad anticolinesterásica está presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) durante unas 10 horas, con una inhibición máxima de aproximadamente el 60% 5 horas después de la dosis.

Los estudios in vitro e in vivo demuestran que la inhibición de la colinesterasa por rivastigmina no se ve afectada por la administración concomitante de memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato.

Farmacocinética

La rivastigmina muestra una farmacocinética lineal hasta 3 mg dos veces al día, pero no es lineal a dosis más altas. Si se duplica la dosis de 3 mg a 6 mg dos veces al día, el área bajo la curva (AUC) se multiplica por tres. La semivida de eliminación es de aproximadamente 1,5 horas, con la mayor parte de la eliminación en forma de metabolitos a través de la orina.

Absorción

La rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 1 hora.La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es de aproximadamente el 36%. La administración de EXELON con alimentos retrasa la absorción (Tmáx) en 90 minutos, disminuye la Cmáx en aproximadamente un 30% y aumenta el AUC en aproximadamente un 30%.

Distribución

La rivastigmina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 40%) en el rango terapéutico. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, alcanzando las concentraciones máximas en el LCR en 1,4 a 2,6 horas. Tiene un volumen aparente de distribución (VD) en el rango de 1,8 a 2,7 L/kg.

Metabolismo

La rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente, principalmente a través de la hidrólisis mediada por la colinesterasa al metabolito descarbamilado. Según las pruebas obtenidas en estudios in vitro y en animales, las principales isozimas del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. En consonancia con estas observaciones, no se han observado interacciones farmacológicas relacionadas con el citocromo P450 en humanos.

Eliminación

La principal vía de eliminación es la renal. Tras la administración de 14C-rivastigmina a 6 voluntarios sanos, la recuperación total de la radiactividad durante 120 horas fue del 97% en orina y del 0,4% en heces. No se detectó ningún fármaco principal en la orina. El conjugado de sulfato del metabolito decarbamilado es el principal componente excretado en la orina y representa el 40% de la dosis. El aclaramiento oral medio de rivastigmina es de 1,8 ± 0,6 L/min después de tomar 6 mg dos veces al día.

Edad

Después de una dosis oral única de 2,5 mg a voluntarios de edad avanzada (60 años o más, n = 24) y a voluntarios más jóvenes (n = 24), el aclaramiento oral medio de rivastigmina fue un 30% menor en los ancianos (7 L/min) que en los sujetos más jóvenes (10 L/min).

Género y raza

El análisis farmacocinético poblacional de rivastigmina oral indicó que ni el género (n = 277 hombres y 348 mujeres) ni la raza (n = 575 caucásicos, 34 negros, 4 asiáticos y 12 otros) afectaron al aclaramiento del fármaco.

Peso corporal

Se observó una relación entre la exposición al fármaco en estado estacionario (rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal en pacientes con demencia de Alzheimer. La exposición a la rivastigmina es mayor en sujetos con bajo peso corporal. En comparación con un paciente con un peso corporal de 65 kg, las concentraciones de rivastigmina en estado estacionario en un paciente con un peso corporal de 35 kg serían aproximadamente el doble, mientras que para un paciente con un peso corporal de 100 kg las concentraciones se reducirían aproximadamente a la mitad.

Deterioro renal

Después de una dosis única de 3 mg, el aclaramiento oral medio de rivastigmina es un 64% menor en pacientes con deterioro renal moderado (n= 8, FG = 10 a 50 mL/min) que en sujetos sanos (n = 10, FG mayor o igual a 60 mL/min); CL/F=1,7 L/miny 4,8 L/min, respectivamente. En los pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8, TFG inferior a 10 mL/min), el aclaramiento oral medio de rivastigmina es un 43% mayor que en los sujetos sanos (n = 10, TFG mayor o igual a 60 mL/min); CL/F= 6,9 L/min y 4,8 L/min, respectivamente. Por razones no explicadas, los pacientes con deterioro renal grave tuvieron un aclaramiento de rivastigmina más alto que los pacientes con deterioro moderado.

Deterioro hepático

Después de una dosis única de 3 mg, el aclaramiento oral medio de rivastigmina fue un 60% menor en los pacientes con deterioro hepático (n = 10, comprobado por biopsia) que en los sujetos sanos (n = 10). Tras una dosis oral múltiple de 6 mg dos veces al día, el aclaramiento medio de rivastigmina fue un 65% menor en pacientes con deterioro hepático leve (n = 7, puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) y moderado (n = 3, puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) que en sujetos sanos (n = 10).

Tabaco

Tras la administración de rivastigmina por vía oral (hasta 12 mg al día) con consumo de nicotina, el análisis farmacocinético poblacional mostró un aumento del aclaramiento oral de rivastigmina del 23% (n = 75 fumadores y 549 no fumadores).

Estudios de interacción con otros medicamentos

Efecto de rivastigmina en el metabolismo de otros medicamentos

Rivastigmina se metaboliza principalmente mediante hidrólisis por esterasas. Se produce un metabolismo mínimo a través de las isoenzimas principales del citocromo P450. Basándose en estudios in vitro, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos metabolizados por los siguientes sistemas isoenzimáticos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre rivastigmina por vía oral y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por la warfarina no se ve afectado por la administración de rivastigmina.

Efecto de otros medicamentos sobre el metabolismo de rivastigmina

No se espera que los medicamentos que inducen o inhiben el metabolismo del CYP450 alteren el metabolismo de rivastigmina.

El análisis farmacocinético poblacional con una base de datos de 625 pacientes mostró que la farmacocinética de rivastigmina tomada por vía oral no se vio influenciada por medicamentos comúnmente prescritos como antiácidos (n = 77) antihipertensivos (n = 72), betabloqueantes (n = 42), antagonistas del calcio (n = 75), antidiabéticos (n = 21), AINE (n = 79), estrógenos (n = 70), analgésicos salicilatos (n = 177), antianginosos (n = 35) y antihistamínicos (n = 15).

Estudios clínicos

Enfermedad de Alzheimer leve o moderada

La eficacia de EXELON como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer está demostrada por los resultados de 2 investigaciones clínicas aleatorizadas, doblemente ciegas y controladas con placebo (Estudio 1 y Estudio 2) en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La edad media de los pacientes que participaron en los ensayos de EXELON fue de 73 años, con un rango de 41 a 95 años. Aproximadamente el 59% de los pacientes eran mujeres y el 41% hombres.La distribución racial fue caucásica en un 87%, negra en un 4% y de otras razas en un 9%.

En cada estudio, la eficacia de EXELON se evaluó utilizando una estrategia de evaluación de resultados doble.

La capacidad de EXELON para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó con la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog), un instrumento de múltiples elementos que ha sido ampliamente validado en cohortes longitudinales de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La ADAS-cog examina aspectos seleccionados del rendimiento cognitivo, incluyendo elementos de memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis. El rango de puntuación de la ADAS-cog va de 0 a 70, y las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro cognitivo. Los adultos mayores normales pueden obtener puntuaciones tan bajas como 0 o 1, pero no es raro que los adultos sin demencia obtengan puntuaciones ligeramente superiores.

Los pacientes reclutados como participantes en cada estudio tenían puntuaciones medias en la ADAS-cog de aproximadamente 23 unidades, con un rango de 1 a 61. La experiencia adquirida en estudios longitudinales de pacientes ambulatorios con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada sugiere que ganan de 6 a 12 unidades al año en la ADAS-cog. Sin embargo, se observan grados de cambio menores en pacientes con enfermedad muy leve o muy avanzada porque la ADAS-cog no es uniformemente sensible a los cambios a lo largo de la enfermedad. La tasa de disminución anualizada en los pacientes con placebo que participaron en los ensayos de EXELON fue de aproximadamente 3 a 8 unidades por año.

La capacidad de EXELON para producir un efecto clínico global se evaluó mediante una impresión del cambio basada en la entrevista del clínico (CIBIC) que requería el uso de información del cuidador, la CIBIC-Plus. El CIBIC-Plus no es un instrumento único y no es un instrumento estandarizado como el ADAS-cog. Los ensayos clínicos de medicamentos en investigación han utilizado una variedad de formatos de CIBIC, cada uno diferente en términos de profundidad y estructura. Como tal, los resultados de un CIBIC-Plus reflejan la experiencia clínica del ensayo o ensayos en los que se utilizó y no pueden compararse directamente con los resultados de las evaluaciones CIBICPlus de otros ensayos clínicos. El CIBIC-Plus utilizado en los ensayos EXELON fue un instrumento estructurado basado en una evaluación exhaustiva en la línea de base y en puntos temporales posteriores de 3 dominios: cognición, comportamiento y funcionamiento del paciente, incluyendo la evaluación de las actividades de la vida diaria. Representa la evaluación de un clínico experto que utiliza escalas validadas basadas en su observación en entrevistas realizadas por separado con el paciente y el cuidador familiarizado con el comportamiento del paciente durante el intervalo evaluado. El CIBIC-Plus se puntúa como una calificación categórica de 7 puntos, que va desde una puntuación de 1, que indica «notablemente mejorado», a una puntuación de 4, que indica «sin cambios», hasta una puntuación de 7, que indica «marcado empeoramiento». El CIBIC-Plus no se ha comparado sistemáticamente de forma directa con las evaluaciones que no utilizan información de los cuidadores u otros métodos globales.

Estudio estadounidense de 26 semanas de EXELON en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (Estudio 1)

En un estudio de 26 semanas de duración, 699 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un rango de dosis de 1 mg a 4 mg o de 6 mg a 12 mg deEXELON al día o a placebo, cada uno de ellos administrado en dosis divididas. El estudio de 26 semanas se dividió en una fase de dosificación forzada de 12 semanas y una fase de mantenimiento de 14 semanas. Los pacientes de los brazos de tratamiento activo del estudio se mantuvieron en su dosis más alta tolerada dentro del rango respectivo.

La Figura 1 ilustra el curso temporal del cambio desde el inicio en las puntuaciones de la ADAS-cog para los 3 grupos de dosis durante las 26 semanas del estudio. A las 26 semanas de tratamiento, las diferencias medias en las puntuaciones de cambio de la ADAS-cog para los pacientes tratados con EXELON en comparación con los pacientes con placebo fueron de 1,9 y 4,9 unidades para los tratamientos de 1 mg a 4 mg y de 6 mg a 12 mg, respectivamente. Ambos tratamientos fueron estadísticamente superiores al placebo y el rango de 6 mg a 12 mg por día fue significativamente superior al rango de 1 mg a 4 mg por día.

Figura 1: Evolución temporal del cambio desde el inicio en la puntuación del ADAS-cog para los pacientes que completaron 26 semanas de tratamiento en el estudio 1

La figura 2 ilustra los porcentajes acumulados de pacientes de cada uno de los 3 grupos de tratamiento que habían alcanzado al menos la medida de mejora en la puntuación ADAS-cog mostrada en el eje x. Se han identificado tres puntuaciones de cambio, (reducciones de 7 y 4 puntos desde la línea de base o ningún cambio en la puntuación) con fines ilustrativos, y el porcentaje de pacientes de cada grupo que alcanzaron ese resultado se muestra en la tabla del recuadro.

Las curvas demuestran que tanto los pacientes asignados a EXELON como a placebo tienen una amplia gama de respuestas, pero que los grupos de EXELON son más propensos a mostrar las mayores mejoras. Una curva para un tratamiento eficaz se desplazaría a la izquierda de la curva para el placebo, mientras que un tratamiento ineficaz o deletéreo se superpondría o se desplazaría a la derecha de la curva para el placebo, respectivamente.

Figura 2: Porcentaje acumulado de pacientes que completan 26 semanas de tratamiento doble ciego con cambios especificados respecto a las puntuaciones iniciales de ADAS-cog. Los porcentajes de pacientes aleatorizados que completaron el estudio fueron: Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85%, y 6 mg-12 mg 65%.

La Figura 3 es un histograma de la distribución de frecuencias de las puntuaciones de CIBIC-Plus alcanzadas por los pacientes asignados a cada uno de los 3 grupos de tratamiento que completaron 26 semanas de tratamiento. Las diferencias medias entre EXELON y placebo para estos grupos de pacientes en la valoración media del cambio con respecto al valor inicial fueron de 0,32 unidades y 0,35 unidades para 1 mg a 4 mg y 6 mg a 12 mg de EXELON, respectivamente. Las puntuaciones medias de los grupos de 6 mg a 12 mg al día y de 1 mg a 4 mg al día fueron estadísticamente superiores a las del placebo. Las diferencias entre los grupos de 6 mg a 12 mg al día y de 1 mg a 4 mg al día fueron estadísticamente significativas.

Figura 3: Distribución de frecuencias de las puntuaciones de CIBIC-Plus en la semana 26 del estudio 1

Estudio global de 26 semanas en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (Estudio 2)

En un segundo estudio de 26 semanas de duración, 725 pacientes fueron aleatorizados a un rango de dosis de 1 mg a 4 mg o de 6 mg a 12 mg de EXELON al día o a placebo, cada uno de ellos administrado en dosis divididas. El estudio de 26 semanas se dividió en una fase de ajuste de dosis de 12 semanas y una fase de mantenimiento de 14 semanas. Los pacientes de los brazos de tratamiento activo del estudio se mantuvieron en su dosis más alta tolerada dentro del rango respectivo.

La figura 4 ilustra el curso temporal del cambio desde el inicio en las puntuaciones de la ADAS-cog para los 3 grupos de dosis durante las 26 semanas del estudio. A las 26 semanas de tratamiento, las diferencias medias en las puntuaciones de cambio de la ADAS-cog para los pacientes tratados con EXELON en comparación con los pacientes con placebo fueron de 0,2 y 2,6 unidades para los tratamientos de 1 mg a 4 mg y de 6 mg a 12 mg, respectivamente. El grupo de 6 mg a 12 mg al día fue estadísticamente superior al placebo, así como al grupo de 1 mg a 4 mg al día. La diferencia entre el grupo de 1 mg a 4 mg al día y el placebo no fue estadísticamente significativa.

Figura 4: Evolución temporal del cambio desde la línea de base en la puntuación del ADAS-cog para los pacientes que completan 26 semanas de tratamiento

La Figura 5 ilustra los porcentajes acumulados de pacientes de cada uno de los 3 grupos de tratamiento que habían alcanzado al menos la medida de mejora en la puntuación ADAS-cog mostrada en el eje x. Al igual que en el estudio estadounidense de 26 semanas, las curvas demuestran que tanto los pacientes asignados a EXELON como a placebo tienen una amplia gama de respuestas, pero que el grupo de EXELON de 6 mg a 12 mg al día tiene más probabilidades de mostrar las mayores mejoras.

Figura 5: Porcentaje acumulado de pacientes que completaron 26 semanas de tratamiento a doble ciego con cambios especificados respecto a las puntuaciones iniciales de ADAS-cog. Los porcentajes de pacientes aleatorizados que completaron el estudio fueron: Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86%, y 6 mg-12 mg 67%.

La Figura 6 es un histograma de la distribución de frecuencias de las puntuaciones de CIBIC-Plus alcanzadas por los pacientes asignados a cada uno de los 3 grupos de tratamiento que completaron 26 semanas de tratamiento. Las diferencias medias entre EXELON y placebo para estos grupos de pacientes en cuanto a la valoración media del cambio con respecto al valor inicial fueron de 0,14 unidades y 0,41 unidades para los grupos de 1 mg a 4 mg y de 6 mg a 12 mg de EXELON, respectivamente. Las valoraciones medias para el grupo de 6 mg a 12 mg al día fueron estadísticamente superiores a las del placebo. La comparación de las valoraciones medias para el grupo de 1 mg a 4 mg al día y el grupo de placebo no fue estadísticamente significativa.

Figura 6: Distribución de frecuencias de las puntuaciones de CIBIC-Plus en la semana 26 del estudio 2

Estudio de dosis fija en EE.S. Fixed-Dose Study in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 3)

En un estudio de 26 semanas de duración, 702 pacientes fueron aleatorizados a dosis de 3 mg, 6 mg o 9 mg al día de EXELON o toplacebo, cada una de ellas administrada en dosis divididas. El diseño del estudio de dosis fijas, que incluía una fase de titulación de dosis forzada de 12 semanas y una fase de mantenimiento de 14 semanas, condujo a una alta tasa de abandono en el grupo de 9 mg al día debido a la mala tolerabilidad. A las 26 semanas de tratamiento, se observaron diferencias significativas en el cambio medio de la ADAS-cog con respecto al inicio para los grupos de 9 mg al día y 6 mg al día, en comparación con el placebo. No se observaron diferencias significativas entre ninguno de los grupos de dosis de EXELON y el placebo para el análisis de la calificación media de cambio de CIBIC-Plus. Aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con EXELON, hubo una tendencia hacia la superioridad numérica con dosis más altas.

Demencia por enfermedad de Parkinson de leve a moderada

Estudio internacional de 24 semanas (Estudio 4)

La eficacia de EXELON como tratamiento de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson queda demostrada por los resultados de una investigación clínica aleatoria, doble ciego y controlada con placebo en pacientes con demencia de leve a moderada, con inicio al menos 2 años después del diagnóstico inicial de enfermedad de Parkinson idiopática. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson idiopática se basó en los criterios clínicos del Banco de Cerebros de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido. El diagnóstico de demencia se basó en los criterios estipulados en la categoría del DSM-IV «Demencia debida a otra condición médica general» (código 294.1x), pero no se requirió que los pacientes tuvieran un patrón distintivo de déficits cognitivos como parte de la demencia. Las causas alternativas de demencia se excluyeron mediante la historia clínica, el examen físico y neurológico, las imágenes cerebrales y los análisis de sangre pertinentes. Los pacientes incluidos en el estudio tenían una puntuación de MMSE mayor o igual a 10 y menor o igual a 24 en el momento del ingreso. La edad media de los pacientes que participaron en este ensayo fue de 72,7 años, con un rango de 50 a 91 años. Aproximadamente, el 35,1% de los pacientes eran mujeres y el 64,9% eran hombres. La distribución racial fue de un 99,6% de caucásicos y un 0,4% de otras razas.

Este estudio utilizó una estrategia de evaluación de resultados doble para evaluar la eficacia de EXELON.

La capacidad de EXELON para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó con la ADAS-cog.

La capacidad de EXELON para producir un efecto clínico global se evaluó utilizando el Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). El ADCS-CGIC es una forma más estandarizada delCIBIC-Plus y también se puntúa como una calificación categórica de 7 puntos, que va desde una puntuación de 1, que indica «notablemente mejorado», a una puntuación de 4, que indica «ningún cambio», hasta una puntuación de 7, que indica «marcado empeoramiento».

En este estudio, 541 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un rango de dosis de 3 mg a 12 mg de EXELON al día o a placebo en una proporción de 2:1, administrado en dosis divididas. El estudio de 24 semanas se dividió en una fase de titulación de 16 semanas y una fase de mantenimiento de 8 semanas. Los pacientes del brazo de tratamiento activo del estudio se mantuvieron con la dosis más alta tolerada dentro del intervalo de dosis especificado.

La figura 7 ilustra el curso temporal del cambio desde el inicio en las puntuaciones de la ADAS-cog para ambos grupos de tratamiento durante el estudio de 24 semanas. A las 24 semanas de tratamiento, la diferencia media en las puntuaciones de cambio de la ADAS-cog para los pacientes tratados con EXELON en comparación con los pacientes con placebo fue de 3,8 puntos. Esta diferencia de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de EXELON en comparación con el placebo.

Figura 7: Evolución temporal del cambio desde el inicio en la puntuación de ADAS-cog para los pacientes que completaron 24 semanas de tratamiento en el estudio 4

La figura 8 es un histograma de la distribución de las puntuaciones de los pacientes en el ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) a las 24 semanas. La diferencia media en las puntuaciones de cambio entre los grupos de EXELON y de placebo con respecto al inicio fue de 0,5 puntos. Esta diferencia fue estadísticamente significativa a favor del tratamiento conEXELON.

Figura 8: Distribución de las puntuaciones de la ADCS-CGIC para los pacientes que completaron 24 semanas de tratamiento en el estudio 4

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.